Hipertensão PortalPrincipais DeterminantesBases do Tratamento

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Hipertensão Portal

Principais Determinantes Bases do Tratamento

Dr. Valter Nilton Felix

Dr. Valter Nilton Felix

Professor Livre Docente Gastroenterologia FMUSP Rua Frei Caneca, 1407 cj 221 Cerqueira César Tel 1 3287-7456 Fax: 1 3283-2715 e-mail: v.felix@terra.com.br

Sumário

041. Introdução

2. Principais determinantes de hipertensão portal

2.1. Esquistossomose 2.2. Cirrose hepática

3. A expressão da hipertensão portal

4. Tratamento da hipertensão portal

4.1. Endoscópico 4.2. Desconexão ázigo-portal 4.3. Derivação porto-sistêmica

5. Tratamento da hemorragia aguda de varizes esofágicas

5.1. Balão de Sengstaken-Blakemore 5.2. Escleroterapia endoscópica e ligadura elástica das varizes 5.3. TIPS

6. Terlipressina

6.1. Terapia farmacológica 6.2. Farmocodinâmica 6.3. Farmacocinética 6.4. Aplicação da terlipressina em estudos randomizados 6.5. Avaliação da terlipressina versus terapias referenciais 6.6. Taxa global de sucesso da terlipressina 6.7. Reações adversas 6.8. Fundamentação de emprego da terlipressina

7. Consenso atual sobre o tratamento da hipertensão portal

8. Referências bibliográficas 9. Informações para prescrição

A hipertensão portal é um distúrbio hemodinâmico, na maioria das vezes decorrente de hepatopatia crônica, esquistossomose ou cirrose hepática. O fluxo portal no adulto é de cerca de 1000 a 1200 ml/min, gerando pressão portal de cerca de 7 mmHg. A interrupção do fluxo portal desencadeia desvio de aporte sangüíneo nas vias anastomóticas naturais, em direção à circulação sistêmica. Tais vias são, em regra, a veia umbilical recanalizada, conduzindo sangue a vasos da parede abdominal, os plexos hemorroidários, que desviam o sangue de tributárias da veia mesentérica inferior, para ramos das veias ilíacas internas e pudendas, e as veias esofagocardiotuberositárias, que utilizam vasos murais gástricos e esofágicos, além de ramos que correm ao lado do esôfago, para descarregar sangue portal nos sistemas ázigos e hemi-ázigos. Estes últimos representam o fulcro do problema, por originarem as varizes esofágicas, muitas vezes fatais complicações da hipertensão portal.

2.1. Esquistossomose

Estima-se que 10% da população brasileira esteja infectada 1pelo parasita, que constitui, portanto, grave problema endêmico. As pessoas têm contato com coleções de água natural contaminadas, em zonas quentes e úmidas, como no litoral e na região da mata úmida do Nordeste brasileiro. As tais coleções abrigam caramujos, do gênero Biomphalaria, que vivem enterrados na lama e são contaminadas por maus hábitos de higiene, como defecação no solo e precários sistemas de esgoto. Os ovos do S. mansoni são eliminados com as fezes e, em contato com a água doce, liberam os miracídios, embriões ciliados, que durante 6 a 8 horas têm o poder de penetrar pelas partes moles expostas dos caramujos. Dentro deles se multiplicam, desenvolvendo esporocitos primários e, posteriormente, secundários, as cercárias, eliminadas em centenas de milhares de caramujos, depois de 20 a 30 dias, infectam o homem. As furcocercárias medem cerca de 0,5 m, nadam ativamente, têm poder infectante de 10 horas e sobrevida máxima de 3 dias. Dispõem de substâncias líticas que lhes conferem capacidade de penetração na pele humana, o que dura de 2 a 15 minutos. Depois disto, transformam-se em esquistossómulos, que migram, por vasos sangüíneos, aos pulmões (cerca de 24 horas depois da penetração); neles permanecem alguns dias, depois migrando para o fígado (9º dia), iniciando alimentação sangüínea. Permanecem nas veias do sistema porta intra-hepático até a omaturação (27 dia), quando se acasalam e descem às veias mesentéricas, até chegar aos seus ramos mais finos, na submucosa intestinal, quando se inicia a postura de ovos, eliminados pelas fezes, fechando o ciclo, cerca de 60 dias depois da penetração. O embrião maduro mantém-se vivo no ovo contido nas fezes por 4 a 5 dias. Cada fêmea de S. mansoni produz cerca de 300 ovos diários e 25 a 30% deles são eliminados nas fezes, ficando os demais retidos nos intestinos delgado, grosso e no fígado. E são estes últimos os que desencadeiam a fibrose de Symmers, placas fibrosas espessas, localizadas nos espaços porta. O fígado aumenta de tamanho, principalmente às custas do lobo esquerdo, com nodulações grosseiras na superfície externa, decorrentes da retração das faixas de fibrose. A lesão básica é essencialmente vascular e caracteriza-se por neoformação conjuntiva vascular, hiperplásica, disposta em torno da micro-árvore portal: verifica-se, à microscopia, oclusão de pequenos ramos portais, originada pela presença de ovos e granulomas reacionais (FIGURA 1); há ausência de lesões primárias dos hepatócitos, salvo em áreas de atrofia do 2parênquima . As lesões são esparsas, inicialmente de natureza necrótica e inflamatória, e posteriormente formando cicatrizes irregulares; o pigmento esquistossomótico, de cor acastanhada, é visível em muitas células de Kupffer e no interstício 2hepático . A chamada forma hepato-esplênica compensada constitui o modelo típico da esquistossomose hepática avançada, que tem como substrato primordial a fibrose de Symmers. As queixas clínicas são frustras, astenia, anorexia, plenitude, peso no abdome, ao exame físico sobressaindo-se hepatomegalia, com predominância de lobo esquerdo, de consistência endurecida, e esplenomegalia, que resulta de hiperplasia linfo-reticular, via de regra exuberante, também endurecida e indolor.

Principais determinantes de hipertensão portal2.

FIGURA 1

Microscopia hepática de esquistossomose. Nota-se granuloma esquistossomótico, além de fibrose de espaço porta com infiltrado inflamatório.

Muitas vezes a primeira manifestação clínica importante desses pacientes é o sangramento digestivo alto, pois a hipertensão portal constitui a expressão fisiopatológica dominante e se exterioriza por surtos hemorrágicos a partir das varizes esofágicas. No entanto, o estado funcional hepático é bom, com discretas alterações dos testes de função hepática, principalmente da fosfatase alcalina, quase sempre acompanhadas de hipergamaglobulinemia, de eosinofilia moderada, respectivamente pela hipersensibilidade humoral e celular, de neutropenia e plaquetopenia, estas duas últimas relacionadas ao hiperesplenismo. A função hepática está bastante preservada nesses doentes por causa da relativa integridade estrutural do parênquima nos quadros compensados. Hemodinamicamente, a pressão portal é elevada, mas a das veias supra-hepáticas é normal ou ligeiramente aumentada, caracterizando o tipo chamado pré-sinusoidal da hipertensão portal, com fluxo hepático final praticamente normal. Chama a atenção o calibre bastante aumentado da veia porta e da veia esplênica nos estudos angiográficos (FIGURA 2).

A bainha em torno dos vasos portais intra-hepáticos, de caráter angiomatóide, é típica e constitui o sinal de Bogliolo. Entretanto, a forma hepato-esplênica descompensada é clinicamente indistinguível da cirrose, com expressiva piora do padrão funcional hepático e aparecimento de sinais de insuficiência hepática avançada.

As progressivas alterações vasculares intra-hepáticas podem ser responsáveis pela descompensação, assim como o acrésci- mo ao quadro de hepatite viral, alcoolismo, diminuição de fluxo hepático por repetidas hemorragias ou em decorrência de procedimento cirúrgico inadequado. As alterações laboratoriais passam a ser significativas, tais como hipoalbuminemia, hiperamonemia, hiperbilirrubinemia, alterações de coagulação, acompanhando o surgimento de focos de cirrose pós-necrótica no parênquima. Há elevação da pressão de veias supra-hepáticas, o fluxo hepático diminui, acompanhando a piora do estado geral do enfermo, para a qual freqüentemente concorre glomerulopatia esquistossomótica, que tem como substrato glomerulonefrite membrano-proliferativa de cunho imunológico e síndrome nefrótica como decorrência funcional.

A cirrose hepática tem como causas mais destacadas o alcoolismo e as infecções virais, que determinam destruição dos hepatócitos, descaracterização dos lóbulos, com predominância de lesão centrolobular, e, por força das cicatrizes que se formam, englobando nódulos de regeneração, compressão agora sinusoidal do fluxo portal (FIGURA 3).

2.2. Cirrose hepática

FIGURA 2

FIGURA 3

Esplenoportografia. Esquistossomose. Observa-se grande calibre de veias esplênica, gástrica esquerda e porta.

Cirrose hepática com superfície nodular característica.

De início, a cirrose alcoólica é micronodular, mas, com o tempo, transforma-se em macronodular, tal qual a viral. O aumento do consumo hepático de oxigênio, a desnutrição e mecanismos auto-imunes são fatores determinantes da cirrose hepática alcoólica, que acomete cerca de 15% dos alcoólatras 3crônicos . As infecções virais pelos vírus B e C podem determinar cirrose após curso prolongado.

FIGURA 4 07

Em áreas não endêmicas de esquistossomose, as cirroses alcoólica e viral representam a principal causa de hipertensão portal. A alteração vascular mais característica na cirrose é o aparecimento de anastomoses porto-hepáticas, verdadeiras fístulas que encaminham o sangue portal às veias hepáticas, privando os hepatócitos de adequado aporte de fatores hepatotróficos, como, por exemplo, insulina e glucagon. Na hepatopatia alcoólica, ocorre acentuado depósito de colágeno no espaço de Disse, principalmente nas áreas centrolobulares. A cirrose, definida como alteração crônica e irreversível do 4fígado, processo difuso que envolve todo órgão, pode ser classificada em duas fases, a clinicamente compensada e a descompensada. Na compensada, a ausência de queixas clínicas pode estar confrontada com achados de exame físico compatíveis com hipertensão portal (o fígado não é palpável, havendo esplenomegalia bem menos destacada em relação à esquistossomótica) e alterações sorológicas das enzimas hepáticas. O ultra-som abdominal já pode demonstrar atrofia do órgão, irregularidade do parênquima, esplenomegalia e aumento do calibre portal; a biópsia hepática é indicada para confirmação 5diagnóstica . Angiograficamente, as veias porta e esplênica não estão tão dilatadas quanto na esquistossomose, a artéria hepática é desenvolvida e a microvasculatura hepática é rica, havendo aspecto vascular floculado que chega à periferia do órgão, cujo volume global está reduzido (FIGURA 4).

Estes pacientes têm 90% de sobrevida de cinco anos, mas aos dez anos de seguimento, a probabilidade de sobrevivência é de 47%, pior ainda para os que descompensam, cuja proba- 6bilidade cai a 16% em cinco anos. A bilirrubina sérica e o tempo de protrombina são os mais 7,8sensíveis indicadores laboratoriais de prognóstico. É importante rastrear tais pacientes quanto à possibilidade de surgimento de hepatocarcinoma, com exames de imagem a cada três meses e com dosagem seriada de alfafetoproteína. Os pacientes sem varizes esofágicas devem ser submetidos a endoscopia digestiva alta a cada dois anos; aos que apresentam vasos de pequeno calibre, indica-se endoscopia anual, e aos portadores de varizes de grosso calibre, deve ser ministra- 9do beta-bloqueador profilático. As mais freqüentes evidências de descompensação são ascite, icterícia, encefalopatia hepática e sangramento digestivo alto, contando-se também “spiders” e “flapping”. As alterações laboratoriais são marcantes, com hiperbilirrubinemia, elevação dos níveis séricos de transaminases, de fosfatase alcalina e de gamaglutamiltranspeptidase, hipoalbuminemia e hiperamonemia. Com o aparecimento de ascite, o prognóstico de sobrevivência de um e cinco anos, passa, respectivamente, a 50% e 20%, caindo ainda mais se for caracterizada síndrome hépato- 10,11renal . Ascite refratária, assim como hiponatremia, necessidade de tratamento de peritonite bacteriana primária e síndrome hépato-renal constituem indicações clínicas de transplante 1213hepático, tanto como icterícia e encefalopatia. A hemorragia das varizes, que incide de 15 a 68% nos cirróticos está associada com mortalidade de 30 a 50%, com risco de ressangramento de 70% nos sobreviventes no período de 9, 14, 15um ano. Considerando-se a classificação de Child-Pugh, que considera ascite, encefalopatia, hipoalbuminemia, bilirrubinemia e tempo de protrombina como índices de gravidade, para classificar os pacientes em estádios A, B e C em escala crescente de perda da função hepática, o calibre das varizes e a presença de “red spots” estabelece-se o risco de sangramen- 16to, mas por maior que seja a vigilância e a orientação, muitos destes pacientes acabam apresentando episódio agudo de hemorragia em determinado momento.Arteriografia hepática. Cirrose viral. Observa-se rica vascularização periférica.

A expressão da hipertensão portal

com a evolução das alterações histológicas

O sistema porta é avalvular e mantém canais de comunicação com a circulação sistêmica, propiciando a síndrome denominada “hipertensão portal”, quando surgem obstáculos ao livre fluxo sangüíneo. No fígado normal, o gradiente pressórico entre a veia porta e as veias hepáticas (ou átrio direito) usualmente não excede 4 mmHg. A hipertensão portal é definida por gradiente maior que 6 mmHg; suas complicações ocorrem quando atinge 10- 12 mmHg, havendo pacientes que chegam a tê-lo maior que 40 mmHg. A síndrome da hipertensão portal compreende “by-pass” do parênquima hepático funcionante via colaterais portosistêmicas, circulação sistêmica e esplâncnica hiperdinâmicas, hiponatremia e retenção hídrica. Pode ser acompanhada de ascite, encefalopatia, síndrome hépato-renal e sangramento maciço de varizes esofágicas, assim como de insuficiência cardíaca e complicações infecciosas, destacando-se peritonite espontânea e sepse. O calibre habitual dos sinusóides hepáticos é de 7 a 15µ, mas pode aumentar até 180µ, dependendo de alterações de fluxo e volume, o que atesta sua baixa resistência e que é necessária obstrução de 80% de sua distribuição total para ser instalada 17hipertensão portal . Em condições normais, a perfusão arterial do fígado atinge apenas 25 a 30% do fluxo hepático total; o aumento desse 18índice reflete deterioração da condição hepática. Na obstrução pré-sinusoidal (esquistossomose), além de os hepatócitos serem poupados, ainda o sangue portal tem a chance de efetuar “by-pass” de alguns pontos sinusoidais obstruídos, retornando à frente, e mantendo melhor perfusão do parênquima funcionante, condição lentamente perdida De qualquer forma, o aumento do gradiente porto-hepático leva o endotélio a produzir óxido nítrico e prostaglandinas, que determinam vasodilatação e remodelação do leito vascular, recanalizando ramos embrionários e criando novas comunicações com a circulação esplâncnica e a parede abdomi- 19nal, gerando condições para as complicações hemorrágicas (FIGURA 5).

Daí o surgimento das varizes esofágicas coroando a síndrome e representando seu grande fator de risco. A tensão da parede das varizes é diretamente proporcional à pressão transmural e ao raio do vaso e inversamente proporcional à espessura de suas paredes (Lei de Laplace) e sua rotura 20é freqüentemente (em torno de 35%) determinante de óbito, em função da própria perda sangüínea e suas conseqüências, dentre as quais o agravamento da pré-existente falência da função hepática. Novos sangramentos em curto período geralmente anulam os esforços na tentativa de manter o 20paciente vivo e sem seqüelas. Na instalação da obstrução sinusoidal (cirrose), no curso da reação inflamatória, há importante participação de mediadores séricos, como endotelinas, tromboxanes, angiotensina e substância P, de potencial vasoconstritor, facilitando ação de células produtoras de tecido cicatricial, uma vez ativadas, 21como os mioblastos, por exemplo. Ainda concorre para o comprometimento sinusoidal o edema dos hepatócitos, comum na cirrose alcoólica, exercendo 21efeito compressivo sobre o interstício, o que também ocorre em função da desestruturação lobular, com a progressiva deposição de colágeno nos espaços de Disse e o aparecimento 17, 22de nódulos de regeneração.

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