Compostos Organicos com Nitrogenio II

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2. Sais de Amônio

Sais de amônio têm fórmula geral R1R2R3R4N+, onde Rn pode ser alquila, arila ou hidrogênio. Mas eles podem ser divididos em duas classes bem distintas. Primeiro, aqueles nos quais um ou mais substituintes R são hidrogênios; esses cátions de amônio formados por protonação de aminas podem ser facilmente desprotonados.

Esta é somente outra maneira de descrever o equilíbrio para constante de basicidade (Kb) mostrado no Capítulo 1.Quando adiciona-se base às aminas protonadas, o sal de amônio perde um próton para regenerar a amina livre.

O segundo tipo de sais de amônio são chamados de sais de amônio quaternário. Nesses cátions todos os quatro grupos R na estrutura R1R2R3R4N+ são grupos alquil ou aril e não estão em equilíbrio com a amina livre, possuindo propriedades e características bem peculiares.

Um exemplo de um composto de amônio de ocorrência natural é a acetilcolina, um neurotransmissor essencial.

A acetilcolina é produzida quando um a célula nervosa recebe um impulso. A alteração do potencial elétrico durante a sinapse, pela acetilcolina, permite que o impulso seja transmitido à próxima célula. Após a transmissão do impulso, a acetilcolina é removida do sistema por degradação enzimática (hidrólise do éster). Certos organofosfatos gasosos inibem esse processo enzimático levando a séries de impulsos contínuos, paralisia e morte.

2.1 Propriedades dos Ìons amônio quaternários

Os sais de amônio quaternários possuem três importantes propriedades:

  1. Quiralidade;

  2. Solubilidade em solventes polares e apolares;

  3. Catalisador por transferência de fase.

Quiralidade

Aminas com três grupos substituintes diferentes são potencialmente quirais; Na prática, tais compostos sofrem o processo de inversão milhares de vezes por segundo (o chamado “efeito guarda-chuva”).

Em algumas aminas o nitrogênio quiral não pode sofrer inversão, observe os seguintes exemplos:

A base de Trögers (C ) foi a primeira amina quiral estudada e resolvida, e que não possuia átomos de carbono assimétricos.

As aminas terciárias protonadas são potencialmente quirais, porém os isômeros óticos não podem ser separados (o racemato não pode ser resolvido), porque a troca de próton sempre ocorre durante o processo de resolução – e a amina terciária volta a racemizar.

Os íons amônio quaternários com quatro substituintes R diferentes existem como misturs separáveis de enantiômeros e não existe a possibilidade de processos de racemização como com os sais de aminas terciárias.

Se o cátion amônio racemico formar sal com um carboxilato quiral puro em uma das suas formas enantioméricas (por exemplo o (R)-2-fenilpropionato, (R)-Ph-CHMe-COO-), então os dois pares de íons [(R)-íon amônio/(R)-fenil-propionato e (S)-íon amônio/ (R)-fenil-propionato] são diastereoisômeros, e deverão possuir propriedades físico-químicas diferenciadas. Com um pouco de sorte, um dos sais pode ser precipitado em um determinado solvente, enquanto o outro permanece solúvel. Os sais de amônio quirais, além do interesse acadêmico podem ser usados como catalisadores de transferência de fase para gerar produtos quirais em algumas reações.

Solubilidade de Íons de Amônio Quaternários

Íons amônio quaternários são esquizofrênicos! A parte da molécula com carga tem preferência por solventes polares, assim como a água (parte hidrofílica); os substituintes alquil ou aril são hidrocarbonetos que preferem solventes orgânicos não polares, como o benzeno, etoxietano, diclorometano (parte hidrofóbica). O resultado é óbvio – em sistemas com duas fases água/solvente orgânico, os sais de amônio quaternários apresentam uma grande partição entre ambas as fases. Se os grupos substituintes R são de maneira geral pequenos (até 3 carbonos) ou possuem algum outro grupo funcional hidrofílico, o cátion estará mais concentrado na fase aquosa. De modo inverso, com grupos R maiores e mais hidrofóbicos o cátion amônio tende a permanecer na fase orgânica.

Catálise por Transferência de Fase

Sabemos que os cátions de amônio quaternários existem e possuem características comuns entre si, independente do contra-íon associado. Entretanto, no estado sólido ou em solução os cátions e amônio sempre estão associados a um equivalente de um ânion. As propriedades de solubilidade da parte amônio podem ser usadas para controlar a solubilidade do contra-íon associado. Esse subterfúgio é muito usado para casos onde são necessários nucleófilos inorgânicos atacando substratos orgânicos em solventes orgânicos. O sal de amônio adicionado como catalisador irá distribuir-se entre as duas fases. O cátion nesse processo necessariamente carrega consigo o contra-íon para manter a neutralidade elétrica do sistema. Os íons negativo e positivo não estão precisam estar unidos, e o que observa-se para cátions de amônio com substituintes volumosos é a pouca associação entre cátion e ânion, o que torna os ânions mais nucleofílicos (são menos solvatados e estão isolados do cátion). Por exemplo, a velocidade de substituição de halogênios (Cl, Br ou I) por cianeto (-CN) aumenta grandemente com a adição de pequenas quantidades de um catalisador de transferência de fase como o brometo de trimetilbenzilamônio.

No exemplo, a fonte de CN- é o NaCN, mas este sal é muito pouco solúvel em solventes orgânicos, portanto a concentração na fase orgânica é muito baixa. O sal de amônio quaternário, brometo de benziltrimetilamônio é o catalisador que aumenta a concentração de CN- na fase orgânica aumentando a velocidade e o rendimento da reação.

Alguns exemplos de catalisadores de transferência de fase comercializados atualmente são Brometo de tetraetilamônio (Et4N+Br-), Brometo de Tetrabutilamônio (nBu4N+Br-), Brometo de Benziltrimetilamônio, Brometo de Tetradodecilamônio {[CH3(CH2)11]4N+Br-}.

2.2 Obtenção de Sais de Amônio Quaternários

A partir da amina terceária o passo chave é uma reação SN2:

A síntese torna-se particularmente simples se os quatro substituintes são iguais, a partir da amônia e um grande excesso de agente alquilante, geralmente é usado NaHCO3 (Bicarbonato de Sódio) como base (armadilha para os prótons liberados no meio reacional); assim com sucessivas reações SN2 o produto final deverá ser o sal de amônio quaternário.

Observe o esquema com a primeira alquilação do nitrogênio:

Por outro lado, quando o sal de amônio a ser sintetizado, possuir diferentes grupos R a síntese da amina terciária (R1R2R3N) para uma posterior alquilação final, pode ser o maior problema – os métodos para síntese de aminas serão mostrados no Capítulo 4) Se um ou mais dos grupos R são ARILAS, eles não podem ser introduzidos por alquilação no passo final (somente haletos de arila muito deficientes de elétrons podem sofrer ataques nucleofílicos), então o grupos arila deverão ser introduzidos de outros modos em passos anteriores.

2.3 Reatividade

Considerando que existe carga no átomo de nitrogênio, os íons amônio são surpreendentemente estáveis (significando pouco reativos). De fato as duas reações mais significativas envolvendo sais de amônio quaternários são ELIMINAÇÕES e REDUÇÕES.

Reações de Eliminação

A estrutura molecular orgânica com o átomo de nitrogênio tetrasubstituído e com carga, o amônio quaternário, podem sofrer reações de eliminação quando tratados com bases fortes:

Íons amônio cuja estrutura não possui prótons ligados aos carbonos- não podem sofrer este tipo de eliminação, são estáveis em meio muito alcalinos – são úteis como catalisadores de transferência entre fases em reações que precisam de condições mais drásticas (altas temperaturas > 100ºC e alto pH).

Por causa da força da ligação C-N as reações de eliminação nos íons amônio, virtualmente, nunca seguiriam o mecanismo E1 (mecanismo unimolecular, cujo primeiro passo depende da ionização do substrato que sofre a eliminação, a saída do living group, neste caso uma amina terciária. Em quase todos os casos, as reações seguem via mecanismo E2 no qual a base e o substrato estão envolvidos no passo determinante da velocidade da reação.

Os meios reacionais para que ocorram as eliminações devem ser altamente alcalinos. Algum alcóxido, por exemplo, MeONa em metanol, ou hidróxido de sódio aquoso sob refluxo são meios reacionais muito usados. O aquecimento do substrato com óxido de prata com água também fornece bons resultados.

Uma das características mais estudadas dessas reações de eliminação é a direção de formação da insaturação quando existe mais de uma possibilidade de escolha.

As observações de Hoffmann estão frontalmente em contraste com o que ocorre na maioria das reações de eliminação a partir de outros substratos, por exemplo, haletos de alquila (o exemplo mais comum). Considerando que a dupla ligação se forma durante um processo E2, poderíamos esperar que o alceno mais estável (termodinâmica) se formasse preferencialmente – e este é o caso para haletos de alquila...seguindo a regra de Saytzeff essas eliminações produzem o alceno mais substituído. Porém dois fatores direcionam as eliminações em íons amônio quaternários (eliminações de Hoffmann) em direção ao alceno menos substituído:

# A reação tem influência do mecanismo E1cb. A ligação C-N sendo muito forte, e o nitrogênio com deficiência de carga, possuindo um forte efeito –I (atrai os elétrons), induz que a quebra da ligação C-H inicie primeiro. O próton mais ácido será aquele do carbono- com menos substituintes alquila (menor efeito +I), portanto a perda desse próton gera o alceno menos substituído.

# O estado de transição é muito impedido estericamente – ele será menos impedido se a base atacar o próton ligado a carbono- menos substituído.

Mesmo que na reação o volume molecular da base seja pequeno, o íon amônio volumoso deverá estar em uma posição altamente impedida para que a reação ocorra (anti-periplanar). Mesmo o menor íon amônio quaternário (grupo +NMe3) é volumoso, semelhante em tamanho ao grupo terc-butil (-CMe3).

No exemplo abaixo a importância da conformação com os grupos a serem eliminados no mesmo plano (anti-periplanar) em eliminações E2 é evidente!!

Entretanto alguns compostos que sofrem a eliminação de Hoffmann não podem existir em uma conformação anti-periplanar. O experimento realizado com o ciclobutano é muito ilustrativo:

Hoffmann foi um químico brilhante, ele utilizou as reações de eliminação para o estudo estrutural de alcalóides de ocorrência natural muito antes dos métodos espectroscópicos dominarem essa área. Ele utilizava o método de metilação exaustiva (completa) dos nitrogênios, até a formação dos respectivos íons amônio, então, rapidamente, propiciava a eliminação aquecendo a mistura com óxido de prata (AgO2) úmido. A prata reagindo com o contra-íon iodeto forma hidróxido no meio, esse atua como base e o substrato sofre a reação de eliminação. Esta seqüência era repetida até não haver mais saída de nitrogênio, os (poli)alcenos resultantes eram posteriormente analisados por métodos químicos e físico-químicos.

Reações de Redução

A redução de íons amônio quaternários pode ser feita com agentes redutores fortes como o tetrahidreto de alumínio e lítio (LiAlH­4) ou sódio em amônia líquida (Na/NH­3). Entretanto, os rendimentos das reações são ruins e formam-se misturas de produtos, exceto se todos os substituintes do nitrogênio são iguais.

Mais seletivas são as reações de Emde, usando como agente redutor Amálgama de sódio (Na-Hg) em água. Somente as ligações entre nitrogênio e substituinte insaturado são quebradas, isso permite a redução seletiva de ligações N-Aril como é mostrado no exemplo:

Como podemos ver, a partir do esquema acima, a seqüência redução e eliminação em íons de amônio quaternários podem fornecer valiosas informações sobre a estrutura do substrato em estudo, estes processos foram extensivamente usados nos estudos clássicos para determinação da estrutura molecular de alcalóides.

2.4 Sumário

  • Íons de amônio quaternários podem ser usados como catalisadores para transferência entre fases para auxiliar no transporte de nucleófilos inorgânicos para fase orgânica.

  • Normalmente, eles são sintetizados via alquilação total de aminas com excesso de agentes alquilantes.

  • Reações em meios altamente alcalinos seguem o caminho de eliminação E2, produzindo o alceno menos substituído (Hoffmann’s reaction)

  • Agentes redutores potentes podem reduzir íons amônio quaternários para uma amina terciária.

3. Compostos de Nitrogênio como

Bases

Os compostos com nitrogênio são amplamente utilizados como bases em síntese orgânica. Eles podem atuar como base passivas, quando presentes no meio servem para armadilhar (trapear) prótons liberados para o meio reaconal, impedindo que o meio torne-se muito ácido. Podem, também, ser bases ativas removendo (atacando) algum próton do substrato orgânico. O tipo de base a ser escolhida depende do tipo de reação a ser feita.

3.1 Tipos de Bases de Nitrogênio

Em geral, aminas primárias e secundárias não são usadas como bases, porque elas podem agir como nucleófilos tanto quanto como base. Os dois tipos mais comuns de bases nitrogenadas são as aminas terciárias (R1R2R3N), e as amidas metálicas (M+NR­­2-). Podemos ordenar os exemplos seguintes, que são os compostos mais usados, pela sua basicidade. Lembremo-nos de que o valor de pKa para basicidade é o pH no qual exatamente a metade das moléculas da base estão protonadas:

Tabela com valores de pKa para algumas bases.

Base

Abreviação

Basicidade (pKa)

Piridina

Pi

5,2

Amônia

NH3

9,2

Trimetilamina

TMA

9,8

Trietilamina

TEA

11,0

Hidróxido

HO-

15,7

Metóxido

MeO-

16,0

t-Butóxido

ButO-

18,0

Amida metálica da

etilamina

EtNH-

~35

3.2 Reações onde participam bases nitrogenadas

Essas reações podem ser divididas em três tipos:

a) Reações que não se completariam na ausência de base

O HCl produzido no meio reacional durante a formação da amida poderia protonar a amina reagente (o nucleófilo) e impedir a reação completa, somente metade da amina seria acilada a outra metade seria protonada pelo HCl. Por isso é necessário no meio reacional outra base para capturar o HCl formado. Bases como a piridina, Et3N ou a base de Hünig (diisopropiletilamina – DIPEA) são amplamente utilizadas para esse fim. As aminas 3ª raramente atuam como nucleófilos, aquelas com substituintes volumosos (DIPEA) ainda são menos nucleofílicas por causa do impedimento estérico ao par de elétrons livres.

b) Reações com a remoção simultânea de algum próton no paaso determinante da velocidade:

Os melhores exemplos são eliminações E2:

Nesse caso, quanto mais eficiente a base maior a velocidade da reação. Porém, nem sempre é interessante a saída do próton como primeiro passo para eliminação (E1cb), as bases mais adequadas sejam bases de força moderada. Exemplos comuns são DBN, DBU ou DABCO.

A Piridina também é muito usada, embora seja uma base bem mais fraca, quando usada como solvente da reação a mistura reacional pode ser aquecida até refluxo, se necessário.A outra vantagem é que pode ser rapidamente removida por evaporação ao final da reação.

c) Quando o intermediário é um ânion

Nesses casos são necessárias bases nitrogenadas muito fortes:

A base mais usada nesse tipo de desprotonação é a diisopropilamida de lítio (LDA), produzida pelo tratamento da diisopropilamina com butil-lítio:

Para evitar as reações laterais enquanto o ânion esta sendo formado, essas desprotonações são feitas a temperaturas muito baixas (- 78°C). O “quenching” do ânion (no exemplo, a reação com o brometo de benzila) também, é usualmente feita a baixa temperatura. A grande vantagem da LDA sobre bases mais fortes como o próprio butil-lítio é o alto impedimento estérico que garante a basicidade e evita a nucleofilicidade:

Se em alguma reação mesmo a LDA causar ataques nucleofílicos indesejáveis, é possível usar uma outra base muito forte e ainda mais impedida a Hexametildisilazida de lítio [Li+-N (SiMe3)2].

3.3 Sumário

  • Ótimas bases para capturar prótons são NEt3, DIPEA ou a Piridina;

  • Para auxiliar a saída de prótons em reações concertadas (quebras e formações de ligações são simultâneas) tente uma das seguintes diazabiciclo aminas (DBN, DBU, DABCO);

  • Para gerar ânions de carbono use LDA a-78°C.

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