Broncodilatadores

Broncodilatadores

BRONCODILATADORES

O tratamento farmacológico da broncoconstrição tem por objetivo não só reduzir a ação dos autacóides e neurotransmissores que desencadeiam o broncoespasmo, mas principalmente ativar os mecanismos que induzem relaxamento do músculo liso respiratório.

A contração do músculo liso bronquiolar é dependente de elevação da concentração intracelular de cálcio ionizado (Ca2+) livre no citosol, mais precisamente ao nível das proteínas contráteis, actina e miosina. Este aumento na concentração intracelular de Ca2+ livre depende de um processo de liberação de Ca2+ de reservatórios intracelulares, principalmente do retículo sarcoplasmático, que é decorrente da ativação de receptores da membrana do músculo liso por autacóides endógenos (histamina, leucotrienos, bradicinina e outros) e neurotransmissores (acetilcolina, noradrenalina), os quais podem ser liberados por reações alérgicas, por distúrbios psicossomáticos, pelo exercício ou mesmo pela exposição ao frio. Estas substâncias ligam-se aos seus respectivos receptores na membrana do músculo liso respiratório, e através de um mecanismo complexo, induzem a liberação de Ca2+ para íntimo contato com as proteínas reguladoras da contração do músculo liso.

O processo de broncodilatação depende de mecanismos que tendem a reduzir a alta concentração de Ca2+ gerada pelos broncoconstritores endógenos, e possivelmente, dois mecanismos envolvidos nesta redução da concentração de Ca2+, sejam o processo de captação de Ca2+ para o retículo sarcoplasmático e o processo que transporta Ca2+ do interior da célula muscular lisa para o espaço extracelular, também denominado de efluxo de Ca2+.

Dessa forma, a broncodilatação, assim como a broncoconstrição, dependem de um equilíbrio ou desequilíbrio entre os fatores que tendem a relaxar ou contrair o músculo liso respiratório. Entre estes fatores, os sistemas adrenérgico (sistema nervoso simpático) e colinérgico (sistema parassimpático) são importantes no controle do tono bronquiolar e os medicamentos que ativam (agonistas) ou que inibem (antagonistas) os neurorreceptores autonômicos são potencialmente importantes na terapêutica farmacológica, uma vez que, a estimulação parassimpática diminui o diâmetro dos brônquios e dos bronquíolos, enquanto a estimulação do simpático produz efeito contrário.

Os fármacos podem alcançar os pulmões por vias inalatória, oral ou parenteral. Com freqüência prefere-se a via inalatória porque o fármaco é levado diretamente para o tecido-alvo, as vias aéreas, e torna-se efetivo em doses que não causam efeitos adversos sistêmicos significativos.

1. AGONISTAS ADRENÉRGICOS

A estimulação de receptores adrenérgicos ativa o adenilato ciclase, que transforma o ATP em AMPc. O AMPc, por sua vez, teria inúmeras funções intracelulares, e entre elas, a de promover a captação e o efluxo de Ca2+ do citosol, reduzindo a concentração elevada de Ca2+ observada por ocasião do broncoespasmo. Farmacologicamente, os receptores adrenérgicos são divididos em dois grandes grupos (alfa e beta), com seus respectivos subgrupos (1, 2; 1, 2 e 3). Com a ativação destes receptores ocorrem várias respostas:

Ativação dos receptores : vasoconstrição e um efeito descongestionante sobre a mucosa bronquial, broncoconstrição.

Ativação dos receptores : relaxamento do músculo liso bronquial:

Ativação dos receptores 1: aumento da freqüência cardíaca, arritmias cardíacas, aumento do inotropismo cardíaco, aumento da condução do potencial de ação do miocárdio, dilatação coronariana.

Ativação dos receptores 2: relaxamento bronquiolar, aumento da motilidade do epitélio respiratório, aumento da secreção de fluido do trato respiratório, estabilização dos mastócitos, inibição da liberação de histamina, dilatação vascular, aumento da liberação de neurotransmissores adrenérgicos, ativação miocárdica.

Ativação dos receptores 3: aumento dos níveis plasmáticos de glicose, de insulina, de corpos cetônicos, de lactato, diminuição de k+, Ca2+, Mg2+ e PO42-.

Os medicamentos adrenérgicos mais adequados no tratamento do broncoespasmo seriam aqueles que apresentam ação preferencial sobre os receptores 2, com mínima atuação sobre os demais receptores, reduzindo a incidência de outros efeitos, além dos efeitos adrenérgicos benéficos sobre o aparelho respiratório. Inúmeros compostos adrenérgicos apresentam ação preferencial para os receptores 2, quando aplicados em doses terapêuticas. Todavia, esta característica desaparece quando aplicamos doses elevadas destes compostos ou quando o paciente apresenta grande sensibilidade dos receptores 1 aos medicamentos simpaticomiméticos. Este aspecto justifica o aparecimento de arritmias cardíacas graves em pacientes que fazem uso de doses repetidas ou que apresentam doenças cardíacas.

As substâncias simpaticomiméticas classificam-se em catecolaminas (epinefrina ou adrenalina, isoproterenol e isoetarina), derivados do resorcinol (metaproterenol e terbutalina) e derivados salinos do isoproterenol (salbutamol). Os agonistas 2 clinicamente mais úteis mostram rápido início de ação (15 a 30 minutos) e promovem alívio por 4 a 6 horas. Eles são usados para tratamentos sintomáticos de broncoespasmo e para combater a broncoconstrição aguda. Os agonistas 2 não possuem efeitos antiinflamatórios e nunca devem ser usados como agentes terapêuticos isolados em pacientes portadores de asma crônica.

Substâncias simpaticomiméticas:

Adrenalina ou epinefrina: em função da capacidade de estimular todos os receptores adrenérgicos, além de induzir intenso efeito broncodilatador, também apresenta inúmeros efeitos colaterais. Na prática, seus efeitos indesejáveis como agitação, aumento da freqüência cardíaca, arritmias ventriculares, crise hipertensiva, sudorese, cefaléia e náuseas tornaram seu uso incomum. Desta forma, esta substância só é empregada em casos excepcionais quando se deseja ação broncodilatadora rápida e intensa, como no estado de mal asmático. A adrenalina, não sendo absorvida por via oral, é prescrita por via subcutânea, na dose de 0,1 a 0,5 ml da solução aquosa milesimal aplicada muito lentamente. Como aerossol, pode ser usada em solução de 1:100 nos indivíduos que não toleram outros broncodilatadores e/ou em certos casos de emergência.

Efedrina: é um broncodilatador discreto; seu mecanismo de ação parece ser decorrente da capacidade de promover a liberação de catecolaminas endógenas, atuando desta forma como um autêntico ativador inespecífico do sistema simpático. É aplicada exclusivamente por via oral (comprimidos, soluções e xaropes). Indicação para crianças: 0,3 a 0,5 mg/Kg, quatro a seis vezes ao dia. Adultos: 25 mg, três a quatro vezes ao dia. Apresenta efeitos colaterais como estimulação cardíaca, que praticamente restringe seu uso terapêutico, devido ao risco de complicações cardiovasculares (arritmias, elevação da pressão arterial). Devido ao seu efeito estimulante sobre o sistema nervoso central, pode-se observar insônia, anorexia e tremores musculares.

Isoproterenol: broncodilatador potente, de ação rápida, embora de curta duração, age como -1 e -2 estimulante, por isso, além de atuar sobre a musculatura brônquica, é estimulante cardiovascular. Costuma provocar taquicardia, nervosismo, tremores, cefaléia e náuseas. Prescrição: uma a três inalações (spray), duas a seis vezes ao dia ou em solução a 0,5% (cinco gotas de isoproterenol + 5 ml de água destilada). Existem no mercado o isoproterenol associado à fenilefrina visando prolongar o efeito beta-2 sobre o pulmão, e a ciclopentamina com ação descongestionante sobre a mucosa, ambos prescritos como aerossóis.

Isoetarina (Bronkometer): embora seja menos potente que o isoproterenol, está indicado para os pacientes idosos com isquemia do miocárdio, sem possibilidade de suportar os efeitos indesejáveis do isoproterenol sobre o aparelho cardiovascular. Prescreve-se exclusivamente como aerossol, spray ou em solução.

Rimiterol: com ação semelhante à da etarina, atua de maneira rápida e seletiva como estimulante -2 adrenérgico sobre a musculatura brônquica; é de ação potente e duradoura e seus efeitos indesejáveis são mínimos. É indicado sob a forma de aerossol.

Metaproterenol (Alupent): embora derivado do isoproterenol, é menos ativo do que este. Prescreve-se por via oral, um comprimido de 10 mg três vezes por dia, ou sob a forma de xarope, que é mais aconselhável, pois facilita a personalização das doses. Em nebulização, usar em solução a 5%.

Fenoterol (Berotec): broncodilatador poderoso derivado do metaproterenol cuja ação rápida perdura por aproximadamente oito horas. Está entre os mais ativos estimulantes -2 adrenérgicos e os menos ativos -1, com poucos efeitos colaterais indesejáveis. Por via oral: um a dois comprimidos de 2,5 mg, duas a três vezes ao dia. Xarope: uma medida, três vezes ao dia. Em aerossol: cinco gotas da solução em 5 ml de soro fisiológico.

Indicações - Tratamento sintomático da asma brônquica e de outras enfermidades com constrição reversível de vias aéreas. Deve-se considerar a adoção de um tratamento concomitante para pacientes com asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que responda o tratamento com esteróides.

Contra-indicações - Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, taquiarritmia, hipersensibilidade ao bromidrato de fenoterol e/ou a qualquer outro componente da fórmula.

Uso prolongado - o uso sob demanda deve ser preferível ao uso regular. Os pacientes devem ser reavaliados para a administração ou intensificação do tratamento antiinflamatório (por exemplo, inalação de corticosteróides), a fim de controlar as vias aéreas e prevenir os danos pulmonares a longo prazo. Se a obstrução brônquica piorar, é pouco apropriado e eventualmente perigoso simplesmente aumentar o uso de -2-agonistas como BEROTEC, além da dose recomenda e por períodos de tempo prolongados. O uso regular de quantidades aumentadas de BEROTEC para controlar sintomas de obstrução brônquica, pode significar o controle inadequado da doença.

Interações medicamentosas - o efeito de BEROTEC pode ser potenciado por -adrenérgicos, anticolinérgicos e derivados da xantina. A administração simultânea de betabloqueadores pode causar uma redução potencialmente grave na broncodilatação.

Reações adversas - efeitos indesejáveis freqöentes atribuídos a BEROTEC são leves tremores dos músculos esqueléticos, nervosismo, cefaléia, tontura, taquicardia e palpitações. Como com outros betamiméticos, podem ocorrer fadiga, câimbras musculares ou mialgia, náusea, vômito e sudorese.

Terbutalina (Bricanyl): tem notável ação estimulante -2 adrenérgica, embora provoque acentuada vasodilatação periférica com baixa da pressão arterial. Prescreve-se por via oral, em comprimidos de 2,5 mg, duas a três vezes ao dia. Por via subcutânea, em ampolas de 0,5 mg, prescrevê-la no máximo quatro vezes ao dia.

Características - a terbutalina é um agonista adrenérgico que estimula predominantemente os receptores -2, produzindo relaxamento do músculo liso bronquial, inibição da liberação de espasmógenos endógenos, aumento do movimento mucociliar e relaxamento do uterino. Em estudos clínicos, o efeito broncodilatador de BRICANYL (sulfato de terbutalina) tem durado até 8 horas.

Indicações - Asma brônquica, Bronquite crônica, enfisema e outras pneumopatias que apresentam broncoespasmos.

Contra-indicações - Hipersensibilidade à terbutalina e aos componentes da fórmula.

Precauções e advertências - Como para todos os agonistas -2, deve-se observar pacientes com tireotoxicose e pacientes com distúrbios cardiovasculares graves, como cardiomiopatia hipertrófica, isquemia cardíaca, taquidisritmia ou insuficiência cardíaca grave. Devido ao risco de hiperglicemia dos agonistas -2, recomenda-se realizar testes adicionais de glicemia em pacientes diabéticos. Hipocalemia potencialmente séria pode resultar da terapia com agonistas -2. Cuidados especiais devem ser tomados em asma aguda grave, pois o risco associado pode ser aumentado por hipóxia.

Interações medicamentosas - Os betabloqueadores, incluindo os colírios, especialmente os não seletivos, podem inibir parcial ou totalmente os efeitos dos agonistas beta. Hipocalemia pode resultar de terapia com agonistas -2, e pode ser potencializada com tratamento concomitante com derivados de xantina, esteróides e diuréticos.

Reações adversas - A intensidade das reações adversas depende da dose e via de administração. As aminas simpaticomiméticas podem causar tremor, cefaléia, câimbras musculares e palpitações. A maioria desses efeitos, quando ocorrem, são espontaneamente reversíveis dentro das primeiras (1-2) semanas de tratamento. Distúrbios de sono e de comportamento como agitação, hiperatividade e inquietação têm sido observados.

Fumarato de formoterol e budesonida (Foraseq): ação esperada do medicamento: FORASEQ contém cápsulas de formoterol, que tem ação broncodilatadora e cápsulas de budesonida que tem ação na redução da inflamação das vias aéreas dos pulmões. O uso seqüencial de um broncodilatador (com início de ação imediata) e um esteróide faz com que aumente a deposição deste nas vias aéreas e conseqüente melhora do controle da asma.

O formoterol é um potente estimulante seletivo 2-adrenérgico. Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível de vias aéreas. O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

Indicação - Formoterol é indicado para profilaxia e tratamento das broncoconstrições em pacientes com doença obstrutiva reversível de vias aéreas, tais como a asma brônquica e bronquite crônica, com ou sem enfisema. Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício.

Contra-indicações - hipersensibilidade ao formoterol e/ou budesonida ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Reações adversas – Com FORASEQ, ocasionalmente podem ocorrer as seguintes reações: tremor, aceleração e irregularidade do batimento do coração ou dores de cabeça; raramente, ocorrem câimbras e dores musculares, agitação, tonturas, nervosismo ou cansaço, dificuldade para dormir, irritação na boca ou na garganta e broncoespasmo. Alguns desses efeitos desaparecem no decorrer do tratamento. Em alguns casos isolados, observam-se reações alérgicas, com redução acentuada da pressão arterial e inchaço na face, pálpebras e lábios.

Posologia e forma de administração - para uso em adultos e em crianças a partir de 5 anos de idade. Inalação de 1 a 2 cápsulas (12 - 24 mcg) de formoterol duas vezes ao dia e 1 a 2 cápsulas de budesonida de 200 ou 400 mcg duas vezes ao dia. A cápsula de budesonida deve ser inalada pelo menos 1 minuto após a inalação da cápsula de formoterol. Se necessário, 1 - 2 cápsulas de formoterol, adicionalmente às requeridas para terapia de manutenção, podem ser usadas cada dia para o alívio de sintomas.

Salbutamol (Aerolin): com ação predominante -2 adrenérgica, age sobretudo na musculatura lisa dos brônquios e só secundariamente sobre o sistema cardiovascular. Em grandes doses ou em pacientes sensíveis pode ativar os receptores 1 e induzir efeitos cardíacos graves. Pode ser aplicado sob a forma de comprimidos, soluções, xaropes e por inalação. Não se deve ultrapassar a dose de 30 mg por dia, sob o risco de aparecimento de efeitos tóxicos.

Indicações e posologia - AEROLIN Spray: No alívio do broncoespasmo agudo: adultos-1 a 2 inalações por aplicação; crianças-1 inalação. Repetir se necessário, a cada 4 horas. Na prevenção das crises ou no tratamento de manutenção : adultos- 2 inalações; crianças-1inalação. As inalações deverão ser feitas 3 a 4 vezes por dia. Na prevenção do broncoespasmo induzido pelo exercício (adultos e crianças), 2 inalações antes do exercício.

Contra-indicações - Gravidez e em pacientes com história de hipersensibilidade a qualquer dos seus componentes.

Salmeterol (Serevent): é um agonista -2 adrenérgico de ação prolongada, promovendo broncodilatação por pelo menos 12 horas, o que justifica seu uso em duas sessões diárias como spray. O salmeterol tem início de ação lento e não deve ser usado nas crises agudas de asma.

Modo de ação - O salmeterol é uma nova classe de agonistas -2 adrenorreceptores e nas doses terapêuticas tem pequeno ou nenhum efeito cardiovascular mensurável. A dose regulada produzirá uma melhora acentuada na função pulmonar, tanto nos sintomas de obstrução de vias aéreas quanto nos sintomas de asma noturna.

Indicações - Para tratamento regular de longa duração da obstrução reversível de vias aéreas, na asma (incluindo pacientes com asma noturna e asma induzida por exercícios), bronquite crônica e enfisema.

Posologia e modo de usar - SEREVENT spray é administrado somente pela via inalatória. Adulto; duas inalações (2 x 25mcg de salmeterol) duas vezes ao dia. Em pacientes com obstrução de vias aéreas mais graves recomenda-se 4 inalações (4 x 25 mcg de salmeterol) 2 vezes ao dia. O início do efeito broncodilatador do salmeterol ocorre em aproximadamente 5-10 minutos. O completo benefício será observado após a primeira ou segunda dose do produto.

Contra-indicações - hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Precauções - O salmeterol deve ser prescrito com cautela em pacientes sofrendo de tireotoxicose. Os pacientes que necessitarem utilizar doses maiores de agonistas -2 inalatórios (salbutamol) em adição ao salmeterol, para o alívio dos sintomas, devem procurar urgente orientação médica. Gravidez: Como ocorre com qualquer droga o uso durante a gravidez deve somente ser considerado se o benefício esperado à mãe for maior do que qualquer possibilidade de risco ao feto.

Interações medicamentosas - Drogas betabloqueadoras não seletivas, como o propanolol, nunca devem ser prescritas na asma e drogas betabloqueadoras cardiosseletivas devem somente ser usadas com precaução em pacientes asmáticos.

Superdosagem - Os sintomas e sinais de superdosagem com salmeterol são tremores, dor de cabeça e taquicardia. O antídoto preferido para superdosagem com salmeterol é um agente betabloqueador cardiosseletivo. Porém betabloqueadores cardiosseletivos devem ser usados com precaução em pacientes com história de broncoespasmo.

2. ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

O uso de substâncias bloqueadoras do sistema parassimpático, ou seja, de compostos anticolinérgicos, é empregado com o objetivo de reduzir o broncoespasmo. Esta indicação se apóia no fato de que o tônus vagal para o pulmão é um dos grandes fatores desencadeantes do broncoespasmo. Os agentes anticolinérgicos são, geralmente, menos eficazes que os agonistas -adrenérgicos.

Brometo de Ipratrópio (Atrovent): como este composto é aplicado sob a forma de inalação seus efeitos ficam restritos à estrutura brônquica, visto que praticamente não ocorre grande absorção sistêmica, devido às suas características farmacocinéticas.

O ipratrópio é o único anticolinérgico disponível para uso inalatório no Brasil. Ele atua diretamente sobre os receptores muscarínicos (receptores da acetilcolina), induzindo broncodilatação. A dose para adulto seria de uma a duas inalações, três a quatro vezes ao dia. Deve-se evitar a repetição da inalação antes de quatro horas. Possui início lento de ação, com efeito broncodilatador máximo entre 30 a 90 minutos após a inalação. A associação com -agonistas pode ser feita, ocorrendo sinergismo. Estudos recentes, realizados em um grande número de portadores de DPOC, puderam mostrar que os resultados obtidos quando se prescreveu um agente simpaticomimético (salbutamol) associado a um anticolinérgico (brometo de ipratrópio) são superiores àqueles obtidos por um desses fármacos usados isoladamente. Sua ação broncodilatadora é inferior à dos -2-agonistas e sua utilização é limitada no manejo da asma a longo prazo. Na asma aguda grave, tem efeito adicional aos -2-agonistas com comprovada relação custo-efetividade. O brometo de ipratrópio é o tratamento de escolha para broncoespasmo induzido por beta bloqueadores.

Indicações - ATROVENT é indicado como broncodilatador no tratamento de manutenção do broncoespasmo, associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica, enfisema e asma. ATROVENT também é indicado em combinação com uma medicação -2-agonista, como fenoterol (Berotec), no tratamento do broncoespasmo agudo associado à doença pulmonar obstrutiva crônica e asma.

Contra-indicações - ATROVENT é contra-indicado a pacientes com história de hipersensibilidade a quaisquer componentes da fórmula, à atropina ou a seus derivados.

Interações medicamentosas - -adrenérgicos e derivados da xantina podem intensificar o efeito broncodilatador. ATROVENT tem sido utilizado concomitantemente com outras drogas usuais no tratamento da doença obstrutiva crônica (DPOC), incluindo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteróides e cromoglicato dissódico, sem evidência de interações medicamentosas prejudiciais.

Reações adversas - as reações adversas não-respiratórias mais comumente observadas com o uso de ATROVENT foram: cefaléia, náusea e secura da boca.

3. COMPOSTOS XANTÍNICOS

Os compostos xantínicos (cafeína, teofilina e teobromina) exercem inúmeros efeitos importantes e, entre estes, efeito broncodilatador, diurético, estimulante do SNC, estimulante cardíaco, vasodilatador pulmonar e coronariano, ativador da contração muscular esquelética e dilatador de alguns músculos lisos. A margem terapêutica das xantinas é muito estreita, isto é, a dose tóxica é próxima da dose terapêutica. Por outro lado, seus níveis séricos, devido ao seu metabolismo hepático, podem ser marcadamente afetados por diversos fatores, incluindo idade, dieta, doenças e interações com outras drogas, tudo contribuindo para a complexidade no uso seguro destas medicações. Entre as drogas utilizadas para tratamento da asma, as xantinas têm maior potencial para toxicidade grave. Sintomas gastrointestinais podem ser intoleráveis para alguns pacientes, mesmo nas doses terapêuticas usuais. No início do tratamento os efeitos colaterais podem ser reduzidos por elevação gradual das doses. Náuseas, diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e insônia são comuns quando a concentração sérica excede 20mcg/ml, e convulsões, encefalopatia tóxica, hipertermia, dano cerebral e morte podem ocorrer em concentrações séricas maiores. Hiperglicemia, hipocalemia, hipotensão e arritmias cardíacas podem também ocorrer, especialmente após superdosagem aguda. Pacientes idosos e lactentes têm maior risco de toxicidade. O mecanismo pelo qual as xantinas induzem broncodilatação ainda está para ser determinado; tudo leva a crer que este efeito dependa de uma redução da concentração de cálcio intracelular, derivado de várias hipóteses:

- inibição da fosfodiesterase com conseqüente elevação do teor de AMPc intracelular.

- aumento da liberação de adrenalina.

- bloqueio do receptor da adenosina. Nos asmáticos, a adenosina induz broncoconstrição por aumento do teor de cálcio intracelular.

- outros mecanismos.

Sob a denominação genérica de metilxantinas incluem-se duas substâncias de uso corrente, a teofilina e a aminofilina. Ambas com a capacidade de potencializar o processo de broncodilatação ao interferirem com a liberação de mediadores responsáveis pelo broncoespasmo (inibidores da fosfodiesterase).

Aminofilina: é uma opção secundária de broncodilatador para alívio imediato dos sintomas da asma. Seu uso como medicação de alívio deve restringir-se a pacientes hospitalizados, de preferência em infusão contínua. Deve-se prescrevê-la de preferência por via venosa, embora a via oral, além de ser de uso corrente, seja bem tolerada. A aminofilina por via venosa está reservada para os surtos agudos da DPOC. Sua aplicação por via venosa deverá ser muito lenta, nunca em menos de 10 minutos. Habitualmente prescreve-se a aminofilina venosa na dose de 240 a 480 mg (uma a duas ampolas) como dose de ataque, a seguir como dose de manutenção, 240 mg cada 8 a 12 horas.

Reações adversas - Cardiovasculares: Aumento dos batimentos cardíacos e queda da pressão arterial. Pulmonares: Parada respiratória e respiração acelerada. Neurológicas: Convulsão, depressão e confusão mental. Musculares: Espasmos musculares. Outras: Náuseas, irritação gástrica, vômitos, diarréia, arritmia cardíaca, queda de pressão arterial e palpitação.

Teofilina: de liberação lenta podem ser administradas como fármacos de controle, para evitar exacerbações. São superiores às de ação curta por determinarem menor oscilação dos níveis séricos, melhorarem a adesão e oferecerem melhor proteção contra a asma noturna. Entretanto, sua eficácia para o controle de sintomas noturnos é inferior à obtida com uso dos -2-agonistas de longa duração, por via inalatória. Devido ao seu baixo índice terapêutico (relação entre concentração tóxica e concentração terapêutica), inúmeros efeitos colaterais podem ser observados, como por exemplo, náusea, vômito, convulsões e arritmias. As doses iniciais de teofilina seriam de + 15 mg/Kg/dia para adultos e crianças acima de um ano. Se não houver resposta adequada, esta dose poderá ser aumentada para 20mg/Kg/dia ao fim de três dias. Os efeitos benéficos da teofilina aparecem com concentrações plasmáticas da ordem de 10 a 20 mcg/ml. As dosagens de teofilina devem ser feitas em sangue colhido cerca de quatro horas após a última administração, desde que não se tenha alterado ou omitido qualquer dose nos últimos três dias. Concentrações abaixo ou acima destes níveis são inativas ou tóxicas: < 5mcg/ml (nenhum efeito); 10 a 20mcg/ml (nível terapêutico); 20 a 30 mcg/ml (náuseas); 30 a 40mcg/ml (arritmias cardíacas); 40 a 45mcg/ml (convulsões). Atualmente foi amplamente substituída por agonistas -adrenérgicos e corticosteróides.

Esses medicamentos podem ser divididos em duas categorias, conforme o objetivo da sua utilização:

1) fármacos para a melhora dos sintomas agudos (-2-agonistas com rápido início de ação, brometo de ipratrópio e aminofilina);

2) fármacos para a manutenção, usados para prevenir os sintomas (corticosteróides inalatórios e sistêmicos, cromonas, antagonistas de leucotrienos, -2-agonistas de longa duração e teofilina de liberação lenta).

Broncodilatadores -2-agonistas: Os broncodilatadores mais usados na prática clínica são os -2-agonistas, que podem ser classificados em de curta ação, como o salbutamol, a terbutalina e o fenoterol, cujo efeito broncodilatador dura aproximadamente quatro a seis horas, ou de longa ação, como o salmeterol e o formoterol, com efeito de até 12 horas.

A maioria dos efeitos dos -2-agonistas é mediada pela ativação da adenilciclase e da produção intracelular de AMP cíclico. O -receptor é constituído de sete domínios inseridos na membrana celular, dispostos em círculo. Os -2-agonistas de curta duração estimulam domínios alcançados externamente, enquanto os de longa duração devem penetrar na membrana para estimular lateralmente o receptor, daí seu início retardado de ação. O formoterol exibe os dois mecanismos de ação, sendo de longa duração e de início rápido de ação.

O -2-agonistas são parcialmente seletivos para os receptores -2, concentrando o seu efeito sobre a musculatura brônquica e poupando o sistema cardiovascular de paraefeitos indesejáveis.

Os broncodilatadores -2-agonistas de curta duração são as medicações de escolha para o alívio dos sintomas da asma enquanto os -2-agonistas de longa ação são fármacos que associados à terapia de manutenção com corticosteróides inalatórios, atuam para o melhor controle dos sintomas.

Quando administrados por via inalatória esses medicamentos resultam em menos taquicardia e tremor. Raramente desencadeiam arritmias graves. As opções disponíveis para o uso inalatório são: solução para nebulização, aerossol dosimetrado e inaladores em pó. Efeitos centrais são incomuns e incluem cefaléia, ansiedade, sedação, fadiga, náuseas e vômitos. Pode haver hipoxemia, em geral discreta, por piora da relação ventilação/perfusão. Em tratamento intensivo, os -2-agonistas têm sido empregados por via endovenosa ou subcutânea.

Os -2 de longa duração têm efeito por até 12 horas. Duas preparações são disponíveis: salmeterol e formoterol. O início de ação do formoterol é rápido, semelhante ao dos -2 de curta duração (um minuto), ao passo que o salmeterol tem início de ação em 20 minutos, com pico de efeito entre duas e três horas, aproximadamente.

Em caso de crise, um -2 de ação rápida deve ser preferido, não se reduzindo seu efeito se tiver havido uso prévio de -2 de ação prolongada (locais distintos de estimulação do -receptor). Entretanto há evidências de que o formoterol induza melhor controle da asma que os -2 de curta ação, podendo ser também utilizado como droga de resgate.

Os efeitos adversos dos -2 de ação prolongada são semelhantes aos dos -2 de curta duração e incluem tremor, taquicardia e hipocalemia.

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