mediadores quimicos prostaglandina e histamina

mediadores quimicos prostaglandina e histamina

UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA

CURSO DE FARMÁCIA

CAROLINE CASTRO VALE

MEDIADORES QUÍMICOS: prostaglandinas e histamina.

SÃO LUÍS

2010

  1. INTRODUÇÃO

A resposta inflamatória celular é um mecanismo pelo qual o organismo se defende contra infecções e repara danos teciduais. Porém, se a inflamação persistir, esta se torna patológica e causa danos ao hospedeiro.

É uma reação distinguida por reação de vasos sanguíneos, o que ocasiona o acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de aniquilar, diluir e isolar os agentes lesivos. Os participantes são parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), mastócitos, fibroblastos e macrófagos residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas e elásticas e membrana basal. Para que se possa ativar rapidamente a resposta inflamatória celular e proteger o organismo dos medidores inflamatórios celulares estes são pré-formados e estocados.

As alterações inflamatórias se dão por mediadores químicos que são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Eles originam-se no plasma de células, ligam-se a receptores específicos na célula alvo e podem estimular a liberação de outros mediadores pela célula-alvo, que são chamadas de mediadores secundários. Estes atuam com mecanismos de amplificação ou neutralização da ação dos mediadores iniciais, eles também possuem vida curta, têm efeitos em um ou diversos alvos como também podem ter efeitos desiguais em diversas células, também podem ter possibilidade de causar efeitos danosos.

Os mediadores químicos podem ser considerados pró-inflamatórios, significando que eles agenciam ou retroalimentam o processo de inflamação, são eles:

Aminas vasoativas; Proteases plasmáticas; Metabólitos do ácido aracdônico; Fator de ativação plaquetária; Citocinas; Óxido nítrico; Componentes lisossômicos dos leucótrienos; Radicais livres derivados do oxigênio; Outros mediadores neuropeptídios, fator de crescimento.

  1. FUNÇÃO DOS MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

Definem-se mediadores químicos substâncias que, uma vez ativadas, participam desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta inflamatória. Eles apresentam papel específico, atuando em estágios definidos da reação inflamatória, e podemser exógena ou endógena.

Dentre os vários mediadores químicos da inflamação, este trabalho dá ênfase a dois: prostaglandinas e histamina. As prostaglandinassão derivadas do ácido araquidônico e a histaminaé uma amina vasoativa.

As aminas vasoativas são especialmente importantes porque estão disponíveis em reservas pré-formados sendo por este motivo os primeiros mediadores a serem liberados. O corpo necessita de alguns mecanismos para uma ação imediata na frente de batalha, que provocarão o acontecimento de outros fatos. Para ser imediatamente ativo, o mediador deve já estar presente nos tecidos, antes que o dano ocorra. Outros mediadores não são encontrados prontos, sendo produzida no local em resposta a agressão para o inicio dos primeiros eventos da inflamação aguda.

As mais importantes aminas vasoativas são a histamina e a serotonina. A histamina Medeia à resposta monofásica do aumento da permeabilidade que é a resposta transitória imediata. A histamina somente aparece e exerce seu efeito quando a agressão provoca a sua liberação. Encontram-se estocada nos grânulos dos basófilos, mastócitos e plaquetas.

É considerado o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular. É o mediador que inicia a vaso dilatação. Para que tenha ação, deve ligar-se aos receptores das células endoteliais (receptores H1), promove contração das células endoteliais.

Os leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes de metabólitos do ácido aracdônico na inflamação. As prostraciclinas promovem vasodilatação; Tromboxanos promovem vasoconstrição e os leucotrienos promovem vasoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia para adesão de leucócitos. Basicamente duas vias enzimáticas reproduzem o metabolismo do ácido aracdônico: a ciclioxigenase  estimulando a síntese de prostaglandinas e tromboxanos; e a lipoxigenase  responsável pela síntese de leucotrienos e lipoxinas, estas últimas funcionam principalmente como inibidoras da inflamação, inibindo a quimiotaxia e aderência dos neutrófilos, funcionando como antagonistas dos leucotrienos. A aspirina e a maioria das drogas antiinflamatórias não-esteroidais inibem a via da ciclooxigenase.

O FAP (fator de ativação plaquetária) é gerado a partir das membranas de neutrófilos, monócitos, basófilos etc. e atua diretamente sobre as células-alvo. Ele estimula as plaquetas, causa vasoconstrição e broncoconstrição, é muito mais potente que a histamina em induzir vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. O FAP pode suscitar a maioria das reações inflamatórias  adesão de leucócitos, quimiotaxia, desgranulação leucocitária e surto oxidativo, além de estimular a síntese de outros mediadores.

O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo presente de forma esterificada nas membranas das células.São considerados hormônios locais de curto alcance. Formam-se rapidamente, exercem seus efeitos localmente, e se decompõe espontaneamente ou são destruídos por enzimas. Ocorrem em todos os tecidos, modulam a resposta inflamatória, e são produzidos principalmente pela atividade de neutrófilos e macrófagos.Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que, são sistemas enzimáticos.

Estas vias são capazes de degradar o ácido araquidônico formando diferentes agentes que são importantes mediadores químicos. Os produtos da via lipoxigenase são os leucotrienos enquanto que os da via ciclooxigenase são prostaglandinas e tromboxano A2. As prostaglandinas provocam vasodilatação, inibição de agregação plaquetária e dor.

  1. PROSTAGLANDINAS

As prostaglandinas por fazerem parte de um grupo chamado eicosanóides, derivados do ácido araquidônico, que sofre ciclização por ação da enzima ciclooxigenase, forma um anel pentano, e recebe várias insaturações.

Elas têm sua síntese desencadeada por estímulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza fisiológica, farmacológica ou patológica.

As prostaglandinas são moléculas de ácidos graxos que contêm carbono, alguns deles situados sob a forma de anel. Algumas variações de átomos e de ligações que compõem essas moléculas dão origem a cinco diferentes tipos de prostaglandinas, com ação diversa, por vezes antagônica. Como se formam essas prostaglandinas no tecido agredido ainda não se sabe; hipóteses formuladas aventam a possibilidade de existir uma fosfolipase que, uma vez liberada nos tecidos, atuaria sobre os fosfolipídios, que se tornariam substratos para uma enzima sintetizadora de prostaglandinas, normalmente encontrada nas células.

A maioria dos receptores para prostaglandinas é de superfície de membrana celular, ligadas à proteína G, no entanto ocorrem também receptores em nível de membrana de núcleo, cujos ligantes atuam na transcrição, alterando a expressão gênica celular.

Há a existência de dois sistemas efetores que operam a partir da liberação de segundos mensageiros, estes por sua vez são associados à ação de prostaglandinas. Um destes sistemas é o da adenilato ciclase, que depois de ativado instiga a síntese de adenosina 3´,5´- monofosfato cíclico, também conhecido pela sigla AMPc. Após as PGI2 PGD2, PGE2, ativam a adenilato ciclase, aumentando o agrupamento de AMPc. Diferente deste sistema citado ainda há outro sistema efetor, é o da fosfolipase C, que por ação das PGs, aumenta a formação de diacilglicerol e 1,4 5 trifosfato de inositol, resultando na ativação em cascata de proteína quinases, e elevação de cálcio intracelular.

Na multiplicidade dos vasos,há as prostaglandinas vasodilatadores mais fortes,são elas a do grupo E e esta ação envolve principalmente arteríolas, esfíncteres pré-capilares e vênulas pós-capilares. A PGD2 está por trás de vasodilatação nos vasos mesentéricos, nas coronárias e nos rins, e pela vasoconstrição na circulação pulmonar. Já a PGI2 é potente vasodilatador, podendo causar hipotensão arterial importante.

As prostaglandinas são ainda produzidas no SNC, em vasos e neurônios, participando dos mecanismos de sono e despertar; mais recentemente, têm -se estudado sua participação no processo de doenças como a esclerose múltipla e o mal de Alzheimer. Estes lipídios não desempenham funções estruturais, mas sim fazem parte de diversos processos fisiológicos de comunicação intracelular, e atuam de maneira diferente nos diferentes tecidos. As prostaglandinas são estudadas e classificadas como hormônios, embora atuem próximo aos locais de síntese, sendo ali mesmo, rapidamente degradadas.

    1. FUNÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS E SUA INIBIÇÃO

As prostaglandinas participam de diversas ações metabólicas, processos fisiológicos e patológicos, vasodilatação ou vasoconstrição, hiperalgesia, contração ou relaxamento da musculatura brônquica e uterina, hipotensão, ovulação,aumento do fluxo sanguíneo renal, proteção da mucosa gástrica e inibição da secreção ácida também no estômago, resposta imunológica, regulação de atividade quimiotáxica,progressão metastática; função endócrina, entre outras.

Desta forma, as prostaglandinas poderão estar sendo geradas a partir do ácido araquidônico em praticamente todos os tecidos do organismo, sempre que necessário.

Alguns anti-inflamatórios, como a aspirina, atuam no mecanismo de síntese da prostaglandina, inibindo a enzima sintetizadora (Prostaglandina-sintetase). Portanto, os anti-inflamatórios podem atuar com eficiência na fase irritativa da inflamação, Ácidos enólicos: fenilbutazona, dipirona, piroxican, sulfonalídeos: nimesulida. Ainda podem ser usados outros medicamentos tais como: benzidamina, paracetamol, dimetilsulfóxido, glicosaminoglicanos.

  1. HISTAMINA

É uma amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina, que sofre descarboxilação através de uma enzima chamada histidina-descarboxilase. Em tecidos animais, esta amina foi caracterizada como mediadora dos processos inflamatórios e, posteriormente, foi constatada sua participação como um modulador importante de diversos processos fisiológicos, como os processos alérgicos, proliferação celular, angiogênese, permeabilidade vascular, anafilaxia e secreção gástrica.

No SNC de mamíferos, a síntese da histamina acontece no núcleo tuberomamilar do hipotálamo, e os neurônios presentes nesta região são responsáveis por várias funções, como sono/vigília, secreção hormonal, controle do sistema cardiovascular, termorregulação, apetite, entre outras. Já no interior dos mastócitos e basófilos, esta amina é produzida vagarosamente e sua taxa de renovação é baixa; no entanto, fora destes locais, ela é produzida e liberada de forma continua, sendo pouco estocada.

Agentes responsáveis pela lise de células, assim como toxinas, agentes físicos, agentes sensibilizantes ou por estimulação direta das células (como pode ocorrer com certas drogas), resulta na liberação da histamina de seus reservatórios.

A Histamina pode ser transformada em N-metil-histamina, através da ação da N-metiltransferase ou imidazol N-metiltransferase. A N-metil-histamina irá sofrer a ação de outra enzima, a monoaminoxidase (MAO), resultando na formação do ácido metilimidazol acético.Pode ocorrer também a desaminação oxidativa através da reação catalisada pela enzima histaminase, dando origem ao ácido imidazol-acético.

Quando a histamina é liberada no organismo, seus efeitos fisiológicos ou patológicos irão ocorrer devido à ligação que irá estabelecer com receptores de superfície encontrados nas diferentes células-alvo, que conhecidamente são quatro. A ligação da histamina com estes diferentes tipos de receptores pode resultar em:

Vasodilatação arteriolar; Aumento da permeabilidade; Secreção ácida gástrica; Broncoconstrição; Alteração da freqüência cardíaca;Participação das reações anafiláticas e alérgicas.

    1. ANTI-HISTAMINICOS

Os anti-histamínicos são os medicamentos mais comumente utilizados no tratamento de alergias (eles não são utilizados no tratamento da asma). No organismo, existem dois tipos de receptores de histamina: o receptor de histamina1 (H1) e o de histamina2 (H2). O termo anti-histamínico geralmente refere-se a medicamentos que bloqueiam o receptor da histamina1; a estimulação desse receptor pela histamina acarreta lesão dos tecidos-alvos. Os bloqueadores da histamina1 não devem ser confundidos com os medicamentos que bloqueiam o receptor de histamina2 (bloqueadores de H2), os quais são utilizados no tratamento das úlceras pépticas e da azia.

Muitos efeitos desagradáveis mas relativamente menores de uma reação alérgica – prurido ocular, coriza e prurido cutâneo – são causados pela liberação da histamina. Outros efeitos da histamina (p.ex., falta de ar, hipotensão arterial e inflamação da garganta), os quais podem bloquear o fluxo de ar, são mais perigosos.

Todos os anti-histamínicos produzem efeitos desejados similares. Eles diferem sobretudo em relação aos efeitos indesejáveis ou adversos. Tanto os efeitos desejáveis quanto os indesejáveis variam consideravelmente de acordo com o anti-histamínico específico e com a o indivíduo que o está utilizando. Por exemplo, alguns anti-histamínicos possuem um efeito sedativo maior que outros, embora a suscetibilidade a esse efeito seja variável. Algumas vezes, os efeitos indesejáveis podem ser utilizados de forma vantajosa. Por exemplo, como alguns anti-histamínicos produzem o chamado efeito anticolinérgico, o qual resseca as membranas mucosas, eles são utilizados para reduzir a coriza causada pelo resfriado. Alguns anti-histamínicos podem ser adquiridos sem prescrição médica (remédios de venda livre), podendo ser de ação rápida e de ação prolongada e podem ser combinados com descongestionantes, os quais contraem os vasos sangüíneos e ajudam a aliviar a obstrução nasal. Outros anti-histamínicos exigem prescrição supervisão médica

A maioria dos anti-histamínicos tende a causar sonolência. De fato, devido ao seu efeito sedativo potente, eles são o componente ativo de muitos remédios, de venda livre, contra a insônia. A maioria dos anti-histamínicos possuem potentes efeitos anticolinérgicos, os quais podem causar confusão mental, tontura, boca seca, constipação, dificuldade de micção e visão borrada, especialmente em indivíduos idosos.Entretanto, a maioria dos indivíduos que utilizam esses medicamentos não apresenta efeitos adversos e pode utilizar medicamentos de venda livre, os quais são mais baratos que os anti-histamínicos não sedativos prescritos pelo médico. A sonolência e os outros efeitos colaterais também podem ser minimizados iniciando-se o tratamento com uma dose baixa e aumentando-a progressivamente até atingir uma dose que controle os sintomas de modo eficaz. Atualmente, existe no mercado um grupo de anti-histamínicos não sedativos que também são causa efeitos colaterais anticolinérgicos. Este grupo inclui o astemizol, a cetirizina e a loratadina.

  1. CONCLUSÃO

Ao término deste trabalho, pode-se observar a importância do conhecimento sobre os tipos de mediadores químicos da inflamação que podem ser agudo ou crônico onde executam suas atividades biológicas ligando-se a receptores específicos nas células-alvo. Tendo ênfase as prostaglandinas e a histamina, conhecendo-se as funções de cada uma, como vasodilatação ou vasoconstrição para a primeira e aumento da permeabilidade vascular das vênulas para a segunda.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Patologia geral. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO. Disponível em:<http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteinfl.htm>

Patologia.Medicina.MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO. Disponível em: <http://medicina.med.up.pt/bcm/2005/mediadoresinflamacao.pdf>

SILVA, Isabel Cristina Mello Da.PROSTAGLANDINAS: METABOLISMO, FUNÇÕES E TERAPÊUTICA. Disponível em:

<http://www6.ufrgs.br/favet/lacvet/restrito/pdf/prostaglandina.pdf>

Patologia.MEDIADORES QUIMICOS DA INFLAMAÇÃO. Disponível em:<http://www.scribd.com/doc/33751543/Mediadores-quimicos-da-inflamacao>

Comentários