Fisiopatologia da Sepse

Fisiopatologia da Sepse

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Simone Hughes de Souza2 & Anibal Basile-Filho3Médicos Intensivistas – Médica Residente – Docente e Chefe da Disciplina de Terapia Intensiva do Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. CORRESPONDÊNCIAS: Anibal Basile-Filho – Disciplina de Terapia Intensiva, Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – Hospital das Clínicas - 9 Andar - Campus USP CEP: 14048-900 - Ribeirão Preto - SP Fone (016) 633-0836 ou 602-2593. Email: abasile@fmrp.usp.br

PEREIRA JUNIOR GA et alFisiopatologia da sepse e suas implicações terapêuticas. Medicina, Ribeirão

Preto, 31: 349-362, jul./set. 1998.

RESUMO:Este artigo apresenta uma revisão recente e objetiva dos principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos na sepse, destacando o papel do endotélio vascular e a produção das diversas citocinas. Define a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e a sepse, nos seus diversos graus de acometimento sistêmico. Mostra as disfunções produzidas pela sepse, nos diversos sistemas orgânicos, correlacionando-as com sua manifestação clínica, laboratorial e aos dados de monitorização hemodinâmica invasiva. Ao mesmo tempo, fornece as linhas gerais para o diagnóstico, avaliação da gravidade, monitorização e implicações terapêuticas, bem como as tendências terapêuticas atuais.

UNITERMOS: Síndrome Séptica. Sepse. Choque Séptico.

1. INTRODU˙ˆO

O choque séptico é uma das causas de morte cada vez mais freqüente, em unidades de terapia intensiva do mundo todo, tendo os seguintes fatores contribuintes para o seu surgimento: a crescente população de idosos (maior que sessenta e cinco (65) anos); a maior sobrevida de diversas doenças debilitantes; o emprego mais freqüente de técnicas invasivas (cateteres vesicais, tubos endotraqueais, cateteres intravasculares etc); o cuidado de maior número de pacientes

A mortalidade da sepse ultrapassa 40% e estima-se que 35 a 40% dos pacientes sépticos evoluem para o estado de choque. A grande quantidade de termos sinônimos para designar a mesma condição clínica e suas diversas graduações de gravidade provocou muitos inconvenientes para uma uniformização de condutas e para a comparação de diversos trabalhos realizados, por englobar pacientes com quadros clínicos de gravidade variável. Tal problema levou à realização de uma conferência de consenso, realizada pelo American College of Chest Physicians e a Society of Critical Care Medicine, em agosto de 1991, onde foram uniformizadas as seguintes definições(3): •Infecção: fenômeno microbiano, caracterizado por uma resposta inflamatória à presença de microorganismos ou à invasão de tecidos normalmente estéreis por estes organismos;

•Bacteremia: presença de bactérias viáveis na corrente sangüínea;

Medicina, Ribeirªo Preto,Simpósio:MEDICINA INTENSIVA: I. INFEC˙ˆO E CHOQUE 31: 349-362, jul./set. 1998Capítulo I

GA Pereira Jœnior et al.

•Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica

(SIRS): é uma resposta inflamatória a uma grande variedade de condições clínicas severas. Essa resposta é manifestada por duas ou mais das seguintes condições: 1) temperatura > 38oC ou < 36oC; 2) freqüência cardíaca > 90 bpm; 3) freqüência respi- ratória > 20 ipm ou pCO2 < 32 mmHg; 4) contagem de glóbulos brancos > 12.0/ mm3 ou < 4.0/ mm3 ou bastonetes > 10%;

•Sepse: resposta inflamatória à infecção, manifestada por duas ou mais das seguintes condições: 1) temperatura > 38oC ou < 36oC; 2) freqüência cardíaca > 90 bpm; 3) freqüência respiratória > 20 ipm ou pCO2 < 32 mmHg; 4) contagem de glóbulos brancos > 12.0/ mm3 ou < 4.0/mm3 ou bastonetes > 10%;

•Sepse grave (severa): sepse associada com disfunção orgânica, hipoperfusão ou hipotensão. Hipotensão e anormalidades da perfusão podem incluir, mas não são limitadas por acidose lática, oligúria ou uma alteração aguda no estado mental;

•Hipotensão relacionada à sepse: pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou uma redução > 40 mmHg da linha de base, na ausência de outras causas de hipotensão;

•Choque séptico: sepse relacionada com hipotensão, apesar da adequada reposição volêmica com a presença de anormalidades da perfusão que podem estar associadas à acidose metabólica, oligúria ou alteração aguda do estado mental. Pacientes que recebem agentes inotrópicos ou vasopressores podem não estar hipotensos no momento em que as anormalidades da perfusão são medidas;

•Síndrome da disfunção de múltiplos órgãos

(SDMO): presença da alteração na função orgânica, em um paciente agudamente enfermo, de modo que a homeostasia não possa ser mantida sem suporte avançado de vida.

Foram abolidos alguns termos largamente utilizados, tais como: •Septicemia: originalmente o termo foi relacionado à presença de microorganismos ou suas toxinas na circulação sangüínea. Entretanto, tem sido utilizado na literatura, numa grande variedade de modos, tendo causado muita confusão na sua interpretação, resultando no abandono do seu uso;

•Síndrome séptica: este termo foi aplicado a uma variedade de processos inflamatórios sistêmicos, causando confusão, resultando também no abandono do seu uso.

Tais definições levam à interpretação de que as diversas entidades clínicas representam diferentes fases evolutivas de uma entidade fisiopatológica única, cuja evolução natural, se não contida, é a disfun-

A aplicação destas definições ampliadas melhora a precoce detecção do quadro à beira do leito e permite uma intervenção precoce na sepse. Permite ainda uma uniformização de protocolos de tratamento e de pesquisa clínica.

Assim, o paciente séptico é um paciente com síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) de origem infecciosa, embora a SIRS possa estar presente sem sepse, como após trauma, queimaduras, rabdomiólise, pancreatite e pós-operatório de cirurgia

Embora este consenso tenha sido aceito, o conceito SIRS tem sido muito criticado ultimamente, por causa de sua alta sensibilidade, que permite a inclusão inicial de grande número de casos categorizados como

2. RESPOSTA DO ORGANISMO À INFEC˙ˆO

A inflamação é uma resposta normal do hospedeiro contra agentes infecciosos. Sepse e SIRS são caracterizadas pela produção excessiva de mediadores inflamatórios e pela excessiva ativação de células inflamatórias, resultando numa anarquia metabólica, na qual “o próprio organismo não consegue controlar o que ele próprio criou”(4). A principal conseqüência desta resposta inflamatória é o comprometimento de muitos órgãos e o quadro de choque com evolução para a síndrome da insuficiência de múltiplos órgãos, que é acompanhada de alta mortalidade. Para ser efetiva, a terapia farmacológica na sepse e SIRS deve mimetizar e compensar a defesa natural do organismo, com o objetivo de bloquear a resposta inflamató-

Quando a infecção ou bacteremia ocorre, a primeira linha de defesa do hospedeiro é realizada por células fagocitárias (macrófagos, monócitos e granulócitos polimorfonucleares) e pela via alternativa do complemento, agindo de maneira não específica. Logo após, as imunoglobulinas e as células imunocompe-

Os componentes da parede bacteriana são os principais ativadores desta resposta do hospedeiro: as endotoxinas dos microorganismos Gram-negativos (principalmente o lipídio A) e o ácido teicóico dos

Fisiopatologia da sepse e suas implicaçıes terapŒuticas microorganismos Gram-positivos.Estes componentes desencadeiam uma cascata inflamatória, sendo, inicialmente, liberados o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF∝) e a Interleucina-1 (IL-1), que estimulam uma intensa resposta celular, com liberação de mediadores

Os mediadores secundários são responsáveis pela reativação das células fagocitárias e da cascata infla-

Ver Figura 1.

INFECÇÃO (Bactéria, vírus, fungos, etc)

MOLÉCULAS DESENCADEANTES (Endotoxinas, exotoxinas, ácido teicóico, etc)

MEDIADORES PRIMÁRIOS (TNF, IL-1, C5a, etc)

(Citocinas, fatores do complemento, prostanóides, PAF, espécies ativas de oxigênio, etc)

Figura 1 - Principais passos na patogênese da sepse, levando ao choque séptico e à síndrome da disfunção de múltiplos órgãos.

As endotoxinas (lipopolissacárides), particularmente o lipídio A(1), são responsáveis pela ativação direta de células (fagócitos, células endoteliais, linfócitos, fibroblastos, etc) e do sistema complemento e, pela ativação indireta da cascata inflamatória pela indução da produção de citocinas pelos macrófagos e

4.PAPEL DOS MONÓCITOS MACRÓFAGOS

Estas células constituem-se na primeira linha de defesa contra infecções, após as barreiras natu-

As endotoxinas causam a liberação de citocinas diretamente destas células. Ao mesmo tempo, os microorganismos presentes no foco de infecção são fagocitados. Isto causa um aumento do consumo de oxigênio pelos macrófagos e a produção de radicais livres de oxigênio (superóxidos, peroxidases, etc), juntamente com proteases e hidrolases (lisozimas, elastase, colagenase, etc), que são capazes de causar danos a estes patógenos. Estas propriedades fagocíticas e bactericidas são essenciais para a defesa normal do hospedeiro, mas, quando a ativação dos macrófagos torna-se descontrolada, estas células contribuem para o desenvolvimento de uma reação infla-

Os macrófagos ativados também secretam muitos mediadores inflamatórios, tais como leucotrienos e o fator ativador plaquetário (PAF), que são ativos em células distantes e amplificam a reação inflamatória.

5.CITOCINAS E SEUS MODULADORES

Os macrófagos monócitos, ativados, produzem,

Estas citocinas agem em outras células ou elementos sanguíneos (polimorfonucleares, células endoteliais, fibroblastos, plaquetas e nos próprios monócitos) através da ligação a seus receptores de superfície, induzindo a produção e liberação de mediadores, contri-

Após a liberação de TNF ∝, IL-1 e PAF, o ácido araquidônico (ácido graxo abundante na maioria das membranas celulares) é metabolizado, formando os leucotrienos, Tromboxano A2 e prostaglandinas (es-

Quase todos estes agentes agem diretamente no en-

Deve ser feita uma distinção entre os efeitos locais das citocinas (efeitos parácrinos) e as conseqüências de seus altos níveis na circulação sistêmica(10,1). Os efeitos locais envolvem o recrutamento de células fagocitárias, essencial para a eliminação dos microorganismos, enquanto que os efeitos sistêmicos causam danos ao hospedeiro. Isto é particularmente verdadeiro para o TNF ∝, que parece ser o

GA Pereira Jœnior et al.

6.PAPEL DO ENDOTÉLIO VASCULAR

Por muitos anos, o endotélio vascular foi considerado um tecido essencialmente passivo, cuja função primária era apenas delimitar os vasos e servir como uma membrana semipermeável à água e às proteínas plasmáticas, mantendo uma adequada pressão coloidosmótica, regulando a entrada e saída de água e eletrólitos para o interstício. Porém, atualmente, o endotélio vascular é visto como uma barreira ativa, que aumenta ou limita a entrada e saída de substâncias no vaso pela secreção ou metabolização de muitas moléculas ativas na regulação do tônus vascular, coagulação e permeabilidade (renina, endotelina, prostacicli-

As células endoteliais possuem um importante papel na homeostasia, regulação do tônus vascular e fibrinólise pela secreção de vasodilatadores e vasoconstritores, ativação da enzima conversora da angiotensina em sua superfície (que degrada a bradicinina e converte a angiotensina I inativa em angiotensina I), difosfatase adenosina (que inibe a agregação plaquetária) e pela produção do ativador tecidual

Quando ativadas diretamente pelo lipopolissacáride da membrana bacteriana (endotoxina) ou pelas citocinas, estas células adquirem uma função prócoagulante e protrombótica, pela liberação de tromboplastina, inibidor do ativador do plasminogênio e do fator ativador plaquetário, além da diminuição da sua produção de trombomodulina. Também produzem mediadores inflamatórios, tais como as interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-8), fator agregante plaquetário, prostaciclina, endotelina (capaz de aumentar adversamente o tônus vascular) e o óxido nítrico (fator relaxante derivado do endotélio)(9,10,1). A propriedade vasodilatora do óxido nítrico desempenha o papel principal na regulação do tônus vascular, sendo ele sintetizado a partir da L-arginina e óxido nítrico-sintetase dentro da

A destruição local do endotélio pela aderência de polimorfonucleares ativos, causa um aumento da permeabilidade e edema tecidual, que contribui para a ampliação da reação inflamatória, particularmente nos pulmões.

A microcirculação é o principal sítio de ataque durante o choque e pode tornar-se uma área fértil para o crescimento bacteriano descontrolado. Alterações nas dimensões dos pequenos vasos, juntamente com alterações nas características bioquímicas e fisio- lógicas do sangue, prejudicam a homeostasia da mi-

Um importante fator precipitante é a diminuição da deformidade das hemácias, que depende das propriedades viscoelásticas da membrana celular, viscosidade do citoplasma e da razão entre a área de superfície corpórea e o seu volume, podendo estar todos estes fatores alterados durante o choque, devido a acidose, hipotermia e alterações na geometria da hemácia, aumentando o seu tempo de passagem pelos capilares (estagnação), podendo bloqueá-los (principalmente quando a pressão de perfusão estiver diminuída), promovendo o aumento do desvio (“shunt”) arteriovenoso de sangue, o que diminui ainda mais o fluxo de sangue pela microcirculação durante o choque séptico, contribuindo para a redução do suporte metabólico e de oxigênio além do sítio de

A própria endotoxina aumenta a permeabilidade no leito capilar, independentemente de alterações nas pressões hidrostática ou coloidosmótica, e, sendo um local de seqüestro da volemia, passa para o espaço intersticial, já que, normalmente, o leito vascular acomoda cerca de 50% do volume sanguíneo, contribuindo para a queda na pressão arterial e no

7.PAPEL DOS LEUCÓCITOS POLIMORFONUCLEARES

A presença do foco infeccioso, a liberação de endotoxinas, a produção de citocinas e a ativação da cascata da coagulação ativam os leucócitos polimorfonucleares. Estes são atraídos para o sítio de infecção e inflamação através de numerosos fatores quimiotáticos (fragmentos do complemento, IL-8, peptídios quimiotáticos, leucotrienos, etc), aumentando dramaticamente o seu número, próximo às vênulas póscapilares, onde passam através da barreira endotelial (diapedese) atingindo a área de infecção, ampliando a

A ativação dos leucócitos tem profundos efeitos no fluxo sanguíneo da microcirculação, uma vez que sua aderência ao endotélio causa estreitamento dos microvasos, causando um aumento da resistência vascular, redistribuindo o fluxo sanguíneo e as hemá-

A estimulação dos polimorfonucleares causam um aumento no consumo de oxigênio, caracterizado pelo aumento na atividade da NADPH-oxidase, que

Fisiopatologia da sepse e suas implicaçıes terapŒuticas produz as formas ativas de oxigênio, incluindo os radicais superóxidos e peróxidos, que são armas essenciais, durante a sepse, para a destruição de bactérias fagocitadas e a limpeza de áreas necróticas, em

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