Inibidores da bomba de prótons

Inibidores da bomba de prótons

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Página 1: Inibidores seletivos de cicloxigenase-2 revisitados um ano depois

Introdução

Os inibidores da bomba de prótons (IBP) – omeprazol, panto- prazol, lanzoprazol,rabeprazol, esomeprazol e tenatoprazol

– suprimem a secreção de ácido gástrico por meio da inibição específica da enzima H /K -ATPase na superfície secretora da célula parietal gástrica. Todos os representantes dessa classe são similares entre si, reduzindo em até 95% a produção diária de ácido gástrico . Tenatoprazol – o mais novo representante – tem meia-vida significativamente mais longa, podendo inibir a secreção ácida durante a noite. Porém, ainda se desconhece a relevância clínica dessa vantagem farmacocinética .

Há definida evidência da eficácia desses fármacos no tratamento de manifestações e complicações de doença péptica e doença do refluxo gastrintestinal.

Em relação à doença péptica, os objetivos terapêuticos englobam alívio de dor, promoção de cicatrização da lesão e prevenção de recorrência.

Petéquias, erosões, ulcerações e úlcera péptica, mais comumente gástricas ou duodenais, beneficiam-se do uso de inibidores da bomba de prótons. Isso se observa com úlceras devidas à infecção por Helicobacter pylori (que ocorrem em cerca de 90% dos paci- entes em países em desenvolvimento) ou com as induzidas por uso continuado de antiinflamatórios não-esteróides (AINE), cuja prevalência atinge 40% .

Inibidores da bomba de prótons são especialmente indicados em pacientes com hipergastrinemia, síndrome de Zollinger-Ellison e úlceras pépticas duodenais refratárias a antagonistas H .

ISSN 1810-0791 Vol. 2, Nº1 Brasília, Dezembro de 2004

Em relação à prevenção de recorrência de úlceras e outras lesões gastrintestinais induzidas por antiinflamatórios não-esteróides (AINES), especialmente sangramento por úlcera, não há tão definida comprovação de benefício, pois os resultados dos estudos são mais discrepantes.

Em pacientes H. pylori negativos, estima-se que 25% das úlceras gástricas e 5% das duodenais associem-se ao uso de AINE . Em sua maioria são assintomáticas, com risco relativo de hemorragia ou perfuração de 3,8 (IC95%: 3,6-4,1) . Ocorrem complicações em

0,9% dos pacientes após seis meses de uso contínuo de AINE .

Esse risco é maior em idosos, pacientes com história prévia de úlcera, portadores de doenças cardiopulmonares e fumantes. É mais freqüente nos primeiros três meses de tratamento e sob uso de doses mais altas.

Em pacientes positivos para H. pylori, o uso concomitante de IBP e de antibióticos aumenta a possibilidade de alcance total dos objetivos terapêuticos na doença péptica.

A eficácia medicamentosa da doença péptica determinou considerável diminuição na necessidade de abordagem cirúrgica, hoje praticamente reservada a complicações de úlcera ou, muito raramente, a pacientes refratários a tratamento clínico .

Quanto à doença do refluxo gastresofágico (DRGE), há evidências da eficácia dos inibidores da bomba de prótons no alívio de sintomas esofagianos ou típicos (pirose e regurgitação), bastante freqüentes. Pirose é, provavelmente, a queixa mais comum relacionada ao trato gastrintestinal. Um subgrupo de pacientes com DRGE

Inibidores da bomba de prótons:

Indicações racionais Lenita Wannmacher*

Resumo

Os inibidores da bomba de prótons (IBP) suprimem fortemente a secreção de ácido gástrico, não demonstrando diferenças terapêuticas significativas entre os representantes do grupo. Há evidências de sua eficácia no tratamento e prevenção de manifestações e complicações de doença péptica e doença do refluxo gastrintestinal. São especialmente indicados em pacientes com hipergastrinemia, síndrome de Zollinger-Ellison e úlceras pépticas duodenais refratárias a antagonistas H2. Apesar das controvérsias, há benefício provável no tratamento de dispepsia que se manifesta com pirose e regurgitação. Porém, não há evidência de eficácia em tratamento e prevenção secundária de sangramento digestivo alto (SDA) e em prevenção primária de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse. Adicionalmente, esses fármacos, como outros, aumentam o risco de pneumonia nosocomial em pacientes gravemente enfermos. Também se observa uso desmedido desses medicamentos em indivíduos com queixas dispépticas, o que deve ser revisto pelos potenciais efeitos adversos e o custo acarretado. Todos os representantes do grupo têm similar eficácia clínica, embora haja algumas diferenças farmacocinéticas.

* Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua como consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro do Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o período 200-2004. É autora de três livros de Farmacologia Clínica.

Página 2: Inibidores seletivos de cicloxigenase-2 revisitados um ano depois apresenta esofagite, identificada por alterações histopatológicas da mucosa esofágica. As manifestações mais graves são esofagite erosiva, úlcera de esôfago e estenose esofágica.

O tratamento da DRGE objetiva fundamentalmente aliviar sintomas, cicatrizar lesões e prevenir recidivas e complicações.

Os IBP apresentam apenas benefício provável em dispepsia que se manifesta com pirose e regurgitação.

Além do que já foi comentado, IBP são medicamentos usados empiricamente (por prescrição ou automedicação) para tratamento das manifestações digestivas que lembram as das doenças já referidas ou na prevenção do surgimento de tais sintomas, o que acarreta, no mínimo, um custo desnecessário. Além disso, observa-se a substituição comum de omeprazol por novos representantes, sem que haja comprovação de que suas diferenças farmacocinéticas correspondam a vantagens de real relevância clínica.

Benefício definido

Em doença péptica

Tratamento de lesões gastrintestinais induzidas por antiinflamatórios não-esteróides (AINE) Pacientes que desenvolvem doença péptica durante uso crônico de AINE devem suspender ou reduzir a dose do antiinflamatório e erradicar o H. pylori, se presente. Quando for impraticável alterar o tratamento antiinflamatório, recomenda-se adicionar um anti-secretor . Para con- solidar tal decisão, fizeram-se várias comparações entre omeprazol e outros agentes em pacientes que continuam usando AINE.

O estudo ASTRONAUT , randomizado e duplo-cego, comparou omeprazol (20 ou 40 mg/dia, por via oral) com ranitidina (300 mg/dia) em 541 pacientes com erosões ou úlceras em estômago ou duodeno, os quais necessitavam de uso contínuo de AINE. Após oito semanas, a cicatrização em todos os tipos de lesão ocorreu em 80%, 79% e 63% dos pacientes alocados respectivamente para omeprazol 20 mg/dia, omeprazol 40 mg/dia e ranitidina (P<0,001 para a comparação entre omeprazol na menor dose e ranitidina e P=0,001 para a segunda comparação).

O estudo OMNIUM , com desenho similar, comparou omeprazol (20 ou 40 mg/dia, por via oral) com misoprostol (800 microg/dia, por via oral), demonstrando, ao final de oito semanas, taxas de cicatrização de 76%, 75% e 71% nos grupos que receberam respectivamente 20 mg/dia de omeprazol, 40 mg/dia de omeprazol e misoprostol (P=0,14). Mais úlceras gástricas (87%) cicatrizaram com 20 mg/dia de omeprazol (mas não na dose maior) do que com misoprostol (73%; P=0,004). Em pacientes com úlcera duodenal, observou-se cura em 93% daqueles randomizados para 20 mg/dia de omeprazol e em 7% nos alocados para misoprostol (P<0,001). A proporção de cura em pacientes que só apresentavam erosões foi maior com misoprostol.

Sucralfato (2 g, duas vezes ao dia) e omeprazol (20 mg/dia), administrados por 4-8 semanas a 98 pacientes em uso de AINE, foram comparados quanto à cicatrização de úlceras pépticas. O controle endoscópico em oito semanas revelou que as gástricas (100% versus 82%, P=0,04), mas não as duodenais (95% versus 73%), foram mais cicatrizadas por omeprazol. O desaparecimento de sintomas foi similar com o uso dos dois agentes, tanto em quatro quanto em oito semanas.. Infecção concomitante com H. pylori não modificou as taxas de cicatrização, porém mais pacientes infectados cicatrizaram a úlcera com omeprazol .

Prevenção de lesões gastrintestinais induzidas por antiinflamatórios não-esteróides (exceto ácido acetil- salicílico) Várias estratégias para prevenir as complicações gastrintestinais induzidas por AINE têm sido avaliadas: a administração con- comitante de antagonistas H , inibidores da bomba de prótons e misoprostol ou a substituição dos AINE tradicionais por inibidores seletivos de COX-2.

No estudo ASTRONAUT , os 432 pacientes que cicatrizaram as lesões submeteram-se a tratamento de manutenção com omeprazol (20 mg/d) ou ranitidina (300 mg/d) por seis meses. No final desse período, a proporção de pacientes que permaneceu livre de lesão foi de 72% (grupo do omeprazol) versus 59% (grupo da ranitidina) (P< 0,001).

Os 732 pacientes do estudo OMNIUM com úlceras cicatrizadas submeteram-se a tratamento de manutenção por seis meses, sendo alocados para omeprazol (20 mg/dia) ou misoprostol (400 microg/dia) ou placebo. Ambos os fármacos foram mais eficazes que o placebo. Omeprazol mostrou-se superior a misoprostol (48% versus 27%, P = 0,001) .

Os resultados da maioria dos estudos que testaram a eficácia de terapias na prevenção de úlceras em usuários de AINE foram criticados porque apresentavam desfechos endoscópicos em vez de desfechos de relevância clínica, não valorizavam a infecção concomitante por H. pylori, tinham curto seguimento e misturavam na amostra pacientes que tinham se curado da infecção por H. pylori com aqueles que nunca apresentaram a infecção, que determinariam a supervalorização do efeito profilático do omepra- zol

. Metanálise de 3 estudos randomizados e controlados apontou que misoprostol, na dose de 800 microg/dia, é o único agente capaz de diminuir a incidência de complicações de úlceras

(comparativamente a inibidores da bomba e antagonistas H ) em usuários de antiinflamatórios.

Silverstein e colaboradores compararam misoprostol com placebo na prevenção de complicações digestivas graves em pacientes com artrite reumatóide sob tratamento com AINE, em estudo com grande poder estatístico (mais de 8 mil pacientes). Houve redução de 40% na incidência de complicações graves (R=0,598; IC95%: 0,364-0,982; P=0,049). Dada à baixa incidência de complicações, em sua maioria constituída por hemorragia digestiva, o NNT foi de 264 pacientes. Os poucos estudos dirigidos à prevenção de hemorragia digestiva parecem confirmar a tendência geral de prevenção de úlcera péptica em usuários crônicos de AINEs pelo uso conjunto de antiulcerosos.

Chan e colaboradores compararam celecoxib à associação de diclofenaco e omeprazol na redução de risco de sangramento induzido por úlcera em pacientes com artrite e alto risco de sangramento. Após a cicatrização das úlceras, os pacientes foram alocados para um de dois esquemas, por seis meses. A recorrência de sangramento por úlcera ocorreu em sete pacientes que receberam celecoxib e em nove que receberam diclofenaco + omeprazol (4,9% versus 6,4%; diferença = -1,5 pontos percentuais). Efeitos adversos renais ocorreram nos dois grupos.

Prevenção de lesões gastrintestinais induzidas por ácido acetilsalicílico O uso crônico de ácido acetilsalicílico, mesmo em baixas doses, associa-se a risco de complicações gastrintestinais, principalmente sangramento digestivo alto (OR = 2,4; IC95%: 1,8- 3,3). A administração concomitante de terapia anti-secretora (antagonistas H ou inibidores de bomba) diminui o risco de sangramento digestivo alto induzido por baixas doses de ácido acetilsalicílico (OR = 0,6;

IC95%: 0,4-0,8) .

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Associação à terapia de erradicação do Helicobacter pylori A erradicação desse microrganismo é realizada por diferentes esquemas de antibióticos em associação, já que a monoterapia antimicrobiana induz altos níveis de resistência bacteriana. A acidez gástrica diminui a eficácia de alguns dos antimicrobianos usados, pelo que se empregam inibidores da bomba de prótons como adjuvantes em todos os esquemas de antibioticoterapia, o que determina definido benefício na redução de recorrência de úlceras pépticas.

Dois estudos randomizados e controlados compararam omepra- zol versus antagonistas H como adjuvantes na erradicação de H.

pylori, chegando a resultados discrepantes, talvez por empregarem esquemas diferentes. Reuniões de consenso ou diretrizes não recomendam mais antagonistas H como adjuvantes do esquema antimicrobiano para tratamento da infecção por H. pylori.

Estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico (n=150) , demon- strou que sucralfato tem eficácia similar a lanzoprazol como coadjuvante da associação amoxicilina + claritromicina na erradicação do H. pylori.

Metanálise de 12 estudos – que compararam pantoprazol (n=534) e outros IBP (n=603), prescritos concomitantemente com antibióticos destinados a erradicação do H. pylori – não mostrou diferenças significativas de eficácia, quer quando se comparou lanzoprazol com o conjunto dos outros IBP ou em sub-análises individualizadas (com omeprazol e lansoprazol).

Outra metanálise avaliou a eficácia de esomeprazol como coadju- vante na terapia tríplice de erradicação de H. pylori, comparando-o a omeprazol. Não houve diferença entre os fármacos.

Em doença do refluxogastresofágico(DRGE)

Inibidores da bomba de prótons têm benefício definido no tratamento da DRGE, tanto em sintomas esofagianos como extra- esofagianos . Essa doença acomete 10% da população adulta e compreende manifestações que diferem em intensidade e freqüência. As comumente relatadas são pirose e regurgitação (sintomas típicos). Porém mais de 50% dos pacientes com e sem comprovação endoscópica de esofagite sofrem de sintomas outros, tais como laringite, rouquidão, tosse crônica, asma ou dor no peito de origem não-cardíaca. Uma parcela de pacientes com DRGE tem esofagite comprovada, caracterizada por alterações histopatológicas da mucosa esofágica.

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