Inflamação aguda e crônica

Inflamação aguda e crônica

(Parte 1 de 4)

1\ illnamac;;ao e uma resposta do tecido vivo vascularizado it lesao. E desencadeada

I"" IIIr 'cr,;6es microbianas, agentes ffsicos, substancias qufmicas, tecidos necr6ticos ou 1l1l~\)l'Simunes. A inflamac;;ao deve conter e isolar a lesao, destruir os microrganismos

1\I'\)I"CSe as toxinas inativas e preparar 0 tecido para 0 reparo (Cap. 3). Apesar de ser IillldUlllcntalmente urn mecanismo de defesa, a inflamac;;ao pode ser prejudicial, por rea- I 1\1", dl' hipersensibilidade potencial mente fatais ou lesionar 0 6rgao de uma maneira 1'1l1!'IL'ssivae permanente com uma inflamac;;ao cr6nica e fibrose subseqiiente (p. ex., IIIIIIIL'I"cumat6ide, aterosclerose). A resposta inflamat6ria em geral e caracterizada por:

• Ihils componentes principais: uma reac;;aovascular e uma reac;;aocelular. • I'kilos mediados por protefnas do plasma e por fatores produzidos no local pelas

I'dl\'llcs dos vasos sangUfneos ou celulas inflamat6rias. • i\ IlIlbmac;;ao termina quando 0 agente agressor e eliminado e os mediadores secretados

'"I' dcstrufdos; mecanismos antiinflamat6rios ativos tambem estao envolvidos. 1\ illl"lamac;;aopode ser aguda ou cronica:

IfI/!l/flw!;GO aguda: inicia-se rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tern uma dill;t~ao relativamente curta (alguns minutos a alguns dias); envolve a exsudac;;ao de Ilqllido (edema) e migrac;;ao de celula polimorfonuclear (neutr6filo). IfI/I/I/(/!;ao cronica: tern uma instalac;;ao maior (dias) e uma durac;;aomaior (semanas a dIlIlS); cnvolve linf6citos e macr6fagos e induz a proliferac;;ao de vasos sangiifneos e Ilhmsc.

Ha quatro sinais clinicos classicos da inflama<;:ao (mais proeminentes na inflama<;:ao aguda):

• Calor • Rubor

• Edema

• Dor

Edema Excesso de liquido no intersticio ou nas cavidades serosas; ele pode ser urn exsudato ou urn transudato.

Exsudato Lfquido inflamat6rio extravascular que possui alta concentra<;:ao de proteinas, fragmentos celulares e gravidade especffica maior que 1.020

Exsudalj;aoExtravasamento de liquido, proteinas e celulas sangtifneas do sistema vascular para 0 tecido intersticial ou cavidades corporais

Pus Exsudato purulento inflamat6rio rico em neutr6filos e fragmentos de celulas. Transudato Lfquido com pequeno teor proteico e uma gravidade especffica men or que 1.012; e essencialmente um ultrafiltrado do plasma sangiiineo que resulta de press6es liquidas elevadas ou for<;:asosm6ticas diminufdas no plasma.

A inflama<;:ao aguda possui tres componentes principais que contribuem para ossinais clfnicos:

• Altera<;:6es no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sangiifneo (calor e rubor)

• Altera<;:6es estruturais na microcircula<;:ao que permitem que protein as plasmaticas e leuc6citos deixem a circula<;:ao para produzirem exsudatos inflamat6rios (edema)

• Migra<;:aodos leuc6citos da microcircula<;:ao e acumulo no local de lesao (edema e dor)

A troca de liquidos normal nos leitos vasculares depende de um endotelio intacto e e modulada por for<;:asopostas (Fig. 2-IA):

• A pressao hidrostatica faz com que 0 liquido saia da circula<;:ao. • A pressao coloidosm6tica do plasma faz com que 0 liquido entre nos capilares.

As altera<;:6es no fluxo sangiiineo e no calibre vascular come<;:amlogo ap6s a lesao e se desenvolvem em graus variaveis dependendo de sua gravidade.

• A vasodilata~iio (com ou sem vasoconstri<;:ao transit6ria anterior) causa aumento no fluxo sangtiineo para a area da lesao, e pOitanto aumenta a pressiio hidrostdtica.

• Aumento na permeabiJidade vascular causa exsuda<;:ao de liquido rico em proteinas e diminui a pressao osm6tica do plasma (vel' adiante).

A combina<;:ao do aumento da pressao hidrostatica com a diminui<;:ao da pressao osm6tica acaneta safda de liquido e forma<;:aode edema (Fig. 2-18). Estase ocone quando a perda de liquido resulta uma concentra<;:ao de hemacias e aumento da viscosidade

Saida de IiQuido t

~~q~~

1f Pressao hidrostatica .(7 Pressao osm6tica

I URA 2-1 Pressao sangOinea e pressao coloidosm6tica do plasma na microcircula<;ao normal e 1111IlIlInma<;ao. A, A pressao hidrostatica normal e de aproximadamente 32 mmHg (setas para cima I lillll:;). na termina<;ao arterial do leito capilar e de 12 mmHg na termina<;ao venosa (setas para baixo I IiIIII::). A pressao coloidosm6tica media dos tecidos e de aproximadamente 25 mmHg. Apesar de

I'''VIII lima tendi:mcia para a saida de Iiquido da arterfola pre-capilar, ele retorna na mesma quantidade IIIIIIV Gda venula p6s-capilar. Nessas circunstancias, 0 fluxo Iiquido (setas pretas) dentro ou fora do

VIH /I 0 Lero. B, Inflama<;ao aguda. A dilata<;ao arteriolar faz a pressao capilar media aumentar para 50 '"111110. e a pressao venosa aumenta para cerca de 30 mmHg. Ao mesmo tempo, a pressao osm6tica ",.1. cluzida (medindo cerca de 20 mmHg) devido ao extravasamento de proteinas atraves das venulas. 1lllll1l11lado final e um aumento na quantidade de Iiquido extravasado.

I'I~lIfI1Ca,deixando 0 fluxo sangiiineo mais lento. Com a evolu<;:aoda estase, os leuc6citos

I'"Il\'l."ialmenteos neutrOfilos) acumulam-se ao longo do endotelio vascular (margina~iio)I 'uir migram atraves da parede vascular. () lIumento da permeabilidade vascular pode ser induzido por varias vias (p. 51,

• ""l/'IlIa~ao de fendas no endotlfflio venular eo mecanisme subjacente mais comum de 1ll'l"Ilicabilidade da microcircula<;:ao; as celulas endoteliais contraem-se, causando a abertura das fendas intercelulares. A contra~ao e desencadeada pOl' mediadores quimicos (p.ex., histamina), ocorre rapidamente ap6s a lesao e e geralmente reversivel e transit6ria (15 a 30 minutos); pOl' isso, e conhecida como resposta transitoria imediata. Afeta apenas venulas (sem afetar capilares e arteriolas); essas venulas serao os locais para a migra~ao dos leuc6citos. A mesma resposta pode ser induzida pelas citocinas, como a interleucina-I (IL-I) e 0 fator de necrose tumoral (TNF), mas e mais demorada (de 4 a 6 horas) e mais duradoura (24 horas ou mais).

• Lesiio endotelial direta. Les6es necrosantes graves (p.ex., queimaduras) causam necrose celular do endotelio e separa~ao que afetam venulas, capilares e arterfolas; os neutr6filos recrutados contribuem para a lesao. 0 danG desencadeia 0 extravasamento que come~a imediatamente ap6s a lesao e e mantido em urn nivel elevado.

• 0 extravasamento retardado prolongado inicia-se de 2 a 12 horas ap6s a lesao e pode dural' mesmo dias; envolve tanto as venulas quanta os capilares. E causado pOl' lesao termica leve a moderada, radia~ao X ou ultravioleta (p.ex., queimadura de sol). Pode ser resultado do efeito direto de lesao endotelial (talvez por apoptose) ou dos efeitos secundarios das citocinas (contra~ao endotelial).

• Lesiio endotelial mediada por leucocitos resulta da adesao, agrega~ao e migra~ao dos leuc6citos ao endotelio. Os leuc6citos podem ser ativados liberando especies t6xicas de oxigenio e enzimas proteo]fticas, que causam lesao ou descolamento.

• Transcitose aumentada. Canais transendoteliais compostos de vacuolos interconectados formam organelas vesiculovasculares. Determinados fatores (p.ex., fator de cresci- mento do endotelio vascular, VEGF) induzem extravasamento vascular, aumentando 0 numero desses canais.

• Extravasamento a partir de vasos sangidneos recem-criados. Durante 0 perfodo de recupera~ao, a prolifera~ao endotelial e 0 brotamento capilar (angiogenese) resultam em vazamento vascular. A permeabilidade vascular aumentada continua ate que as celulas endoteliais amadure~am e formem jun~6es intercelulares.

Uma fun~ao critica da inflama~ao e 0 encaminhamento de leuc6citos it lesao. A se- qUencia de eventos e chamada de extravasamento, e pode ser dividida em tres etapas (Fig. 2-2):

• Margina~ao, rolamento e adesao dos leuc6citos para 0 endotelio • Transmigra~ao atraves do endotelio (tambem chamada de diapedese)

• Migra~ao nos tecidos intersticiais em dire~ao ao estfmulo quimiotatico

A adesao leucocitaria e a transmigra~ao oeon'em pel a liga~ao de moleculas de adesao complementares no leuc6cito e na superffcie endotelial. As mais importantes moleculas de adesao sao mostradas na Tabela 2-1:

• As selec·tinas (E, PeL) ligam-se, atraves de seu dominio de lecitina (que liga a~ucares), a oligossacarideos (p.ex., sialil-Lewis X), na superficie das glicoproteinas.

• As moteculas da familia das imunoglobulinas nas celulas endoteliais incluem ICAM-

I (molecula de adesao intercelular I) e VCAM-l (molecula de adesao da celula vascular I). Ambas servem de ligantes para as integrinas dos leuc6citos.

Ativagao das integrinas pel as quimiocinas

Adesao estavel

Migragao atraves do endotelio

Leuc6cito Glicoproteina de Sialil-Lewis modificada

-Integrina (de baixa afinidade)

Integrina (de ~ alta afinidade)

Citocinas ~ Quimiocinas

(TNF, IL-1)Macr6fago com Fibrina e fibronectina microrganismo (matriz extracelular)

I( URA 2-2 As varias etapas do processo da migragao leucocitaria dos vasos sangOineos, mostradas '"1111para os neutr6filos. Os leuc6citos rolam na superficie do endotelio, depois sac ativados (em

'10 '1Cia), aderindo a ele, ocorrendo, entao, a transmigragao at raves do endotelio; atravessam a

'"l1lllbrana basal e migram seguindo um gradiente quimiotatico que se origina no local da lesao. Varias 111111Gulas tem papel fundamental nas diversas eta pas desse processo - as selectinas, no rolamento; I 1Ii1l1niocinas,na ativagao dos leuc6citos para aumentar sua avidez pelas integrinas; as integrinas, 111110110adesao; e 0 CD31 (PECAM-l), na transmigragao.

• As illlegrinas nos leuc6citos ligam-se a membros das moleculas da familia das 1III1IIloglobulinas e it matriz extracelular. As principais integrinas que se ligam it ICAMI as integrinas ~2 LFA-I e Mac-I (tambem denominadas CDlialCDI8 e CDllb/ ( 'I) 18), enquanto a principal integrina que se liga it VCAM-I e a integrina ~, CX4~' (lal1lbem denominada VLA-4).

Papel Principal

Rolamento(neutr6filos,mon6citos,linf6citoslSialil-LewisX PSGL-l

Sialil-LewisX Rolamento,adesao ao endotelioativado (neutr6filos,mon6citos,celulasTI

Adesao,parada,transmigra~ao(todosos leuc6citosl

Adesao(eosin6filos,mon6citos,linf6citosl

CD11/CD18(integrinasl(LFA-l, Mac·l)

IIIVCI\M-l L-selectina Endere~amentolinfocitariopara venulas especializadasde endotelioalto

1,1:1 (PECAM) CD31 Migra~aoleucocitariaatraves doendotelio ILAM I. VCAM·j e CD31 pe.lencemafamiliadasimunoglobulinas;PSGL-l,liganle1 daglicoproteinaP-selectina.

As quimiocinas e citocinas afetam a adesao e a transmigra'tao ao regularem a expressao na superffcie ou a avidez das moleculas de adesao. Essas moleculas reguladoras induzem a adesao dos leuc6citos durante a infec'tao por meio de tres mecanismos:

• Redistribuiriio de moleculas de adesiio preformadas pela superficie celular. Ap6s a exposi'tao a histamina, a P-selectina e rapidamente levada da membrana dos corpos de Weibel-Palade no endotelio para a superffcie celular, onde se liga aos leuc6citos.

• induriio de moleculas de adesiio no endotelio. 0 TNF e a lL-l induzem maior expressao de E-selectina, ICAM-l e VCAM-l; essas celulas endoteliais ativadas aumentam a adesao dos leuc6citos.

• Maior avidez de ligariio. Isso e muito importante para a liga'tao da integrina (LFA-l e

Mac-I). Essas integrinas estao normalmente presentes nos leuc6citos em urn estado de baixa afinidade; elas sao convertidas para urn estado de alta afinidade por varias quimiocinas. Essa ativa'tao das integrinas nos leuc6citos resulta na adesao firme dos leuc6citos ao endotelio, e e necessaria para a transmigra'tao subseqUente.

A adesao e transmigra'tao dos neutr6filos na infec'tao aguda ocorrem por meio de uma serie de etapas sobrepostas (Fig. 2-2):

• Ativariio endotelial: Mediadores nos locais de infec'tao aumentam a expressao de P- selectina e E-selectina nas celulas endoteliais.

• Rolamento dos leuc6citos: Devido a maior permeabilidade vascular e a estase resultante, os leuc6citos saem do fluxo laminar e rolam ao Iongo da superffcie endotelial.

Uma adesao rapida e relativamente frouxa resulta das intera't0es da selectina com seus ligantes para carboidrato.

• Ativariio da integrina e adesiio estdvel: Os leuc6citos sao ativados pelas quimiocinas (ou outros agentes) para aumentar a avidez das integrinas, formando uma liga'tao firme e espalhando-se pela superffcie endotelial.

• Transmigrariio (diapedese): E mediada por intera't0es homofflicas (molecuJas de adesao que se ligam umas as outras) entre PECAM-I (molecula de adesao plaquetaendotelio celular ou CD3!) nos leuc6citos e nas celulas endoteliais.

o tipo de leuc6cito que migra em dire'tao ao local da lesao varia com a dura'tao da resposta inflamat6ria e com 0 tipo de estfmulo. Na maioria dos tipos de inflama'tao aguda, os neutr6filos predominam durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituidos pelos mon6citos depois de 24 a 48 horas. Existem varias razoes para essa seqUencia: os neutr6filos sao mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente as quimiocinas e podem se ligar mais firmemente as moleculas de adesao que sao induzidas nas celulas endoteliais desde 0 infcio. Ap6s a migra'tao, os neutr6filos tem uma sobrevida curta; sofrem apoptose depois de 24 a 48 horas, enquanto os mon6citos sobrevivem por mais tempo.

Os leuc6citos migram atraves de jun'toes interendoteliais, atravessam a membrana em dire'tao ao local da lesao ao longo de urn gradiente de agentes quimiotaticos. Para os neutr6filos, esses agentes incluem produtos bacterianos ex6genos e mediadores end6genos (ver adiante) tais como fragmentos do complemento, metab6litos do acido araquidonico e quimiocinas.

A quimiotaxia envolve a liga'tao de agentes quimiotaticos a receptores especfficos na superffcie da proteina G de leuc6citos; essa ativa'tao deflagrada de fosfolipase C, fosfoinositol-3 quinase e protefna quinase geram segundos mensageiros do fosfolipidio inositol (Cap. 3). Essas altera'toes causam aumento do calcio no citosol e ativam as GTPases que polimerizam a actina e facilitam a locomo'tao da celula. Os leuc6citos movem-se estendendo pseud6podes que se ligam a matriz extracelular e puxam a parte posterior da celula na dire'tao da extensao.

Ativaf;ao Leucocitaria (p. 60)

Alem da locomo'tao da celula, os agentes quimiotaticos tambem induzema ativa'tao dos leuc6citos, que inclui:

• Produ'tao de metab6litos do acido araquidonico • Desgranula'tao e secre'tao de enzimas lisossomicas

• Secre'tao de citocinas

• Maior expressao de moleculas de adesao e avidez das integrinas

Alem das quimiocinas acopladas a protefna G, outras moleculas de superffcie envolvidas na ativa'tao de leuc6citos incluem os receptores Toll-like (TLRs), que medeiam a resposta dos leuc6citos a diferentes classes de micr6bios (Cap. 6, Quadro 6-1, p. 205), varios receptores para citocinas e receptores para fragmentos de complemento e imunoglobulina, que promovem a fagocitose.

A fagocitose e a libera'tao de enzimas pelos neutr6filos e macr6fagos sao os maiores beneffcios derivados do acumulo de leuc6citos no foco inflamat6rio. A fagocitose envolve tres etapas:

• Reconhecimento e ligariio. Microrganismos podem estar cobertos por opsoninas que aumentam a eficiencia da fagocitose pela liga'tao com os receptores para leuc6citos. As duas principais opsoninas sao fragmentos Fc da imunoglobulina e fragmentos do complemento C3b. Receptores de manose e receptores scavenger (a manose e expres- sa como terminal de a'tucar em muitos micr6bios) sao importantes protein as de reconhecimento na fagocitose.

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