Farmacocinética: Biotransformação e excreção das drogas

Farmacocinética: Biotransformação e excreção das drogas

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Curso de Farmacologia Geral

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FARMACOCINÉTICA (Continuação)

O destino final dos fármacos é a alimentação do organismo, que normalmente ocorre após uma série de transformações químicas as quais em conjunto nós denominamos biotransformação. Porções consideráveis de certos fármacos podem ser eliminadas de forma intacta sem sofrer biotransformação.De uma forma geral a atividade farmacológica é perdida ou reduzida pela metabolização, mas muitas drogas dão origem a metabólitos farmacologicamente ativos. Exemplos de alguns fármacos que são eliminados em grande parte de forma inalterada na urina

Metabolismo dos Fármacos As modificações químicas que normalmente ocorrem nos fármacos resultam de transformações enzimáticas que quase sempre ocorrem em seqüência e são denominadas reações de fase I e de fase I. As reações de fase I consistem em reações de oxidação, redução ou hidrólise, que normalmente introduzem um grupo funcional mais reativo na molécula o qual serve de suporte para uma posterior conjugação, sendo os produtos freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que as moléculas originais. As reações de fase I consistem em reações de conjugação com acido glicurônico, com sulfato ou com acetato produzindo metabólitos menos reativos e conseqüentemente menos tóxicos. As reações de fase I e fase I normalmente ocorrem no fígado com exceção de algumas drogas que são metabolizadas no plasma como alguns bloqueadores neuromusculares, nos pulmões como as prostaglandinas ou no intestino como o salbutamol. A figura abaixo ilustra as reações de fase I e fase I.

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Reações de fase I As reações de fase I são de natureza oxidativa, que incluem reações de hidroxilação de átomos de carbono e nitrogênio N-e O-desalquilação além de desaminação oxidativa. Essas reações são catalizadas por um sistema enzimático chamado de sistema da oxigenase de função mista situado no retículo endoplasmático liso, ultraestruturalmente conhecido como sistema microssomal. Das enzimas que compõem este sistema a mais importante é o citocromo P-450, uma metaloporfirinoproteina que se liga ao oxigênio e as várias outras moléculas. Existem de 30 a 100 isoenzimas do citocromo P-450 no sistema microssomal.

Existem exceções, ou seja, drogas cujo metabolismo independente do sistema microssomal. O etanol, por exemplo, é metabolizado pela desidrogenase alcoólica que é uma enzima solúvel no citoplasma do hepatócito, além da 6-mercaptopurina um quimioterápico citotóxico que pode ser inativado pela enzima xantina oxidase, a qual esta também envolvida na síntese do ácido úrico. Além desses exemplos podemos citar as enzimas que metabolizam as catecolaminas como a monoaminoxidade (MAO).

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As reações que envolvem processos redutores são menos comuns, mas podem ocorrer como é o caso dos anticoagulantes cumarínicos como o warfarin e alguns corticosteróides que são transformados em derivados mais reduzidos que o composto original. A figura abaixo ilustra a seqüência de reações no metabolismo da imipramina.

Principais vias de metabolismo da imiprapina

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Reações de Fase I As reações de fase I ocorrem a partir de derivados produzidos na fase I, ou seja, a partir de uma hidroxila, de um grupo tiol ou um grupo amino ao qual é fixado a um outro grupo por conjugação. O conjugado quase sempre inativo farmacologicamente e pouco lipossolúvel é excretado na urina ou na bile. Os grupos envolvidos na formação dos conjugados são o glicuronil, acetil, sulfato, metil, glutamil e glicil. Para a formação do conjugado, uma uridina difosfato (UDP) associada uma molécula de ácido glicurônico é utilizada onde o glicuronídeo é doado para o substrato e acoplado a um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre formando uma ligação amida ou éster. A enzima que catalisa a conjugação com ácido glicurônico é a UDP-glicuronil transferase que apresenta baixa especificidade em termos de substrato atuando na conjugação de diversas drogas. Nas reações de acetilação o doador de grupos acetil e o acetil-CoA e nas de metilação constituinte importante do pool de doadores de unidades monocarbônicas no fígado. A Figura abaixo ilustra a reação catalisada pela UDP-glicuronil transferase. Reações de conjugação com ácidos glicurônico:

As principais vias de eliminação das drogas do organismo são através dos rins do

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40 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores sistema hepatobiliar e dos pulmões. A excreção pelo sistema respiratório ou através dos pulmões ocorre para agentes gasosos ou voláteis. Muitas drogas são excretadas através da bile e através deste caminho podem ser reabsorvidas no intestino constituindo a chamada circulação enterohepática, apesar de uma quantidade significativa pode ser eliminada através desta via juntamente com as fezes. A excreção renal, através da urina é, sem duvida alguma, a forma mais importante de excreção de drogas. A eliminação pode ocorrer também por outras vias menos importantes do ponto de vista quantitativo como através do suor, da saliva do leite, sendo esta ultima a mais importante quando se considera a alimentação do recém-nascido ou a utilização do leite de animais tratados com certas drogas na alimentação humana.

Indução enzimática

Algumas drogas, quando administradas repetidamente, apresentam a capacidade de estimular a atividade enzimática no sistema microssomal hepático. O etanol, a rifampicina e a carbamezepina, bem como hidrocarbonetos policíclicos, no caso o benzapireno estimulam o metabolismo no sistema microssomal. O benzapireno é capaz de promover indução enzimática em uma única aplicação. A maior atividade enzimática decorrente deste tipo de indução é conseqüentemente ao aumento da síntese de enzimas e não à atividade das moléculas previamente sintetizadas. Alguns fármacos induzem a síntese enzimática de forma menos seletiva, como é o caso do fenobarbital que induz inclusive a produção da glicuronil transferase, enquanto o etanol, os hidrocarbonetos policíclicos e os inseticidas clorados como o DDT induzem de forma mais seletiva.

O mecanismo pelo qual ocorre à indução enzimática ainda não é totalmente conhecido, mas acredita-se que seja por um processo semelhante ao funcionamento dos hormônios esteróides, ou seja, as drogas se combinam com receptores intracelulares e a complexa drogareceptora deve funcionar como fator de transcrição estimulando a transcrição de uma seqüência especifica do DNA.

Quando ocorre a indução enzimática, muitos fármacos podem ter a meia vida reduzida e conseqüentemente o tempo de ação reduzido. Por outro lado àqueles que potencialmente

41 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores produzem metabólitos tóxicos, como é o caso do paracetamol, podem ter a toxicidade exacerbada pela indução do metabolismo em decorrência do uso de uma outra droga.

Metabolismo de primeira passagem

Muitos fármacos após alcançarem a circulação sistêmica têm uma porção significativa removida e metabolizada pelo fígado no que se convencionou chamar metabolismo de primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico conforme já mencionado acima. Esse metabolismo de primeira passagem pode reduzir a biodisponibilidade dos fármacos administrados por via oral, o que faz com as doses para a administração por via oral sejam maiores em comparação com aquelas administradas por outras vias.

As variações individuais são muito grandes quanto ao metabolismo de primeira passagem produzindo uma certa imprevisibilidade de efeitos quando certos fármacos são administrados por via oral.

Fármacos que sofrem eliminação pré-sistêmica significativa

Aspirina Lignocaína

Clotrimazol Metoprolol

Clorpromazina Morfina

Dextropropoxifeno Nortriptilina Trinitrato de gliceril Petidina

Imipramina Propranolol

Dinitrato de Isossorbida Salbutamol

Levodopa Verapamil Fonte: Rang et al. (1997)

Metabólitos ativos

Em alguns casos os fármacos administrados tornam-se biologicamente ativos somente após serem metabolizados e a forma original e inativa é chamada de pró-fármaco.

O fármaco antihipertensivo enalapril deve ser metabolizado para agir através de um metabólito ativo. O ácido acetilsalicílico apresenta atividade antiinflamatória e antiagregação

42 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores plaquetária enquanto que o ácido salicílico que um produto de hidrólise do composto anterior não apresenta atividade antiplaquetária. Os benzodiazepínicos também são drogas que dão origem a uma série de metabólitos ativos e devemos ressaltar que muitas drogas ao serem metabolizadas dão origem a uma série de metabólitos tóxicos.

Estereosseletividade

Muitos fármacos disponíveis comercialmente representam uma mistura de estereoisômeros que podem se diferir tanto nas atividades farmacológicas como na forma como são metabolizados, através de vias diferentes ou ainda, podem se diferir quanto à toxicidade.

Excreção renal

As formas de excreção através dos rins são bastante diferentes para os diferentes fármacos, haja vista a velocidade com que eles são eliminados. Alguns são eliminados de forma muito lenta como alguns benzodiazepínicos e outros são prontamente eliminados uma vez alcançado a circulação renal, como é o caso da penicilina.

Filtração glomerular

As moléculas que apresentam um peso molecular abaixo 20.0 g/mol normalmente se dirigem dos capilares glomerulares para o filtrado podendo ter uma parte eliminada através deste processo e uma parte reabsorvida pelo epitélio tubular. A ligação às proteínas plasmáticas é um fator decisivo para o processo de filtração, pois somente a droga livre passa para o filtrado fazendo com que a associação droga/proteína determine a relação entre as concentrações no plasma e no filtrado glomerular.

Secreção Tubular

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A filtração glomerular responde à cerca de 20% do fluxo plasmático renal, de forma que cerca de 80% da droga presente no plasma chega aos capilares peritubulares, onde existem sistemas transportadores que secretam ativamente as moléculas do fármaco para a luz tubular. Existem dois sistemas de transporte independentes nos túbulos proximais e que reconhecem drogas de caráter acido e caráter básico respectivamente.

Os transportadores que atuam na secreção tubular ativa são capazes de reduzir a níveis próximos a zero a concentração plasmática de uma determinada droga, de forma independente do gradiente eletroquímico ou de concentração, e por isso a secreção tubular se constitui no processo mais importante de excreção dos medicamentos. Pode haver uma competição entre fármacos que utilizam o mesmo sistema de transporte.

A probenecida é um exemplo de droga que foi desenvolvida para retardar a excreção e prolongar o efeito da penicilina, a qual inibe competitivamente o transporte tubular de penicilina, sobretudo da amoxicilina. Além disto a probenecida inibe o transportador que promove a reabsorção de ácido úrico, sendo também benéfica neste caso.

Exemplos de alguns fármacos, metabólitos e outras substâncias que são secretados ativamente nos túbulos proximais:

Ácidos Bases Acetazolamida Amilorida Cefaloridina Dopamina Furosemida Histamina Conjugados do ácido glicurônico Mepacrina Conjugados de glicina Morfina Indometacina Petidina Metotrexato Compostos de Amônio Quaternário Penicilinas Serotonina Fonte: Rang et al. (1997)

Difusão através dos túbulos renais

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Cerca de 1% somente do conteúdo filtrado é eliminado, sendo que água e os solutos são progressivamente reabsorvidos ao longo dos túbulos. Se considerarmos uma alta permeabilidade do epitélio tubular às moléculas das drogas, principalmente àquelas que são mais lipossolúveis podemos admitir que a imensa maioria das moléculas será reabsorvida. Podemos dizer então que fármacos muito lipossolúveis não são excretados com grande eficiência pela urina. Por outro lado, as moléculas mais polares uma vez filtradas praticamente não serão reabsorvidas e conseqüentemente excretadas.

O valor de PH no interior do túbulo é de fundamental importância para determinar grau de ionização e conseqüentemente a partição entre a reabsorção e a excreção das moléculas da droga que se encontram no filtrado. As formas que se encontram ionizadas e de forma mais hidrossolúvel no interior do túbulo tendem a ser eliminadas juntamente com a urina, ao passo que as que se encontram menos carregadas tendem a serem reabsorvidas.

Podemos dizer, então, que as drogas ácidas tendem a ser eliminadas com maior facilidade quando a urina se encontra alcalina,e aquelas que são bases fracas se comportam de forma contraria. Esses conhecimentos a cerca do PH da urina e a eliminação das drogas pode ser importante na prática, já que pudéssemos aumentar a velocidade de eliminação de certas drogas como os barbitúricos ou o ácido acetilsalicílico.

Na prática veterinária estes conhecimentos também são importantes pelo fato de se trabalhar com animais que normalmente eliminam uma urina mais alcalina como os animais herbívoros ou mais ácida como os carnívoros.

Excreção pela bile e circulação enterohepática

Na formação da bile, o sistema hepatobiliar transfere para a bile uma série de substâncias que se encontram no plasma, dentre elas, as drogas. Os mecanismos que transportam estas substâncias para o interior das vias biliares são semelhantes aos mecanismos de transporte existentes nos rins. Muitas substâncias conjugadas nas reações de fase I, principalmente os conjugados de glicuronídeo são eliminados através da bile. Tanto drogas quanto substâncias endógenas como os pigmentos biliares são eliminados dessa forma.

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Na luz do intestino normalmente o glicuronídeo é hidrolizado e a substância livre pode ser reabsorvida constituindo o que se chama de circulação enterohepática. Essa forma de recirculação pode criar um reservatório da droga de ate 20% do total contido no corpo como é o caso de alguns glicosídeos digitálicos. A morfina, o cloranfenicol e o etinilestradiol são de drogas excretadas de forma conjugada através da bile. O vecurônio que é bloqueador neuromuscular competitivo é excretado principalmente através da bile e de forma inalterada.

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