Baixe Farmacologia ocular e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! Sção XV CO empimonocia 1367 66 'ARMACOLOGIA OCULAR CI: Sayoko E. Moroi e Paul R. Lichter ste capítulo se concentra em questões específicas de farmaco- dinâmica, farmacocinética e veiculação de fármacos relevantes ao tratamento ocular e condicionados pela anatomia e pela função peculiares desse órgão sensorial, que são apresentadas no início deste capítulo. Muitos dos agentes farmacológicos discutidos aqui já foram discutidos em capítulos anteriores. Os agentes autônomos têm vários usos em oftalmologia, inclusive na avaliação diagnóstica da anisocoria e da miastenia gravis, como tratamento auxiliar nas cirurgias a laser e incisionais e no tratamento de glaucoma. Tais agentes são discutidos em detalhes nos Caps. 6a 10. Os antimicro- bianos utilizados para a quimioterapia da celulite orbitária, da conjuntivite, da ceratite, da endoftalmite, da retinite e da uveíte também são discutidos nos Caps. 43 a 50. As vitaminas e os oligoe- lementos utilizados na terapia oftalmológica coadjuvante são discu- tidos nos Caps. 63 e 64, e os agentes imunomoduladores importan- tes no tratamento de vitreorretinopatia, da retinite e da uveíte são discutidos no Cap. 53. Também estão incluídos neste capítulo os agentes umectantes e substitutos de lágrimas utilizados para tratar a síndrome do olho seco, assim como os fármacos e agentes osmó- ticos que alteram o metabolismo ocular de eletrólitos (ver também Cap. 29). Este capítulo termina com uma perspectiva do futuro da terapêutica ocular, incluindo a transferência de genes, a imunomo- dulação, as terapias de base molecular e celular, como os inibidores da proteinocinase C para retinopatia diabética, e a neuroproteção. História. Registros da Mesopotâmia (cerca de 4.000-3.000 a.C.) revelam que o misticismo — associado à matéria vegetal, animal e mineral — era utilizado para tratar Os espíritos e demônios causadores de doenças oculares. Durante a cra grega clássica (cerca de 460-375 a.C.), quando Hipócrates revo- lucionou o tratamento das doenças, foram descritas várias centenas de remédios para as afeeções dos olhos. Galeno e Susruta classificaram as doenças oculares com base na anatomia e aplicaram remédios medicinais, assim como cirúrgicos, preconizados por Hipócrates (ver Duke-Elder, 1962; Albert e Edwards, 1996). Com essa abordagem empírica do tratamento das doenças, à terapêutica oftalmológica se alicerçou em remédios descobertos para as doenças sistê cas. Por exemplo, o nitrato de prata foi utilizado com fins medicinais no ini do século XVII, Credé instituiu ulteriormente o uso do nitrato de prata em recém-nascidos como profilaxia da conjuntivite neonatal, afecção que pode levar à cegueira, que naquele tempo era causada principalmente pela Neisseria gonorrhocae. No século XIX, várias substâncias orgânicas foram isoladas de plantas e introduzidas no tratamento das doenças oculares. Os alcalóides da beladona eram utilizados como venenos, para O tratamento da asma e para efeitos estéticos; o meimendro e a beladona foram usados para tratar à irite no início de 1800. A atropina foi isolada e utilizada terapeuticamente nos olhos em. 1832. Em 1875 foi isolada a pilocarpinas o efeito terapêutico da redução da pressão intra-ocular foi reconhecido em 1877, fornecendo a base de um trata- mento seguro e eficaz do glaucoma, usado ainda hoje. VISÃO GERAL DA ANATOMIA, DA FISIOLOGIA E DA BIOQUÍMICA OCULARES O olho é um órgão especializado relativamente isolado do aces- so sistêmico pelas barreiras hematorretiniana, hematoaquosa e he- matovítrea. Em virtude do isolamento anatômico o olho oferece um laboratório farmacológico para estudo único e específico do órgão, p. ex., do sistema nervoso autônomo e dos efeitos da inflamação e de doenças infecciosas. Nenhum outro órgão no corpo é tão imedia- tamente acessível ou visível para observação; no entanto, o olho também apresenta algumas oportunidades únicas, assim como difi- culdades para administração de fármacos (ver Robinson, 1993). Estruturas extra-oculares O olho é protegido pelas pálpebras e pela órbita, uma cavidade óssea do crânio com múltiplas fissuras e forames que conduzem nervos, músculos e vasos (Fig. 66.1). Na órbita, os tecidos conjun- tivo (i. e., cápsula de Tenon) e adiposo mais 6 músculos extra-ocu- lares alinham os olhos para a visão. A área atrás do olho (ou globo ocular) é denominada região retrobulbar. O conhecimento da ana- tomia ocular e orbitária é importante para a liberação periocular de fármaco, inclusive de injeções subconjuntivais, sob a cápsula de Tenon e retrobulbares. As pálpebras exercem várias funções. Pri- meiramente, sua densa inervação sensorial e os cílios protegem o olho de lesões mecânicas e químicas. O piscar, um movimento coordenado dos músculos orbicular do olho, elevador da pálpebra e de Miiller, serve para distribuir as lágrimas pela córnea e a conjun- tiva. Nos seres humanos, a velocidade média de piscadelas é de 15-20 x/minuto. A superfície externa das pálpebras é recoberta por uma fina camada de pele; a superfície interna é revestida pela por- ção palpebral da conjuntiva, que é uma mucosa vascularizada con- tínua com a conjuntiva bulbar. Na reflexão da conjuntiva palpebral € bulbar há um espaço denominado fórmnix, localizado superior e inferiormente atrás das pálpebras superior e inferior, respectivamen- te. Os medicamentos tópicos costumam ser colocados no fórnix inferior, também conhecido como fundo de saco inferior. O sistema lacrimal consiste nos elementos glandulares secreto- res e ductais excretores (Fig. 66.2). O sistema secretor é composto pela glândula lacrimal principal, que se localiza na porção temporal externa da órbita, e pelas glândulas acessórias, também conhecidas como glândulas de Krause e Wolfring (ver Fig. 66.1), localizadas na conjuntiva. A glândula lacrimal é inervada pelo sistema nervoso autônomo (ver Quadro 66.1 e Cap. 6). A inervação parassimpática é clinicamente relevante já que um paciente pode se queixar de sintomas de ressecamento ocular ao tomar medicamentos com pa- raefeitos anticolinérgicos, como antidepressivos (ver Cap. 19), anti- histamínicos (ver Cap. 25) e fármacos utilizados no tratamento da doença de Parkinson (ver Cap. 22). Localizadas logo atrás dos cílios estão as glândulas meibomianas (ver Fig. 66.1), que secretam óleo que retarda a evaporação da película de lágrimas. As anormalidades da função glandular, como acne rosácea e meibomite, podem alterar muito a estabilidade da película de lágrimas. Conceitualmente, as lágrimas constituem uma barreira umectan- te trilaminar cobrindo a conjuntiva e a córnea. A barreira anterior é composta primariamente por lipídios secretados pelas glândulas meibomianas. A barreira aquosa média, produzida pela glândula 1369 1372 nervo simpático cervical gângiio pm ciliar nervo óptico fibras parassim- quiasma páticas óptico do nervo oculomotor trato óptico — ) gângiio simpático corpo cervical geniculado superior lateral centro radiação simpático óptica cílio-medular L inferior córtex visual núcleos de Edinger- centro centro motor Westphale núcleos simpático no córtex occipital de Perlia hipotalâmico Fig. 66.4 Inervação autônoma do olho pelos sistemas simpático (a) e parassimpático (b). * (Adaptado de Wybar e Kerr Muir, 1984, com permissão. culos extra-oculares se inserem nas fibras colágenas superficiais da esclerótica. Diversos vasos sanguíneos perfuram a esclerótica atra- vés de emissários para irrigar, assim como para drenar, a coróide, o corpo ciliar, o nervo óptico e a íris. Dentro da concha escleral, a coróide vascular nutre a retina ex- terna através de um sistema capilar no coriocapilar. Entre a retina externa e o coriocapilar fica a membrana de Bruch e o epitélio pigmentar da retina, cujas junções de oclusão formam uma barreira externa entre a retina e a coróide. O epitélio pigmentar da retina exerce muitas funções, inclusive a de metabolismo da vitamina A (ver Cap. 64), fagocitose dos segmentos externos dos bastões e di- versos processos de transporte. Retina. A retina é uma estrutura fina, transparente, altamente organizada de neurônios, células gliais e vasos sanguíneos. De todas. as estruturas do olho, a retina neurossensorial tem sido a mais am- plamente estudada (ver Dowling, 1987). A organização e a bioquí- mica peculiares dos fotorreceptores forneceram um excelente mo- delo para a pesquisa dos mecanismos de transdução de sinal (ver Stryer, 1987). A rodopsina tem sido exaustivamente analisada em termos de sua estrutura protéica e genética (ver Khorana, 1992). A grande quantidade de informações sobre a rodopsina fez dela um excelente modelo de receptores acoplados à proteína G (ver Cap. 2). Esse conhecimento detalhado é promissor para o tratamento direcio- nado à algumas doenças hereditárias da retina. Humor vítreo. O humor vítreo é um meio transparente que forma cerca de 80% do volume do olho. É composto de 99% de água ligada a colágeno tipo II, ácido hialurónico e proteoglicanos. O humor vítreo também contém glicose, ácido ascórbico, aminoácidos e vários outros sais inorgânicos (ver Sebag, 1989). Nervo óptico. O nervo óptico é um nervo mielinizado que leva os impulsos da retina para o sistema nervoso central. É composto de: (1) parte intra-ocular, visível como disco óptico de 1,5 mm na retina; (2) parte intra-orbitária; (3) parte intracanalicular; e (4) parte intracraniana. O nervo é envolvido pelas meninges contínuas ao cérebro. Atualmente, o tratamento farmacológico de algumas neu- ropatias ópticas se baseia no tratamento da doença subjacente. Por Seção XV OFTALMOLOGIA exemplo, a neurite óptica pode ser mais bem tratada pela metilpred- nisolona intravenosa (Beck er al., 1992, 1993); a neuropatia óptica glaucomatosa é tratada clinicamente pela redução da press ocular. FARMACOCINÉTICA E TOXICOLOGIA DOS AGENTES TERAPÊUTICOS OCULARES Estratégias de veiculação dos fármacos Os fatores que alteram a biodisponibilidade dos fármacos ocula- res são o pH, o sal do fármaco, as várias formas estruturais de um determinado fármaco, a composição do veículo, a osmolalidade, a tonicidade e a viscosidade. As propriedades das diversas vias ocula- res de administração são indicadas no Quadro 66.3. Foram desen- volvidos vários sistemas de veiculação para o tratamento das doen- ças oculares. A maioria dos fármacos oftalmológicos é veiculada em soluções aquosas. Para os compostos com solubilidade limitada, a apresentação em suspensão facilita a administração. Diversas apresentações prolongam o tempo em que um fármaco permanece na superfície do olho. As apresentações são em forma de gel, pomada, dispositivos sólidos de inserção, lentes de contato ge- latinosas e revestimentos de colágeno. O prolongamento do tempo no fundo-de-saco facilita à absorção do fármaco. As apresentações em gel oftálmico (p. ex., gel de pilocarpina a 4%) liberam os fárma- cos por difusão após a erosão de polímeros solúveis. Os polímeros utilizados são éteres de celulose, álcool polivinílico, carbopol, po- liacrilamida, anidrido polimetilvinil etermaléico, poloxâmero 407 e ácido purônico. As pomadas costumam conter óleo mineral e uma base de vaselina, e ajudam na veiculação de antibióticos, fármacos cicloplégicos ou agentes mióticos. Os dispositivos sólidos de inser- ção fornecem uma velocidade de liberação de ordem zero por difu- são em estado de equilíbrio, enquanto o fármaco é liberado em uma velocidade mais constante para a película de lágrimas pré-corneal durante um período de tempo finito, em vez de em infusão lenta. Embora a liberação de fármacos controlada por membranas tenha vantagens e seja eficaz para alguns pacientes, os dispositivos não são amplamente utilizados, provavelmente em virtude de seu custo e do fato dos pacientes frequentemente terem dificuldade de colocar e manter um dispositivo sólido no fundo-de-saco. Farmacocinética A teoria farmacocinética clássica baseada em estudos de fárma- cos administrados por via sistêmica (ver Cap. 1) não se aplica intei- Quadro 66.2 Efeitos dos agentes farmacológicos na pupila QUADRO CLÍNICO FÁRMACO” RESPOSTA PUPILAR Normal Simpaticomiméticos Dilatação (midríase) Normal Parassimpaticomiméticos— Constrição (miose) Síndrome de Homer Cocaína a 4-10% Ausência de dilatação Síndrome de Horner Hidroxianfetamina a 1% Dilatação pré-ganglionar Síndrome de Homer | Hidroxianfetamina a 1% Ausência de dilatação pós-ganglionar Pupila de Adie Pilocarpina a 0,05-0,1%! | Constrição Normal Opiáceos (orais ou Pupilas puntiformes intravenosos) * Fármacos oftálmicos de aplicação tópica, exceto quando explicitamente determinado. f Esse percentual de pilocarpina não é encontrado no comércio e costuma ser preparado pelo médico que aplica o teste ou pelo farmacêutico. Esse teste também exige que não tenha ocorrido manipulação prévia da cómea (i.e., tonometria para aferição da pressão intra- ocular ou teste de sensação da córnea) de modo que à integridade normal da barreira da cómea esteja intacta. As pupilas normais não respondem a essa diluição fraca de pilocar- pina; no entanto, à pupila de Adie apresenta hipersensibilidade de desnervação, apresen- tando por conseguinte resposta farmacodinâmica a esse agonista colinérgico diluído. 66 FARMACOLOGIA OCULAR boa reação à luz em ambos os olhos anisocoria mais. acentuada É > ho escuro que — (Comparar a anisocoria naluz no escuro e na luz procurar “latência de dilatação” da pupila menor com flashes de luz sem latência de dilatação” Na Teste coma” cocaína a 4:10% s pupilas “a menor pupila “latência de dilatação” da pupila menor latam não se diata Anisocoria simples] [Sindrome de Horner! teste com hidroxianfetamina a 1% dilatação sem dilatação “comprometimento da reação à luz sem paralisia setorial do esfíncter da fris. ou distorção do estroma | Síndrome de Hornei [E ntegenghonar 66.5 Fluxograma de avaliação de anisocoria. * (Adaptado com permissão de Thompson e Pilley, 1976.) ramente a todos os fármacos oftalmológicos (ver Schoenwald, 1993; DeSantis e Patil, 1994). Embora princípios semelhantes de absorção, distribuição, metabolismo e excreção determinem o des- tino da disposição dos fármacos no olho, as vias alternativas de administração de fármacos, além das vias oral e intravenosa, intro- duzem outras variáveis na análise compartimental (ver Quadro 66.3 e Fig. 66.6). Os medicamentos oftalmológicos são aplicados por via tópica utilizando uma variedade de apresentações. Os fármacos também podem ser injetados pelas vias subconjuntival, sob a cápsu- la de Tenon e retrobulbar (ver Fig. 66.1 e Quadro 66.3). Por exem- plo, os anestésicos costumam ser administrados através de injeções nos procedimentos cirúrgicos, e antibióticos e glicocorticóides tam- bém podem ser injetados para melhorar sua liberação nos tecidos locais. O 5-fluorouracil, um antimetabólito e antiproliferativo, pode ser administrado por via subconjuntival para retardar a proliferação de fibroblastos relacionada com a cicatrização após a cirurgia de glaucoma. As injeções intra-oculares (1. e., intravítreas) de antibió- ticos são consideradas em casos de endoftalmite, uma infecção in- tra-ocular. A sensibilidade dos microrganismos ao antibiótico e o limiar de toxicidade da retina podem ser quase os mesmos para alguns antibióticos; por conseguinte, a dose de antibióticos injetada por via intravítrea deve ser cuidadosamente titulada. Ao contrário dos estudos de farmacocinética clínica sobre fár- macos sistêmicos, nos quais os dados são coletados com relativa facilidade por meio de amostras de sangue, há um risco importante na obtenção de amostras de tecido e líquido do olho humano. Con- segiientemente, são estudados modelos animais para fornecer dados farmacocinéticos sobre medicamentos oftálmicos. Comumente, o coelho é utilizado para esses estudos (ver McDonald e Shadduck, 1977 para comparações de efeitos tóxicos, anatomia e fisiologia dos sistemas oculares humano e do coelho). 1373 pouca reação âluzem anisocoria mais acentuada na luz. nar o esfíncte? da íris com lâmpada de fenda totalmente imóvel Da, paralisia setorial teste de 'supersensibilidade colinérgica com metacolina a 2,5% ou pilocarpina 2 0,05-0,1% a is transilumina a margem da pupila o esfincter é hipersensível o esfíncter não é hipersensível upila tônica de Adie teste de bloqueio anticolinérgico com pilocarpina a 1% á pupila não se contrai a pupila se contrai Após a instilação tópica de um fármaco, a velocidade e a extensão da absorção são determinadas pelo seguinte: o tempo em que o fármaco permanece no fundo-de-saco e na película de lágrimas pré-comeal (também conhecido como tempo de residência); a eliminação pela drenagem nasolacrimal; a ligação do fármaco às proteínas da lágrima; o metabolismo do fármaco pelas proteínas da lágrima e dos tecidos; e a difusão através da córnea e da conjuntiva (ver Lee, 1993). O tempo de residência de um fármaco pode ser prolongado ao se alterar sua apresentação. A drenagem nasolacri- mal contribui para a absorção sistêmica dos medicamentos oftalmológicos de aplicação tópica. A absorção pela mucosa nasal evita o chamado metabo- lismo hepático de primeira passagem (ver Cap. 1) e, consegilentemente, efeitos colaterais sistêmicos importantes podem ser causados por medica- mentos tópicos, especialmente quando utilizados de modo crônico. As pos síveis vias de absorção de um medicamento oftalmológico após a aplicação tópica no olho são mostradas em um esquema na Fig. 66.6. As vias desejadas de absorção para efeitos oculares localizados são a transcórnea e a transconjuntival/esclerótica. O tempo transcorrido entre a instilação do fármaco e seu aparecimento no humor aquoso é definido como tempo de latência. O gradiente de concentração do fármaco entre o filme lacrimal, a córnea e o epitélio da conjuntiva fornece a força motriz da difusão passiva através desses tecidos. Outros fatores que alteram a capacidade de difusão de um fármaco são o tamanho da molécula, a estrutura química e a configuração estérica. A penetração farmacológica transcórnea é concebida como um processo de solubilidade diferencial; a córnea pode ser concebi- da como uma estrutura trilaminar “gordura-água-gordura” correspondendo às camadas do epitélio, do estroma e do endotélio. O epitélio e o endotélio representam barreiras para as substâncias hidrofílicas; o estroma é uma barreira para compostos hidrotóbicos. Por isso, um fármaco com propried: des tanto hidrofílicas como hidrofóbicas é mais bem adequado para a absor- ção transcórnea. A penetração do fármaco no olho tem uma relação quase linear com sua concentração na película de lágrimas. Certos estados mórbidos, como no caso de úlceras de cómea e outros defeitos do epitélio da córnea ou ceratite do estroma, também podem alterar a penetração do fármaco. Experimentalmente, os fármacos podem ser testados para uso clínico potencial avaliando seu coefi- 1374 características das vias oculares de administração de medicamentos* Seção XV. OFTALMOLOGIA Quadro 66.3 Algumas VIA PADRÃO DE ABSORÇÃO UTILIDADE ESPECIAL LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES Tópica Imediata, dependendo da Conveniente, econômica e Adesão, toxicidade cómea e conjuntival, apresentação relativamente segura toxicidade em mucosa nasal, efeitos colate; sistêmicos por absorção nasolacrimal Injeções subconjuntivais, sob a Imediata ou mantida, Infecções em segmento anterior, Toxicidade local, lesão tecidual, perfuração do cápsula de Tenon e dependendo da apresentação uveíte posterior, edema globo ocular, traumatismo do nervo óptico, retrobulbares Injeções intra-oculares Imediata (intracamer: Absorção circular, efeito local imediato macular cistóide Cirurgia do segmento anterior Endoftalmite, retinite oclusão da artéria/veia central, toxicidade direta na retina com perfuração inadvertida do globo ocular, traumatismo de músculo ocular Toxicidade córnea Toxicidade retiniana * Ver texto para uma discussão mais completa das vias individuais. ciente de permeabilidade na córnea. Esses dados de farmacocinética associados ao coeficiente de partição octanol/água do fármaco (para os fármacos lipofíli- cos) ou ão coeficiente de distribuição (para os fármacos ionizáveis) resultam em uma relação em parábola que constitui um parâmetro útil para prever a absorção ocular. Evidentemente esses estudos in vitro não consideram outros fatores que alteram à absorção córnea, como velocidade do piscar, diluição pelo fluxo lacrimal, drenagem nasolacrimal. ligação do fármaco às proteínas e aos tecidos e absorção transconjuntival; por conseguinte, estes estudos têm limitações na previsão da absorção ocular dos medicamentos in vivo. Distribuição. Os fármacos administrados por via tópica podem sofrer distribuição sistêmica primariamente por absorção pela mucosa nasal e pos- sivelmente por distribuição ocular local por absorção transcórnea/transconjun- absorção transcórnea, O humor aquoso acumula o fármaco, quando distribuído para estruturas intra-oculares assim como potencial- mente para a circulação sistêmica através da via da trama trabecular (ver Fig. 66.38). A ligação de certos fármacos à melanina é um fator importante em alguns compartimentos oculares. Por exemplo, o efeito midriático dos agonistas dos receptores cr-adrenérgicos é mais lento no início em voluntários humanos com íris escura comparado Aqueles com íris clara (Obianwau e Rand, 1965). Em coelhos, à atropina radiomarcada se liga de modo significativo aos grânulos de melanina na íris dos animais não-albinos (Salazar et al.. 1976), achado que se correlaciona com o fato de o efeito midriático da atropina durar mais tempo nos coelhos não-albinos que nos albinos e sugere que a ligação do fármaco à melanina é um reservatório potencial de liberação prolongada do fármaco. Outra consideração clínica importante para a ligação do fármaco à melanina diz respeito ao epitélio pigmentar da retina. No epitélio pigmentar da retina, o acúmulo de cloroquina (ver Cap. 40) causa uma lesão da retina conhecida como maculopatia em “olho de boi”, associada à diminuição da acuidade visual. As manifestações extra-retinianas dos efeitos tóxicos da cloroguina são opacidade da córnea e do cristalino e distárbios da motilidade. Metabolismo. A biotransforma ca dos fármacos oculares pode ser importante, já que os tecidos locais no olho expressam grande variedade de enzimas, como esterases, oxidorredutases, enzimas. cas, peptidases, glicuronídeo e sulfato transferases, enzimas de conjugação de glutationa, catecol-O-metil transferase, monoaminoxidase e corticosterói- de B-hidroxilase (ver Lee, 1992), As esterases representavam um interesse particular devido ao desenvolvimento de pró-fármacos para o aumento da permeabilidade córnea: p. ex., o cloridrato de dipivefrina (Mandel! er al., 1978) é um pró-fármaco da epinefrina e o latanoprost é o pró-fármaco da taglandina Fay (Stjernschantz e Resul, 1992); ambos os fármacos são usados para o controle do glaucoma. Os fármacos administrados por via tópica são eliminados pelo fígado e pelos rins após absorção sistêmica. Toxicologia. A partir da análise de compartimentos apresentada na Fig. 66.6, fica evidente que os medicamentos oftalmológicos são potencialmen- te absorvidos pela circulação sistêmica, de modo que podem ocorrer efeitos colaterais sistêmicos indesejados, A maioria dos fármacos oftalmológicos é liberada localmente no olho e os potenciais efeitos tóxicos locais ocorrem por reações de hipersensibilidade ou por efeitos tóxicos diretos na córnea, na conjuntiva, na pele periocular e na mucosa nasal. Os colírios e as soluções para lentes de contato comumente contêm conservantes como cloreto de benzalcó- nio, clorobutanol, agentes quelantes e timerosal para sua eficácia antimicrobia- na. Em particular, o cloreto de benzalcônio pode causar uma ceratopatia ponti- lhada ou ceratopatia ulcerativa tóxica (Grant e Schuman, 1993). APLICAÇÕES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS DOS FÁRMACOS EM OFTALMOLOGIA Quimioterapia das doenças oculares microbianas Antibacterianos. Considerações gerais. Diversos antibióticos antibacterianos foram formulados para uso tópico no olho (Qua- dro 66.4). A farmacologia, as estruturas e a cinética da cada fármaco foram apresentadas em detalhes nos capítulos precedentes. A esco- lha apropriada do antibiótico e da via de administração depende dos resultados do exame clínico e da cultura/sensibilidade, Antibióticos especialmente formulados também podem estar disponíveis para infecções graves do olho como úlceras de córnea ou ceratite e endoftalmite. A preparação de soluções reforçadas requer um far- LÁGRIMAS Y CONJUNTIVA Y CÓRNEA —<e5>- JESCLERÓTICA Y : HUMOR AQUOSO f <> | corro Es CILIAR y Y CIRCULAÇÃO SISTÊMICA Fig. 66.6 Possíveis vias de absorção de um medicamento ofialmológico após sua aplicação tópica no olho. * As linhas pretas contínuas representam as vias da córnea; as linhas tracejadas representam a via da conjuntiva/esclerótica; a linha pontilhada preta repre- senta a via de absorção nasolacrimal. (Adaptado de Chien et al., 1990, com permissão.) 66 JRMACOLOGIA OCULAR matórias ultrapassam os limites da mácula e ameaçam a acuidade visual central, Vários esquemas têm sido recomendados com o uso concomitante de esteróides sistêmicos: (1) pirimetamina, sulfadia- zina e ácido folínico; (2) pirimetamina, sulfadiazina, clindamicina e ácido folínico; (3) sulfadiazina e clindamicina; (4) clindamicin: e (5) sulfametoxazol-trimetoprim com ou sem clindamicina (ver Engstrom et al., 1991; Opremcak et al., 1992). Outras infecções por protozoários (p. ex., giardíase, leishmanio- se e malária) e helmintos são causas infecciosas oculares menos comuns nos EUA (ver DeFreitas e Dunkel, 1994). O controle far- macológico sistêmico e a vitrectomia podem estar indicados para determinadas infecções parasitárias. Uso de agentes autônomos no olho Considerações gerais. A farmacologia geral autônoma foi am- plamente discutida nos Caps. 6 a 10. Os agentes autônomos utiliza- dos em oftalmologia, assim como as respostas (p. ex., midríase e cicloplegia) aos antagonistas colinérgicos muscarínicos estão resu- midos no Quadro 66.7. Usos terapêuticos. Os fármacos autônomos são amplamente utilizados para fins diagnósticos e cirúrgicos e para o tratamento de glaucoma, uveíte e estrabismo. Glaucoma. Nos EUA, o glaucoma é a principal causa de cegueira nos negros e a terceira causa principal nos caucasianos. Caracteriza- do pela escavação do nervo óptico e perda progressiva do campo visual, 0 glaucoma é responsável pelo comprometimento visual de 80.000 americanos, e pelo menos 2-3 milhões têm a doença (ver Tielsch, 1993). Os fatores de risco associados à lesão glaucomatosa do nervo são o aumento da pressão intra-ocular, história familiar de glaucoma, raça negra, miopia e hipertensão. A produção e a regula- ção do humor aquoso foram discutidas em seções anteriores neste capítulo. Embora pressões intra-oculares particularmente elevadas (p. ex., acima de 30 mmHg) geralmente levem à lesão do nervo óptico, os nervos ópticos de alguns pacientes parecem capazes de tolerar pressões intra-oculares em torno de 20 mmHg. Esses pacien- tes são chamados de hipertensos oculares; um estudo prospectivo multicêntrico está sendo conduzido para determinar se o tratamento clínico precoce para reduzir a pressão intra-ocular irá evitar a lesão glaucomatosa do nervo óptico. Outros pacientes têm lesão glaucoma- tosa do nervo óptico apesar de apresentarem pressões intra-oculares normais, e esta forma de doença é algumas vezes denominada glau- coma de tensão normal ou baixa. No entanto, atualmente, os proces- sos fisiopatológicos envolvidos na lesão glaucomatosa do nervo óp- tico e sua relação com a dinâmica do humor aquoso não são conhecidos. Os tratamentos clínicos atuais se concentram na diminuição da produção de humor aquoso pelo corpo ciliar e no aumento do fluxo de saída pelas vias da trama trabecular e uveoscleral. Não há consenso sobre qual é o melhor tratamento do glaucoma. Atualmente, um ensaio patrocinado pelo National Eye Institute, o Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS), visa determinar o que é melhor para os pacientes recém-diagnosticados com glaucoma de ângulo aberto, cirurgia de filtragem ou medicamentos, em termos da preservação da função visual e da qualidade de vida (Musch er al., 1999). Fora esse estudo, uma abordagem clínica por etapas depende da saúde, da idade e do estado ocular do paciente. Alguns princípios gerais prevalecem quanto ao atendimento ao paciente: (1) a asma e o enfisema pulmonar obstrutivo crônico apresentam um componente de broncospasmo, sendo contra-indicações relativas ao uso de antagonistas tópicos dos recep- tores P-adrenérgicos em virtude do risco de paraefeitos importantes pela absorção sistêmica através do sistema nasolacrimal: (2) algumas cardíacas (i. e., bradicardia e bloqueio cardíaco) também são contra-indi ções relativas aos antagonistas fh-adrenérgicos por motivos semelhantes; (3) stória de nefrolitíase, ou cálculo renal, algumas vezes é uma contra-indica- ção para os inibidores da anidrase carbônica; (4) os pacientes mais jovens costumam tolerar menos o tratamento miótico secundário ao borramento 1377 visual da miopia induzida; portanto, se for necessário um agente miótico para um pacientes jovem, geralmente é preferível o sistema de liberação OCUsERT; (5) Os agentes mióticos diretos são preferidos em vez dos inibido- res da colinesterase nos pacientes “fáquicos” (1. e., pacientes que possuem no endógeno), já que estes últimos fármacos podem promover à formação de catarata; e (6) nos pacientes com maior risco de descolamento de retina os mióticos devem ser utilizados com cautela, já que foram impli- cados na promoção de lacerações da retina em indivíduos suscetíveis; acre- se que essas lacerações podem ocorrer pela alteração de forças na base vítrea produzida pela contração do corpo ciliar induzida pelo fármaco. Com esses princípios gerais em mente, uma abordagem clínica por etapas pode ser iniciada com um antagonista do receptor -adrenérgico com o objetivo principal de evitar a lesão glaucomatosa progressiva do nervo óptico com riscos e paraefeito mínimos dos tratamentos tópicos ou sistêmi- cos. Quando existirem contra-indicações para o uso dos antagonistas dos receptores -adrenérgicos, outros agentes, como o latanoprost, um pró-fár- maco da prostaglandina Fa Ou um agonista do receptor adrenérgico da, pode ser utilizado como tratamento de primeira linha. A estrutura química do latanoprost é mostrada adiante. Ho N=/N/“eoocHIcHaa Ho oH LATANOPROST agentes de segunda e terceira linhas são os inibidores da anidrase carbônica, fármacos relacionados com a epinefrina e agentes mióticos tópicos. Ironicamente, os fármacos relacionados com a epinefrina podem ser utilizados concomitantemente com um antagonista do receptor B-adrenérgico. O principal efeito de redução da pressão intra-ocular da epinefrina é o aumento do fluxo uveoscleral, porém ela também pode alterar a função da trama trabecular e do fluxo do corpo ciliar. Se o tratamento tópico associado não conseguir alcançar a pressão intra-ocular almejada ou não conseguir interromper a lesão glauco- matosa do nervo óptico, então o tratamento sistêmico com inibidores da anidra- se carbônica (IAC) é a opção clínica final antes de recorrer ao tratamento cirúrgico com laser ou incisional. Dentre as apresentações orais disponíveis (ver Cap. 29), a mais bem tolerada é a acetazolamida em cápsulas de liberação prolongada, seguida pela metazolamida. A menos bem tolerada é a acetazola- mida em comprimidos (Lichter et al., 1978). Para reduzir os efeitos colaterais, foram desenvolvidos IAC tópicos — o cloridrato de dorzolamida e a brinzola- mida, cujas estruturas são mostradas adiante. Esses IAC tópicos não reduzem a pressão intra-ocular tanto quanto os agentes orai oo Z HC. 8 s | SO,NH, * HCI NHCH,CHs DORZOLAMIDA qo NA 28, CHG(CHo)N Tso - na NHCH,CHs BRINZOLAMIDA Toxicidade dos agentes no tratamento do glaucoma. O espasmo do corpo ciliar é um efeito colinérgico muscarínico que pode ocasionar indução de miopia e alteração da refração por contração da íris e do corpo ciliar à medida que o efeito do fármaco aumenta e diminui entre as doses. Pode ocorrer cefaléia por contração da íris e do corpo ciliar. Os compostos relacionados com a cpinefrina, eficazes na redução da pressão intra-ocular, podem causar um fenômeno de rebote de vasoconstrição-vasodilatação tornando o olho verme- lho. São comuns as alergias oculares e cutâneas à epinefrina tópica e a formula- ções de pró-fármacos relacionados à apraclonidina. A absorção sistêmica de 1378 Quadro 66.7 Fármacos autônomos para uso oftálmico* Seção XV OFTALMOLOGIA CLASSE DO FÁRMACO APRESENTAÇÃO INDICAÇÕES DE USO EFEITOS COLATERAIS OCULARES Agonistas colinérgicos Acetilcolina Solução a 1% Carbacol Solução a 0,01-3% Pilocarpina Solução a 0,25-10%, gela 4%, 20,40 U gh Anticolinesterásicos Fisostigmina Pomada a 0,25% Ecotiofato Solução a 0,03-0,25% Uso intra-ocular para provocar miose durante a cirurgia Uso intra-ocular para provocar miose durante a cirurgia, glaucoma Glaucoma Glaucoma, esotropia de acomodação, infestação dos cílios por piolhos e Iêndeas Glaucoma, esotropia de acomodação Edema de córnea Edema de córnea, glaucoma, indução de miopia, diminuição da visão, dor na sobrancelha, descolamento de retina Iguais aos do carbacol Descolamento da retina, miose, catarata, glaucoma de bloqueio pupilar, cistos na íris, dor nas sobrancelhas, estenose puntiforme do sistema nasolacrimal Iguais aos da fisostigmina Antagonistas muscarínicos Atropina Solução a 0,5-2% Retinoscopia cicloplégica, fundoscopia Fotossensibilidade, borramento visual Pomada a 1% com dilatação, cicloplegia! Escopolamina Solução a 0.25% Iguais às da atropina Iguais aos da atropina Iguais aos da atropina Iguais aos da atropina Iguais aos da atropina Homatropina Ciclopentolato Tropicamida Solução a 2 e 5% Iguais às da atropina Solução a 0,5, 1 e 2% Iguais às da atropina Solução a 0,5 e 1% Iguais às da atropina Simpaticomiméricos Dipivefrina Solução a 0,1% Glaucoma Fotossensibilidade, hiperemia conjuntival, hipersensibilidade Epinefrina Solução a 0,1, 0,5, 1 e 2% Glaucoma Iguais aos da dipivefrina Fenilefrina Solução a 0,12, 2,5 e 10% Midríase Iguais aos da dipivefrina Apraclonidina Solução a 0,5 e 1% Glaucoma, profilaxia pré e pós-laser de Iguais aos da dipivefrina espícula de pressão intra-ocular Brimonidina Solução a 0,2% Glaucoma Iguais aos da dipivefrina Cocaína Solução a 1-4% Anestesia tópica, avaliar anisocoria (ver Fig. 66.5) Hidroxianfetamina Solução a 1% Avaliar anisocoria (ver Fig. 66.5) Nafazolina Solução a 0,012-0,1% Descongestionante Iguais aos da dipivefrina Tetraidrozolina Solução a 0,05% Descongestionante Iguais aos da dipivefrina Antagonistas (1 e P-adrenérgicos Dapiprazol (0) Solução a 0,5% Reverter midríase Hiperemia conjuntival Betaxolol (seletivo Bj) Suspensão a 0,25 e 0,5% Glaucoma Carteolo! (B) Solução a 1% Glaucoma Levobunolol (P) Solução 0,25 e 0,5% Glaucoma Metipranoto! (f) Solução a 0,3% Glaucoma Timolo! (B) Solução e gel a 0,25 e 0,5% Glaucoma * Consultar 0 Physician's Desk Reference for Ophthalmology para indicações específicas e informações sobre a posologia. * Midríase e cicloplegia, ou paralisia da acomodação, do olho humano ocorrem após uma gota de atropina a 1%, escopolamina a 0,5%, homatropina à 1%, ciclopentolato a 0,5% ou 1% e tropicamida a 0,5 ou 1%. À recuperação da midriase é definida pelo retorno da pupila ao tamanho inicial (1 mm). À recuperação da cicloplegia é definida pelo retomo a 2 dioptrias do poder inicial de acomodação. O efeito midriático máximo da homatropina é obtido com uma solução de 5%, mas à cicloplegia pode ser incompleta, A cicloplegia máxima com tropicamida pode ser alcançada com uma solução a 15%, O tempo de desenvolvimento máximo de midríase e de recuperação é de, respectivamente: com atropina, 30-40 min e 7-10 diais; com escopolamina, 20-130 min e 3-7 dias; com homatropina, 40-60 min e 1-3 dias; com ciclopentolato, 30-60 min e 1 dia; com tropicamida, 20-40 min e 6 horas. O tempo de desenvolvimento máximo de cicloplegia e de recuperação é de, respectivamente: com atropina, 60-180 min e 6-12 di homatropina, 30-60 min e 1-3 dias; com ciclopentolato, 25-75 min e de 6 h à | dia; com tropicamida, 30 min e 6 horas. : com escopolamina, 30-60 min e 3-7 dias; com fármacos relacionados com a epinefrina pode apresentar todos os efeitos cola- terais encontrados na administração sistêmica direta. Os antagonistas P-adre- infecciosas e não-infecciosas, e o tratamento clínico da causa sub- nérgicos, embora eficazes na redução da pressão intra-ocular, podem ocasionar jacente (quando conhecida) é fundamental além do uso do tratamen- efeitos colaterais sistêmicos imediatos pela absorção direta nos tecidos eatravés— 49 tópico. O ciclopentolato, ou algumas vezes até antimuscarínicos do Rei Pasolsceimal joe de Tao alstematicamente Pode: e alguns de ação mais prolongada, como a atropina, é utilizado fregiente- pacientes problemas importantes como mal-estar, fadiga, depressão, parestesia & E E AR e nefrolitíase; os: TAC tópicos podem minimizar esses efeitos colaterais relati- mente para prevenir a formação de sinéquias posteriores entre o vamente comuns. Tais estratégias clínicas para o tratamento do glaucoma Cristalino e a margem da íris e para aliviar os espasmos do músculo ajudam a lentificar a evolução da doença, mas há riscos potenciais de efeit ciliar responsável por grande parte da dor associada à uveíte ante- rior. Caso já tenham se formado sinéquias posteriores, pode-se uti- colaterais relacionados com o tratamento, e os efeitos do tratamento na qua dade de vida têm de ser reconhecidos. lizar um agonista a-adrenérgico para a lise das sinéquias pelo au- Uveíte. A inflamação da úvea, ou uveíte, ocorre por causas 66 FARMACOLOGIA OCULAR mento da dilatação pupilar. Os esteróides tópicos costumam ser adequados para diminuir a inflamação, mas algumas vezes precisam ser complementados por esteróides sistêmicos. Estrabismo. O estrabismo, ou desalinhamento ocular tem várias causas e pode ocorrer em qualquer idade. Em crianças, o estrabismo pode levar à ambliopia (redução da visão). As tentativas não-cirúr- gicas de tratar a ambliopia são o tratamento de oclusão, ortóptica, dispositivos ópticos e agentes farmacológicos. Os olhos de crianças com hiperopia, ou hipermetropia, precisam se acomodar para foca- lizar imagens distantes. Em alguns casos, a resposta sincinética acomodativa convergente, leva a uma convergência excessiva e a uma esotropia manifesta (estrabismo convergente). O olho desviado não desenvolve uma acuidade visual normal, sendo portanto am- blíope. Nesses casos, a atropina (a 1%) instilada no olho com visão a cada 5 dias provoca cicloplegia e a incapacidade desse olho de se acomodar, forçando assim a criança a usar o olho amblíope. O iodeto de ecotiofato também tem sido usado nos casos de estrabis- mo de acomodação. A acomodação ativa o reflexo próximo, a tríade de miose, acomodação e convergência. Um inibidor reversível da colinesterase como o ecotiofato provoca miose e uma alteração aco- modativa na forma do cristalino; por conseguinte, o impulso acomo- dativo para iniciar o reflexo próximo é reduzido e irá ocorrer menos convergência. Cirurgia e objetivos diagnósticos. Para determinados procedi- mentos cirúrgicos e para o exame clínico do fundo-de-olho é dese- jável maximizar a visão da retina e do cristalino. Os antagonistas colinérgicos muscarínicos e os agonistas adrenérgicos 0, são fre- qiientemente utilizados isoladamente ou em associação com esse objetivo (ver Quadro 66.7). Durante a cirurgia, há momentos em que é preferível a miose, dispondo-se de 2 agonistas colinérgicos para uso intra-ocular, à acetilcolina e o carbacol. Os pacientes com miastenia gravis podem se apresentar inicialmente ao oftalmologista com queixa de visão dupla (diplopia) ou queda da pálpebra (ptose); o teste do edrofônio ajuda a fazer o diagnóstico nesses pacientes (ver Cap. 8). Uso de fármacos imunomoduladores para tratamento oftalmológico Glicocorticóides. Os glicocorticóides exercem um papel impor- tante no controle das doenças inflamatórias oculares; sua química e a farmacologia são descritas no Cap. 60. Usos terapêuticos. Em virtude de seu efeito antiinflamatório, são usados corticosteróides tópicos no tratamento da uveíte anterior, de doenças inflamatórias oculares externas associadas a algumas infecções e do penfigóide ocular cicatricial, bem como na inflama- ção pós-operatória depois de cirurgia intra-ocular. Após cirurgia de filtragem de glaucoma, os esteróides tópicos são particularmente valiosos para retardar o processo de cicatrização da ferida pela redução da infiltração de fibroblastos, que reduz o potencial de cicatrização do local da ferida cirúrgica. Os esteróides costumam ser administrados por via sistêmica e por injeção sob a cápsula de Tenon para controlar a uveíte posterior, Os esteróides parenterais seguidos por doses orais de redução são o tratamento de escolha da neurite óptica (Kaufman et al., 2000; Trobe et al., 1999). Toxicidade dos esteróides. Uma grande discussão se concentrou nos efeitos tóxicos oculares dos esteróides tópicos e sistêmicos, que incluem o desenvolvimento de cataratas subcapsulares, infecções secundárias (ver Cap. 60) e glaucoma secundário de ângulo aberto (Becker e Mills, 1963; Armaly, 1963a, 1963b). Há um aumento significativo do risco potencial de desenvolver glaucoma secundá- rio quando há história familiar de glaucoma. Se não houver história familiar de glaucoma de ângulo aberto, apenas 5% dos indivíduos respondem aos esteróides tópicos ou sistêmicos prolongados com 1379 aumento acentuado da pressão intra-ocular. Nos casos de história familiar, no entanto, podem ser vistos aumentos de moderados a acentuados da pressão intra-ocular induzidos por esteróides em até 90% dos pacientes. A fisiopatologia do glaucoma induzido por es- teróides não é totalmente conhecida, mas há evidências de que o gene GLCIA possa estar envolvido (Stone et al., 1997). Tipicamen- te, a elevação da pressão intra-ocular induzida por esteróides é reversível após a suspensão da administração de esteróides. Antiinflamatórios não-esteróides. Considerações gerais. O tratamento da inflamação com agentes não-esteróides é discutido no Cap. 27. Os antiinflamatórios não-esteróides (AINE) estão atual- mente sendo aplicados ao tratamento da doença ocular. Usos terapêuticos. Atualmente, há 4 AINE aprovados para uso tópico: diclofenaco, flurbiprofeno, cetorolaco e suprofeno. O diclo- fenaco e o flurbiprofeno são discutidos no Cap. 27; as estruturas químicas do cetorolaco, um derivado pirrolopirrol, e do suprofeno, um ácido fenilalcanóico, são mostradas adiante: O Et com CETOROLACO 7 fe E A )-emooon [1 SUPROFENO O flurbiprofeno e o suprofeno são usados para se contrapor à miose intraoperatória indesejada durante a cirurgia de catarata. O cetorolaco é administrado para a conjuntivite alérgica sazonal. O diclofenaco é utilizado para a inflamação pós-operatória. Tanto o cetorolaco (Weisz er al., 1999a) como o diclofenaco (Anônimo, 1997b) foram considerados eficazes no tratamento do edema macu- lar cistóide que ocorre após a cirurgia de catarata. Anti-histamínicos e estabilizadores de mastócitos. A fenira- mina (ver Cap. 25) e a antazolina, ambas antagonistas do receptor Hy, são formulados em associação com a nafazolina, um vasocons- tritor, para o alívio da conjuntivite alérgica. A estrutura química da antazolina é: ANTAZOLINA Os mais novos anti-histamínicos tópicos são o difumarato de emedastina, o cloridrato de olopatadina, o cloridrato de levocabas- tina e o fumarato de cetotifeno. O cromoglicato dissódico, que evita a liberação de histamina e outros autacóides pelos mastócitos (ver Cap. 28), teve seu uso limi- tado no tratamento da conjuntivite supostamente mediada por aler- gênios, como a conjuntivite primaveril. A iodoxamida trometamina, outro estabilizador de mastócitos, e o pemirolast, um estabilizador de mastócitos que também exerce outros efeitos antiinflamatórios, também estão disponíveis para uso oftálmico. Imunossupressores e antimitóticos. Considerações gerais. A principal aplicação dos imunossupressores e antimitóticos em oftal- mologia está relacionada com o uso de 5-fluorouracil e mitomicina C nas cirurgias de córnea e glaucoma. Algumas doenças sistêmicas com manifestações oculares graves, ameaçadoras à visão — como 1382 te é utilizado como parte do procedimento de tonometria de aplana- ção (medida da pressão intra-ocular) e para ajudar a determinar o ajuste adequado das lentes de contato rígidas e semi-rígidas. O rosa de Bengala, que também existe em solução e fitas de papel saturado, cora o tecido desvitalizado na córnea e na conjunti- va. Este padrão de coloração é valioso na avaliação das áreas expos- tas que são possíveis consegiiências de qualquer dos seguintes ca- sos: ceratite córnea por herpes simples; distúrbio neuromuscular, como paralisia de Bell; problema anatômico resultante de doença de Graves ou queimadura da pálpebra provocando contraturas da pele; ou problema fisiológico relacionado com a diminuição da produção de lágrimas. Usos diagnósticos e terapêuticos do segmento posterior. A integridade das barreiras epiteliais hematorretiniana e pigmentar da retina podem ser examinadas diretamente por angiografia da retina utilizando a administração intravenosa de fluoresceina sódica ou verde indocianina, cujas estruturas são apresentadas adiante. Dos agentes utilizados para auxiliar a realização do diagnóstico, os co- rantes intravenosos estão entre os mais tóxicos. Tais agentes comu- mente causam náuseas, mas também podem precipitar uma reação alérgica grave nos indivíduos sensíveis. “NL oe FLUORESCEÍNA SÓDICA CH. CH=CH— (CH= CH),—CH. 8 (ei Da CHs NU AM (Grade (Griada SO; SONa VERDE INDOCIANINA A verteporfina foi aprovada pelo FDA em 2000 para a terapia fotodinâmica da forma exudativa da degeneração macular relacio- nada com a idade com as clássicas membranas neovasculares na coróide (Fine er al., 2000; Anonymous, 1999). Espera-se que o FDA amplie sua aprovação para incluir o tratamento da neovascu- larização clássica da coróide causada por afecções como miopia patológica e síndrome de histoplasmose ocular. A estrutura química da verteporfina, que é uma mistura de 2 regioisômeros (1 e TT), é apresentada adiante: C—-oH 4 A / Ho—&, q So REGIOISÔMEROS DA VERTEPORFINA /P0CHa o Seção XV OFTALMOL A verteporfina é administrada por via intravenosa e, quando alcança a circulação coróide, o fármaco é ativado pela luz por uma fonte atérmica de laser. Dependendo do tamanho da membrana neovascular e da possibilidade da existência de membranas ocultas e recidivas, podem ser necessários vários tratamentos fotodinâmi- cos. A ativação do fármaco diante de oxigênio gera radicais livres, que causam danos aos vasos com subsegiiente ativação plaquetária, trombose e oclusão da neovascularização da coróide. A meia-vida do fármaco é de 5-6 h, sendo eliminado predominantemente nas fezes e menos de 0,01% recuperado na urina. Os efeitos colaterais potenciais são cefaléia, reações no local da injeção e distúrbios visuais. O fármaco causa fotossensibilização temporária e os pa- cientes devem evitar a exposição da pele ou dos olhos à luz direta do sol ou a luzes interiores fortes durante 5 dias após a dose. Uso de anestésicos em procedimentos oftalmológicos Os anestésicos tópicos utilizados clinicamente em oftalmologia são a cocaína, a proparacaína e à tetracaína (ver Cap. 15). A propa- racaína e a tetracaína são utilizadas topicamente para realizar a tono- metria, remover corpos estranhos na conjuntiva e na córnea, bem como para manipular o sistema canalicular nasolacrimal. A tetracaí- na é utilizada topicamente para anestesiar a superfície ocular para a cirurgia de refração utilizando o laser eximer ou a localização dos anéis córneos intra-estromais. A cocaína pode ser utilizada por via intranasal em associação a anestesia tópica para canulização do sis- tema nasolacrimal. Os anestésicos locais, comumente a lidocaína e a bupivacaína, utilizados tanto para a infiltração como para o bloqueio cirúrgi- co retrobulbar (ver no Cap. 15 estruturas e farmacologia). As complicações e os riscos potenciais estão relacionados com reações alérgicas, perfuração do globo e injeções vasculares e subdurais. Tanto a lidocaína sem conservantes (a 1%), introduzida na câmara anterior e/ou a geléia de lidocaína (a 2%), colocada na superfície ocular durante o preparo pré-operatório do paciente, são utilizados na cirurgia de catarata realizada sob anestesia tópica. Os anestésicos gerais e a sedação são importantes auxílios para o tratamento do paciente com a cirurgia e o exame do olho. A maioria dos inalantes e dos depressores do sistema nervoso central está associada à redução da pressão intra-ocular. A cetamina parece uma exceção, associada à elevação da pressão intra-ocular. Nos casos dos pacientes com ruptura do globo, a anestesia deve ser cuidadosamente escolhida para evitar os agentes que despolarizam os músculos extra-oculares, o que pode ocasionar a expulsão do conteúdo intra-ocular. Outros agentes para o tratamento oftalmológico Vitaminas e oligoelementos. Considerações gerais. A química, as de- ficiências nutricionais é as necessidades humanas de vitaminas hidrossolú- veis (ver Cap. 63) e lipossolúveis (ver Cap. 64) são discutidas em outros locais nesta edição. No Quadro 66.9 resumimos o conheci- mento atual das vitaminas relacionadas com a função e a doença ocular. Usos terapêuticos. No caso de deficiência nutricional, a xeroftalmia, uma doença progressiva caracterizada por nictalopia (cegueira noturna), xerose (ressecamento) e ce- ratomalacia (amolecimento da córnea) que pode levar à perfuração, pode ser revertida com um tratamento com vitamina A (OMS/UNICEF/IVAGG Task Force, 1988). No entanto, após perfuração da córnea ocorre cegueira rápida e irreversível. Acredita-se também que à vitamina A esteja envolvida na diferenciação do epitélio e possa desempenhar algum papel na cicatrização de lesões do epitélio da córnea. Atualmente não há evidências corroborando o uso tópico de vitamina A para a ceratoconjuntivite seca sem deficiência nutricional. Os potenciais papéis terapêuticos das vitaminas A e E ma retinite pigmentar foram avaliados e a recomenda- ção atual é de complementar com palmitato de vitamina A 66 FARMACOLOGIA OCULAR Quadro 66.9 Efeitos oftalmológicos de determinadas deficiências de vitaminas e da deficiência de zinco* EFEITOS NO SEGMENTO. ANTERIOR EFEITOS NO SEGMENTO DEFICIÊNCIA POSTERIOR Vitamina A (retinol) Conjuntiva (manchas de Retina (nictalopia; compro- Bitot, xerose) metimento da síntese de Cómea (ceratomalacia; rodopsina): epitélio pigmen- ceratopatia pontilhada) tar da retina (hipopigmen- tação) Bi (tiamina) Nervo óptico (atrofia tempo- ral com defeitos correspon- dentes no campo visual) Córnea (neovasculari- Retina (atrofia circinada) zação) Bs (piridoxina) By; (cianocoba- Nervo óptico (atrofia lamina) temporal com defeitos correspondentes do campo visual) C (ácido Cristalino (formação de ascórbico) catarata?) E (tocoferol) Retina e epitélio pigmentar da retina (degeneração macular?) Ácido fólico Oclusão venosa K Conjuntiya (hemorragia) Retina (hemorragia) Câmara anterior (hifema) Zinco Retina e epitélio pigmentar daretina (degeneração macular?) * Ver nos Caps. 63 € 64 a bioquímica e as exigências nutricionais humanas. Ver também Chambers, 1994, 's de 15.000 Ul/dia sob supervisão de um oftalmologista e evitar altas dos vitamina E (Sandberg er al., 1996; Berson et al., 1993). Outra deficiência nutricional característica com manifestações oculares é a ambliopia de áleooltabaco, que aparece tipicamente como atrofia óptica temporal com diminuição visual correspondente e defeitos característicos no campo visual (ver Lessell, 1994). Esta neuropatia óptica é frequentemente irreversível. A atrofia anelar é uma degeneração da retina autossômica recessiva, causada por deficiência da omitina aminotransferase. Caracteriza-se por hiperomitinemia, nictalopia e atrofia cório-retiniana progressiva acompa- nhada de perda progressiva do campo visual. Parece que a complementação com piridoxina ou vitamina Bs pode desempenhar um papel no tratamento desse erro inato do metabolismo (Weleber e Kennaway, 1981). Tem sido dada muita atenção ao uso de antioxidantes, particularmente as vitaminas C e E, e oligoelementos para prevenir a formação de cataratas (ver Chylak, 1994) e para proteger a retina do suposto dano oxidativo causado pela luz ultravioleta (ver Egan e Seddon, 1994; West er al., 1994). Supõe-se que as vias oxidativas gerem radicais livres, que podem desempe- nhar um papel na patogenia da degeneração macular e da formação de catarata. Curiosamente, a concentração de ácido ascórbico no humor aquoso é 25 vezes maior do que no plasma em seres humanos (De Berardinis er al., 1965). Os papéis bioquímicos e fisiológicos da vitamina C não foram ade- quadamente elucidados pelos estudos realizados até hoje, mas esta observa- ção contundente leva à especulação sobre um possível efeito protetor contra a radiação ultravioleta. Um recente estudo de caso de controle demonstrou que níveis elevados de homocisteína plasmática constituem um fator de risco de oclusão da veia central da retina, uma doença multifatorial que pode causar deficiência de visão (Vine, 2000). Atualmente recomenda-se um complemento multivita- mínico diário com 400 tg de ácido fólico para reduzir o risco de doença ular aterotrombótica relacionado com a hiperomocisteinemia (i. e., ní- veis plasmáticos de homocisteína acima de 11 uM) (Omemn et al., 1998). Umectantes e substitutos da lágrima. Considerações gerais. O trat: mento atual de ressecamento dos olhos geralmente compreende a instilação 1383 de lágrimas artificiais e lubrificantes oftálmicos. Em geral, os substitutos de lágrima são soluções hipotônicas ou isotônicas compostas de eletrólitos, surfactantes, conservantes e algum agente que aumente a viscosidade para prolongar o tempo de residência no fundo-de-saco e na película de lágrimas pré-córnea. Os agentes de viscosidade comuns são os polímeros de celulose (p. ex. carboximetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e metilcelulose), álcool polivinil, polietilenogli- col, óleo mineral, glicerina e dextrano. Os substitutos de lágrimas estão disponíveis em apresentações com ou sem conservantes, Algumas apresenta- ções de lágrimas também são associadas a um vasoconstritor, como nafazo- lina, fenilefrina ou tetraidrozolina. Em outros países, algumas vezes o ácido enzima hialurônico é utilizado como agente de viscosidade; no entanto, e não foi aprovada para ser utilizada nos EUA. As pomadas lubrificantes são compostas de uma mistura de vaselina, óleo mineral, lanolina líquida ou em álcool e algumas vezes um conservante. Tais formulações altamente viscosas causam borramento visual considerável e conseqientemente são utilizadas primariamente ao deitar ou em casos de ressecamento ocular muito grave. Estas apresentações aquosas e em pomada são apenas substitutos mode- rados da película de lágrimas pré-córnea, que é na verdade uma barreira trilaminar de “lipídios, água e mucina” pouco conhecida (ver anteriormente). Até hoje, nenhum estudo demonstrou a eficácia clínica de tratar 0 resseca- mento visual com substitutos da lágrima. Consegiientemente, o FDA limitou o uso dos componentes dos substitutos de lágrima aos produtos que não exigem prescrição médica. Várias doses de emulsão oftálmica de ciclospori- na foram testadas em ensaios clínicos de fases 2 e 3 de tratamento da síndrome do olho seco moderada à grave (Sall er al.. 2000; Stevenson et al., 2000). Esse fármaco parece melhorar os sinais objetivos e subjetivos da doença de ressecamento ocular, mas seu uso não é aprovado atualmente para o tratamento dessa afecção. Usos terapêuticos. Muitas afecções oculares locais e doenças sistêmicas podem alterar a película de lágrimas pré-córnea. A doença ocular local, como blefarite, rosácea ocular, penfigóide ocular, queimaduras químicas ou distrofias cómeas, pode alterar a superfície do olho e mudar a composição da lágrima. O tratamento adequado do ressecamento ocular sintomático consiste no tratamen- to da doença concomitante e possivelmente no acréscimo de substitutos da lágrima. Também existem várias afecções sistêmicas que se manifestam com ressecamento ocular sintomático, como síndrome de Sjógren, artrite reumatói- de, deficiência de vitamina A, síndrome de Stevens-Johnson e tracoma. O tratamento da doença sistêmica pode não eliminar as queixas do ressecamento ocular sintomático; podem estar indicados o tratamento crônico com substitutos da lágrima ou à oclusão cirúrgica do sistema de drenagem lacrimal Agentes osmóticos e fármacos que afetam a anidrase carbônica. Considerações gerais. Os principais fármacos osmóticos para uso oftálmico ão glicerina, isossorbida, manitol (ver Cap. 29) e soro fisiológico hipertô- nico, Com a disponibilidade desses agentes, o uso da uréia para o tratamento da pressão intra-ocular elevada é quase obsoleto. Os inibidores orais da anidrase carbônica são um auxílio valioso aos agentes tópicos utilizados para tratar o glaucoma. A farmacologia dessa classe de diuréticos (i. e., acetazo- lamida e metazolamida) é discutida em detalhes no Cap. 29 e seu uso para o glaucoma foi discutido anteriormente neste capítulo. Os inibidores da anidra- se carbônica também são utilizados para tratar pseudotumores cerebrais nos casos de tratamento de cefaléias, assim como para tratar a neuropatia óptica associada a pressão intracraniana elevada. Usos terapêuticos. Os oftalmologistas ocasionalmente usam glicerina, isossorbida e manitol para o tratamento breve de aumentos agudos da pressão intra-ocular. Ocasionalmente estes fármacos são utilizados durante as cirur- para desidratar o vítreo antes de procedimentos cirúrgicos no segmento anterior. Muitos pacientes com glaucoma agudo não toleram os medicamen- tos orais por causa das náuseas. Por conseguinte, a administração intravenos de manitol e/ou acetazolamida pode ser preferida à administração oral de glicerina ou isossorbida. Tais agentes devem ser utilizados com cautela nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal. Nos pacientes diabéticos, a isossorbida é preferível à glicerina porque a última é rapidamente metabolizada em glicose. O edema de córnea é o sinal clínico da disfunção do endotélio da córnea, e os agentes osmóticos tópicos podem desidratar a córnea com eficácia. A iden- tificação da causa do edema de córnea irá orientar o tratamento, e os agentes osmáticos tópicos, como soro fisiológico hipertônico, podem retardar à neces- sidade de intervenção cirúrgica em termos de transplante de córnea. O cloreto de sódio está disponível em apresentação aquosa ou em pomada. A glicerina 1384 tópica também está disponível; no entanto, devido à dor ao contato com a córnea e a conjuntiva, o uso tópico de glicerina se restringe a avaliação urgente das estruturas de filtragem dos ângulos. Em geral, quando o edema de cómea é secundário ao glaucoma agudo, o uso de um agente osmótico oral para ajudar areduzir a pressão intra-ocular é preferido à glicerina tópica, que simplesmente limpa temporariamente a córnea. A redução da pressão intra-ocular irá ajudar a limpar a córnea de modo mais permanente para permitir tanto a visão do ângulo de filtragem por gonioscopia, como uma clara visão da íris, como necessário para a realização da iridotomia a laser. PERSPECTIVAS Os avanços na farmacologia ocular irão ocorrer em resultado dos novos conhecimentos dos processos celulares, genéticos e fisio- lógicos básicos dos tecidos próprios do olho. As futuras direções da farmacologia oftalmológica são a modulação imunológica para o ressecamento ocular e a uveíte; a terapia de base molecular e celular para doença da superfície da córnea e distrofias hereditárias da retina; € neuroproteção para o glaucoma. Modulação imunológica. Um melhor conhecimento das doen- gas oculares de base imunológica, como a síndrome do olho seco, a uveíte e as síndromes de amolecimento da córnea, que são apenas alguns poucos exemplos de distúrbios oculares crônicos e potencial- mente intratáveis, deve levar à melhora das intervenções terapêuti- cas. Especificamente com relação à síndrome do olho seco, avanços importantes irão em breve levar ao uso de novas abordagens de tratamento da ceratoconjuntivite seca em vez da reposição simplista de lágrimas artificiais baseadas em polímeros e oclusão pontual dos canalículos (Fig. 66.2). Deficiência de androgênio, mediadores in- flamatórios linfocitários, regulação disfuncional da expressão do gene da mucina e outros fatores de crescimento e hormônios foram implicados na patogenia da síndrome do olho seco (Lemp, 1999). Entre os tratamentos potenciais para a síndrome do olho seco, está sendo avaliada em ensaios clínicos a imunomodulação com uma emulsão tópica de ciclosporina (Stevenson et al., 2000). Para a uveíte, há novas terapias de modulação imunológica em ensaios clínicos (Whitcup e Nussenblatt, 1997). A administração oral de antígenos da retina tem sido utilizada para tratar a inflama- ção ocular sem um impacto estatisticamente significativo sobre a recorrência da inflamação ocular ou a cessação da terapia imunos- supressora convencional (Nussenblatt et al., 1997). Um recente es- tudo piloto aberto não-randomizado é promissor quanto ao uso de um anticorpo monoclonal anti-receptor da IL-2 (daclizumab, ver Cap. 53) na prevenção da inflamação intra-ocular enquanto os pa- cientes não recebem tratamento imunossupressor convencional (Nussenblatt et al., 1999). Novos ensaios clínicos e pesquisa básica devem levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para O tratamento das doenças inflamatórias oculares por meio de abordagens mais seletivas que a imunossupressão geral. OFTALMOLOGIA Terapia de base molecular e celas Foram identificados mui- tos defeitos bioquímicos e genéticos nas degenerações hereditárias da retina e do epitélio pigmentar da retina (Sharma e Ehinger, 1999). Muitos tratamentos foram propostos, como várias neurotrofinas e fatores de crescimento (Frasson et al., 1999; LaVail et al., 1998), itamina A (ver Vitaminas e oligoelementos, anteriormente), trata- mento de RNA anti-sentido (antisense) com ribozimas (Crooke, 1999) e terapias de base celular como do epitélio pigmentar da retina (Weisz et al., 1999b) e transplante de retina (Mohand-Said et al., 2000). Outra abordagem potencial para o tratamento da doença ocular é o uso de inibidores da proteinocinase C para evitar a neovascula- rização associada à retinopatia diabética (Seo er al., 1999). Foi pro- posto que as complicações vasculares do diabetes são causadas em parte pela ativação da proteinocinase C mediada por fatores de crescimento do endotélio vascular (Aiello et al., 1997). Estão sendo realizados ensaios clínicos para avaliar os efeitos dos inibidores seletivos da proteinocinase C administrados por via oral para evitar as complicações da retinopatia diabética (Jirousck er al., 1996). Neuroproteção. A questão da neuroproteção em rela glaucoma envolve fatores de equilíbrio que promovem a vida versus a morte das células ganglionares da retina. Os alvos terapêuticos potenciais são os fatores tróficos, as excitotoxinas e suas vias de sinalização associadas, os radicais livres, os fatores neuroimunomo- duladores e o fluxo sanguíneo no disco óptico (Levin, 1999). Há evidências experimentais corroborando mecanismos de abaixamen- to de pressão não-intra-oculares em modelos de hipertensão ocular crônica em roedores (Neufeld er al., 1999) e lesões por esmagamen- to do nervo óptico (Yoles et al., 1999). Os desfechos experimentais podem ser observados histologicamente pela contagem de células ganglionares e axônios, porém as correlações funcionais ainda não são possíveis nesses modelos de roedores e sua relevância para os casos clínicos ainda precisa ser determinada. Outro desafio no de- senvolvimento de agentes neuroprotetores para o glaucoma envolve o projeto de ensaios clínicos de fármacos nos quais os desfechos de escavação progressiva do disco óptico e sua correlação com as alterações da função visual levam muitos anos. Ao contrário, o desfecho alternativo de redução da pressão intra-ocular é alcançado rapidamente; os efeitos “máximos” e “mínimos” dos fármacos que reduzem a pressão podem ser determinados em horas e seus efeitos adversos e sua eficácia, avaliados em vários meses. A ampliação da pesquisa nessa área deve levar a novos conhecimentos sobre meca- nismos e vias que levam à neuropatia óptica glaucomatosa. Além das perspectivas supracitadas da farmacologia oftalmoló- gica, espera-se esforços no desenvolvimento de novas estratégias de administração dos fármacos, dadas as limitações no acesso ao ângu- lo de filtragem, à retina e ao nervo óptico. Para uma abordagem adicional dos distúrbios visuais e os movimentos oculares, consultar o Cap. 28 do Harrison Medicina Interna, 15º ed., McGraw-Hill, Rio de Janeiro, 2002. BIBLIOGRAFIA Aiello, L.P, Bursell, S.E., Clermont, A., Dub, E., Ishii, H., Takagi, C., Mori, E. Ciulla, TA., Ways, K., Jirousek, M., Smith, L.E., and King, GL. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor. Diabetes, 1997, 46:1473-1480. Ambati, B.K., Ambati, J., Azar, N., Stratton, L.., and Schmidt, E.V. Periorbital and orbital cellulitis before and after the advent of Haemophitus influenzae type B vaceination. Ophthalmology, 2000, 107:1450-1453. 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