Drogas Adrenérgicas - Aula 05

Drogas Adrenérgicas - Aula 05

DROGAS ADRENÉRGICAS

Odontologia - 3º período - Farmacologia

Aula nº5 – Profª.: Glória Duarte

26/06/06

As drogas que imitam a ação da adrenalina ou da noradrenalina são as drogas simpaticomimétricas ou adrenérgicas.

INTRODUÇÃO AO SNA:

O sistema nervoso autônomo é dividido em três segmentos principais, são eles: o sistema nervoso autônomo simpático, o sistema nervoso autônomo parassimpático e o sistema nervoso autônomo entérico. Os sistemas simpático e parassimpático têm algumas peculiaridades entre si que os diferem:

Origem:

Simpático - na medula espinhal na região tóraco-lombar;

Parassimpático - na crânio-sacral.

Posição do gânglio:

Simpático - longe do efetor, ou seja, o neurônio pré-ganglionar é curto e o pós-ganglionar é longo;

Parassimpático - o neurônio pré é longo e o pós é curto e no meio do caminho o gânglio é claro.

Com relação fibra pré/pós sináptica:

Simpático - uma fibra pré-ganglionar faz sinapse com várias fibras pós-ganglionares, fazendo com que ele seja um sistema difuso que gere uma resposta generalizada;

Parassimpático - apresenta na maioria dos casos, há exceções, a relação 1:1, que faz com que ele seja bem mais específico, em compensação a sua descarga é localizada e limitada.

Neurotransmissor:

Para ambos os sistemas, o neurotransmissor pré-ganglionar é colinérgico, ou seja, é a acetilcolina; no pós-ganglionar nós temos no simpático a noradrenalina (NOR), em 99% dos casos e outras catecolaminas (norefinestrina – NE), e no parassimpático continua sendo a acetilcolina.

O sistema simpático é o sistema relacionado com a ação (o famoso “luta ou foge”), já o parassimpático predomina no descanso, ele mantém as funções orgânicas no limite basal, para não gastarmos muita energia, quando estamos dormindo, por exemplo, o sistema parassimpático está predominando. Mas apesar do antagonismo destes sistemas eles são necessários para se manter a homeostasia.

Na maioria das vezes esses dois sistemas têm funções antagônicas, ou seja, quando um inibe o outro estimula. Existem algumas exceções, como no sistema reprodutor masculino, onde os sistemas simpático e parassimpático atuam um complementando a ação do outro, o sistema parassimpático promove a ereção e o sistema simpático promove a ejaculação.

SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DA NORADRENALINA:

A noradrenalina pertence a uma classe de catecolaminas. Nosso organismo é capaz de sintetizar três catecolaminas, chamadas de catecolaminas endógenas: a adrenalina, a noradrenalina e a dopamina. Sendo que a adrenalina tem uma função muito maior como hormônio porque ela é produzida por uma glândula acima do rim (glândula adrenal), e a noradrenalina e a dopamina atuam mais como neurotransmissores, sendo a noradrenalina como neurotransmissor central e periférico e a dopamina tendo uma importância muito maior como neurotransmissor central.

Todas essas três catecolaminas apresentam como precursor direto o aminoácido tirosina, esse aminoácido é carreado para dentro do neurônio pré-ganglionar, onde ele é transformado em dopa no citoplasma da célula pela enzima tirosina hidroxilase, e em seguida essa dopa é transformada em dopamina pela enzima dopamina descarboxilase, tudo isso ocorre no citoplasma da célula. Agora a dopamina por sua vez entra na vesícula onde ela será armazenada, se o neurônio for dopaminérgico ele liberará dopamina, se o neurônio for noradrenérgico, lá dentro da vesícula existe uma enzima chamada dopamina β-hidroxilase (DβH), ela transforma a dopamina em noradrenalina (reação que ocorre no citoplasma do neurônio pré-ganglionar do sistema nervoso central, quanto no citoplasma das células da adrenal). Para transformar a noradrenalina em adrenalina, transformação que ocorre principalmente no citoplasma de células adrenais (da glândula adrenal), a noradrenalina sai de dentro da vesícula e volta para o citoplasma e por sua vez é transformada em adrenalina por uma enzima chamada fenil n-metiltransferase (reação que ocorre no citoplasma das células da adrenal).

Outras substâncias que também se encontram na vesícula são importantes para a liberação: ATP; uma proteína chamada cromogramina A; a dopamina β-hidroxilase no caso de neurônios noradrenérgicos e existem ainda neurocininas e peptídeos que são importantes no mecanismo chamado co-transmissão, que potencializa os efeitos desses neurotransmissores.

A liberação da noradrenalina na fenda sináptica ocorre através de um potencial de ação excitatório que vai promover a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem. Com a sua abertura o cálcio entra na célula, essa entrada do cálcio vai ativar proteínas específicas que vão fazer com que as vesículas migrem para perto da membrana pré-sináptica e essas mesmas proteínas fundem as vesículas com a membrana e libera o neurotransmissor. Liberando a noradrenalina na fenda, podem acontecer três eventos: ligação da NOR nos seus receptores da membrana pré-sináptica (retroalimentação negativa) promovendo a diminuição da liberação de NOR ou ligação nos receptores da membrana pós-sináptica promovendo resposta celular; recaptação da NOR que pose ser a captação neuronal (captação 1) ou captação extraneuronal (captação 2), onde pela captação 1, na fenda pré-sináptica existem transportadores altamente seletivos para a NOR, recapturando assim a NOR da fenda pra dentro do citoplasma, e pela captação 2, a NOR capturada pelo órgão efetor, que pode ser o coração, o trato gastrintestinal ou outros. Ainda na captação 1, a NOR dentro do citoplasma pode voltar pra vesícula ou pode ser metabolizada pela MAO, enzima monoaminoxidase (somente duas enzimas podem metabolizar as catecolaminas endógenas, a MAO, monoaminoxidase, encontrada na parede da mitocôndria tanto do neurônio pré como pós sináptico e a COMT, catecol oxigênio metil transferase, somente encontrada no citoplasma dos neurônios pós-sinápticos). Na captação 2, a NOR é metabolizada pela COMT. E uma terceira via pode também ocorrer que é a sua diluição pela circulação, aonde ela vai pro fígado podendo ser metabolizada tanto pela COMT como pela MAO.

RECEPTORES:

Existem dois principais tipos de receptores: α-adrenérgicos e β-adrenérgicos. São receptores acoplados à proteína G e amplamente difundidos pelo corpo tanto ao nível central como na periferia do corpo.

Os receptores α-adrenérgicos são subdivididos em α1 e α2.

Os receptores α1 (pós-sináptico) são acoplados à proteína GS que aumenta a fosfolipase C que estimula a síntese de diacilglicerol, trifosfato de inositol, aumenta o cálcio citoplasmático.

O receptor α2 (pré-sináptico) é o único receptor inibitório dos receptores α-adrenérgicos, ele é acoplado à proteína GI que vai diminuir a adenilato ciclase, diminuir o AMPcíclico, diminuir o cálcio e abre potássio.

Os receptores β se dividem em β1, β2 e β3.

Os receptores β1, β2 e β3 estão todos acoplados à proteína GS que vai aumentar a adenilato ciclase e aumentar o AMPc.

β1 - se encontra principalmente no tecido cardíaco (coração);

β2 - nos vasos, sistema geniturinário, sistema gastrintestinal, fígado e brônquios (pulmões);

β3 - nos adipócitos.

Os receptores de dopamina se dividem em D1, D2, D3, D4 e D5.

Os receptores da dopamina (catecolamina endógena) são distintos dos receptores α eβ adrenérgicos e são particularmente importantes no cérebro e na vasculatura esplâncnica e renal. Hoje em dia há consideráveis evidências sobre a existência de pelo menos cinco tipos de receptores dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4 e D5. O receptor D1 está tipicamente associado à estimulação da adenilil ciclase. E os receptores D2 inibem a atividade da adenilil ciclase, abrem os canais de potássio e diminuem o influxo de cálcio.

Os receptores  estão relacionados com a vasoconstricção (aumenta a resistência vascular periférica), os receptores  estão relacionados com o coração e com a vasodilatação. A adrenalina é um potente agonista  e adrenérgico e a noradrenalina potente agonista , mas não atua nos receptores .

A adrenalina tem um efeito bifásico que se caracteriza pela vasodilatação em baixas concentrações de adrenalina (atuando em e vasoconstricção em altas concentrações de adrenalina (atuando em Isso ocorre porque a adrenalina tem uma maior afinidade por  do que por , e uma maior eficácia por  à .

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTRICAS:

Os fármacos agonistas adrenérgicos simpaticomiméticos são fármacos que reproduzem as ações das catecolaminas endógenas nos seus receptores, esses fármacos são divididos em diretos, indiretos e mistos.

DIRETOS:

Atuam de modo direto, isto é, interagem diretamente com os receptores adrenérgicos, ativando-os. Os simpaticomiméticos diretos são subdivididos em agonistas adrenérgicos (e seletivos) e agonistas adrenérgicos ( não-seletivos e  seletivos).

AGONISTAS SELETIVOS  ADRENÉRGICOS:

São drogas com uma utilidade terapêutica bastante reduzida, basicamente eles são vasoconstrictores, pois aumentam a resistência vascular periférica com aumento de pressão arterial. Eles são usados em estado de hipotensão. Também como descongestionante nasal, pois o entupimento ocorre pela vasodilatação que promove um extravasamento de líquido para o seio nasal.

# Fenilefrina: a fenilefrina, por não ser um derivado catecol, não é inativada pela COMT e apresenta duração de ação muito mais prolongada que as catecolaminas. Trat-se de um midriático e descongestionante nasal eficaz, que pode ser utilizado para elevar a pressão arterial.

# Nofazolina

# Midodrina: é uma pró-droga enzimaticamente hidrolisada à desglimidodrina. A midodrina está primariamente indicada para o tratamento da hipotensão postural, tipicamente causada por comprometimento da função do SNA. Enquanto a droga é eficaz ao diminuir a queda da pressão arterial quando o paciente está em posição ortostática, ela pode causar hipertensão quando o individuo está em decúbito.

AGONISTAS SELETIVOS  ADRENÉRGICOS:

A atuação na  pré-sináptica diminui a liberação de noradrenalina, ou seja, a transmissão sináptica começa a diminuir. No sistema nervoso central existem receptores -adrenérgicos que controlam a transmissão sináptica, a estimulação desses receptores também promove uma redução da sinapse simpática, promovendo uma queda da pressão arterial. Seus efeitos colaterais decorrem da inibição da transmissão sináptica, ou seja, você pode ter uma sedação.

# Metoxamina: atua farmacologicamente como a fenilefrina. Pode causar elevação prolongada da pressão arterial, devido à vasoconstricção; causa também bradicardia mediada vagalmente. As aplicações clinicas são raras e limitam-se a estados hipotensivos.

# Clonidina: as glândulas salivares contêm receptores adrenérgicos que regulam a secreção de amilase e de água. Entretanto, certas drogas simpaticomimétricas, como, por exemplo, a clonidina, produzem sintomas de boca seca.

Também mostra-se eficaz na redução do desejo de narcóticos e de álcool durante a abstinência e pode facilitar a tentativa de parar de fumar. A clonidina também tem sido utilizada para diminuir as ondas de calor na menopausa.

# Oximetazolina: tem sido usada como descongestionante nasal tópico, em virtude de sua capacidade de promover constricção da mucosa nasal. Quando tomada em altas doses, a oximetazolina pode causar hipotensão.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS  NÃO-SELETIVOS:

Provocam a queda de pressão arterial, diminuição de resistência vascular periférica, aumenta freqüência cardíaca (receptores  do coração), potente vasodilatação (receptores ), que vai levar a redução da pressão arterial, pois a vasodilatação vai ser muito mais potente que o aumento do débito cardíaco. Os efeitos colaterais nos músculos esqueléticos são as tremedeiras nas mãos. Medicamentos esses são usados como cardioestimulantes. Ex: Dobutamina.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS SELETIVOS:

Essas drogas atuam seletivamente em  (seletividade não é especificidade). E para aumentar essa seletividade, como arma terapêutica, nós podemos inalar essas drogas, pois no pulmão os receptores são , limitando com isso a atuação da droga ao órgão-alvo. Mas, mesmo assim o indivíduo pode ter como efeitos colaterais: palpitações, tremores, taquicardia. Seu uso então está no controle agudo da asma. Ex: Salmeterol, Fenoterol, Ebutalina, Salbutamol, Formolterol (essas drogas se diferenciam pelo início de ação e duração do efeito. O salbutamol e o fenoterol são drogas de início rápido e efeito curto. O salmeterol é de início rápido e duração longa. Já o formolterol é de início um pouco devagar, mas de efeito longo, perfeito para crises noturnas.).

Outra aplicação consiste em obter o relaxamento da musculatura uterina, diminuindo as contrações e suprimindo o trabalho de parto prematuro (Ritodrina).

INDIRETOS:

Podem atuar de duas maneiras, aumentando a liberação da noradrenalina ou impedindo a sua recaptação ou metabolização, ou seja, ou ela libera mais ou ela evita que a noradrenalina volte a ser metabolizada.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS INDIRETOS:

São drogas que ou aumentam a liberação de noradrenalina ou inibem a sua metabolização, ou seja, ou inibe a sua recaptação ou inibe as suas enzimas que a degradam.

# Anfetaminas: são drogas que têm o seu efeito evidenciado principalmente no sistema nervoso central exercendo um efeito estimulante muito mais intenso sobre o humor e o estado de vigília deixando o indivíduo em alerta, eufórico, com um aumento do sentido de autoconfiança, aumenta a capacidade de concentração e tem um efeito depressor sobre o apetite (tira o apetite). Entretanto, a fenilpropanolamina é mais utilizada como medicação para redução do peso. Em relatos de casos de pessoas que ingeriram grandes doses tem sido associadas à elevações da pressão arterial e a lesão do órgão-alvo.

É usada terapeuticamente no tratamento de narcolepsia e na síndrome hipercinética com déficit de atenção.

Essas drogas alucinógenas têm como efeito colateral à depressão, pela falta, mais tardar, de noradrenalina no sistema nervoso central, porque liberou muito, metabolizou, não teve tempo pra sintetizar, deixando uma deficiência temporária muito forte.

MISTOS:

São aqueles capazes de atuar das duas formas.

# Efedrina: como se trata de uma fenilisopropilamina não derivada do catecol, possui elevada biodisponibilidade e longa duração de ação. A efedrina atua principalmente através da liberação de catecolaminas armazenadas; além disso, possui algumas ações diretas sobre os receptores adrenérgicos. Imita a adrenalina em seu espectro de efeitos e por ter acesso ao SNC au=tua como leve estimulante. Clinicamente é utilizada quando se deseja um efeito prolongado, sobretudo após administração oral. As principais aplicações são como descongestionante nasal e como agente pressor.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS:

SISTEMA CARDIOVASCULAR

No coração (existe principalmente ):

- Aumenta a freqüência cardíaca (cronotropismo positivo)

- Aumenta a força de contração (inotropismo positivo)

- Aumenta a condução do impulso (dromotropismo positivo)

- Aumenta o débito cardíaco

- Aumento da pressão arterial (potente vasopressor)

Nos vasos (existem receptores  e principalmente ):

- Vasoconstricção na pele e nas mucosas (predominância de receptores 

- Vasodilatação nos músculos (predominância de receptores 

SISTEMA RESPIRATÓRIO (existe principalmente ):

- Broncodilatação (atua nos receptores  para melhorar o fluxo de oxigênio, facilitando a respiração.

GLOBO OCULAR:

- O músculo dilatador pupuilar radial da íris contém receptores a tivação por drogascomo a fenilefrina provoca midríase (para que o indivíduo possa captar mais luz e possa enxergar melhor).

FÍGADO:

- Gliconeogênese e Glicogenólise para aumentar a glicemia (quantidade de glicose no sangue).

- Aumento da lipólise (os receptores que medeiam esse efeito possuem características de receptores adrenérgicos.

PLACA MOTORA:

- Na musculatura esquelética também promove a glicogenólise e aumenta a contratilidade no músculo para explosão muscular.

TRATO GASTRINTESTINAL:

- Relaxamento da musculatura lisa dos esfíncteres estimulando as necessidades em horários inadequados. Isso porque quando estamos em ação nós precisamos de sangue no músculo, então ele faz um redirecionamento do sangue para as partes do corpo que estão mais necessitadas.

TRATO GENITOURINÁRIO:

- Continência urinária (a base da bexiga, o esfíncter uretral e a próstata contém receptores que medeiam a contração).

APLICAÇÕES CLÍNICAS DA ADRENALINA:

- CONDIÇÕES NAS QUAIS É NECESSÁRIO REDUZIR O FLUXO SANGUÍNEO: a redução do fluxo sangüíneo regional é desejável para obter uma hemostasia na cirurgia, para reduzir a difusão de anestésicos locais fora do local de administração e para diminuir a congestão das mucosas. A hemostasia farmacológica eficaz, que é frequentemente necessária para cirurgias faciais, orais e nasofaríngeas, exige drogas de alta eficácia que possam ser administradas em alta concentração por aplicação local. Em geral, a adrenalina é aplicada. A cocaína ainda é utilizada algumas vezes em cirurgias nasofaríngeas, visto que, combina um efeito hemostático com anestesia local. Em certas ocasiões, a cocaína é misturada com adrenalina para obter um grau máximo de hemostasia e anestesia local.

- BLOQUEIO CARDÍACO COMPLETO E PARADA CARDÍACA: no tratamento emergencial usa-se o isoproterenol e a adrenalina. A adrenalina é útil na parada cardíaca, em parte ao redistribuir o fluxo sangüíneo durante a reanimação cardiopulmonar para as coronárias e o cérebro.

- ANAFILAXIA: O choque anafilático e as reações imediatas relacionadas afetam tanto o sistema respiratório quanto o cardiovascular e em geral respondem rapidamente à administração subcutânea de adrenalina. Essa droga constitui o agente de escolha, em virtude de sua grande eficácia nos receptores ea estimulação de todos os três receptores é útil para reverter o processo fisiopatológico. Os glicocorticóides e os anti-histaminícos (antagonistas dos receptores tanto H1 quanto H2) podem ser úteis como terapia secundária na anafilaxia; entretanto, o tratamento inicial consiste em adrenalina.

TOXICIDADE DAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTRICAS:

Os efeitos adversos de natureza cardiovascular observados com agentes pressores incluem elevação acentuada da pressão arterial, que pode causar hemorragia cerebral ou edema pulmonar. O aumento do trabalho cardíaco pode precipitar angina grave ou infarto do miocárdio. As drogas estimulantes dos receptores causam frequentemente taquicardia sinusal e podem provocar graves arritmias ventriculares. Recomenda-se ter cautela especial em pacientes idosos ou naqueles com hipertensão ou coronariopatia.

Se um efeito simpaticomimétrico adverso exigir a sua reversão urgente, deve-se utilizar um antagonista específico dos receptores adrenérgicos. Por exemplo, o extravasamento da adrenalina que está sendo administrada por via intravenosa nos tecidos subcutâneos pode resultar em isquemia pronunciada, que pode ser revertida por antagonistas dos receptores adrenérgicos.

A toxicidade do sistema nervoso central raramente é observada com o uso de catecolaminas ou de drogas como a fenilefrina. Em doses moderadas, as anfetaminas provocam comumente agitação, tremor, insônia e ansiedade. Em altas doses, podem induzir um estado paranóide. A cocaína pode precipitar convulsões, hemorragia cerebral, arritmias, ou infarto do miocárdio. Esses três últimos efeitos constituem uma toxicidade simpático-mimétrica.

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