Epilepsias - Tratamentos Alternativos

Epilepsias - Tratamentos Alternativos

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32 ARTIGO

*Médica Neurologista. Pós-graduanda da

Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP. ** Médica Neurologista.

***Médico Neurologista, Doutor em Neurologia pela Escola Paulista de Medicina – UNIFESP.

****Prof. Adjunto e Chefe do Setor de Investigação e Tratamento das Epilepsias (SITE) da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP.

RIZZUTTI, S.; NISHIYAMA, A.N.; MUSZKAT, M. & CAMPOS, C.J.R. – Epilepsias –Rev. Neurociências 7(1): 32-38, 1999 Tratamentos Alternativos

Este é um artigo de revisão no qual os autores fazem uma abordagem geral dos principais tratamentos alternativos atualmente utilizados para as epilepsias, dentre eles: acetazolamida, brometos, alopurinol, piracetam, leviracetam, imunoglobulina, dieta cetogênica e corticosteróides.

Epilepsia, drogas antiepilépticas, tratamento alternativo em epilepsia.

Epilepsias – Tratamentos

Alternativos

Sueli Rizzutti* Alzira Nobuko Nishiyama** Mauro Muszkat*** Carlos José Reis de Campos****

O principal objetivo do tratamento medicamentoso da epilepsia é o controle total das crises epilépticas, com o uso de drogas potencialmente efetivas, sem efeitos indesejáveis ou com efeitos adversos que não interfiram na qualidade de vida do paciente.

Embora o tratamento medicamentoso com drogas antiepilépticas resulte em bom controle das crises em aproximadamente 70% dos pacientes com epilepsia, ainda 20% a 30% deles têm crises epilépticas não-controladas pelas drogas antiepilépticas disponíveis. A freqüência de crises nesses pacientes com crises epilépticas de difícil controle medicamentoso pode ser diminuída pela medicação, mas não completamente controlada. A cirurgia de epilepsia é uma das alternativas quando há insucesso no tratamento com drogas antiepilépticas habituais, como também quando se utilizam novas drogas. Porém, há um outro grupo de drogas e até mesmo uma dieta especial, que podem ser utilizados como alternativa de abordagem para pacientes considerados de difícil controle medicamentoso. Tais medidas são consideradas como tratamento coadjuvante e, excetuando-se a corticoterapia para a síndrome de West, ainda não há estudos prospectivos controlados duplo-cegos que confirmem sua eficácia. Faremos uma abordagem geral dos principais tratamentos alternativos.

A acetazolamida, introduzida como droga antiepiléptica em 1952, tem como mecanismo de ação a inibição da anidrase carbônica, enzima que catalisa a reação de hidratação do CO2, de importância fundamental na formação de ácido carbônico e fase intermediária na secreção de íons hidrogênio e transporte de bicarbonato, levando a um acúmulo de dióxido de carbono.

A droga é amplamente absorvida no duodeno e porção do jejuno proximal.

Os níveis plasmáticos máximos são obtidos dentro de duas horas após a administração oral. Liga-se em 90% a proteínas plasmáticas. A alta

RIZZUTTI, S.; NISHIYAMA, A.N.; MUSZKAT, M. & CAMPOS, C.J.R. – Epilepsias –Rev. Neurociências 7(1): 32-38, 1999 Tratamentos Alternativos concentração da acetazolamida encontra-se em tecidos com alto teor de anidrase carbônica (glia e eritrócitos), refletindo intensa afinidade da AZM por essa enzima. No interior do cérebro, as células gliais são as principais células que contêm a anidrase carbônica e a AZM encontra-se no seu interior. Na célula, a AZM distribuise no citoplasma e na mitocôndria e sua meia-vida é de 4 horas a 10 horas.

A interação da AZM com outras drogas é rara. Como a AZM não é metabolizada pelo fígado, sua concentração plasmática não pode ser afetada por drogas que induzem ou inibem enzimas metabólicas hepáticas.

A dose usual é de 250 mg em duas ou três vezes por dia podendo chegar até 1 g.

A AZM tem-se mostrado efetiva no controle de vários tipos de crises, como em crises parciais, mioclonias, ausência, e crises generalizadas tônico-clônicas que não são controladas por outras drogas antiepilépticas1. Resor & Resor2 avaliaram 84 pacientes com epilepsia mioclônica juvenil, dos quais 51 pacientes fizeram uso de AZM devido a efeitos colaterais induzidos pelo ácido valpróico, e observaram controle de 45% de crises generalizadas tônico-clônicas e menor efeito sobre crises mioclônicas. Oles3 et al. (1989) avaliaram 48 pacientes com epilepsia parcial e observaram que 4% tiveram diminuição da freqüência das crises de 50%, quando a AZM foi associada à carbamazepina.

Os efeitos colaterais mais encontrados são letargia, parestesias, anorexia, cefaléia, náuseas, acidose metabólica, diarréia, distúrbios visuais e podendo ser facilitada a formação de cálculo renal.

Os brometos foram introduzidos na medicina em meados do século passado, primeiramente como sedativos e hipnóticos e a seguir como droga antiepiléptica. Foi a primeira substância efetiva usada no tratamento de epilepsia. Charles Locock, em 1857, foi o primeiro a preconizar os brometos para diminuir as “sensações sexuais” em mulheres não-epilépticas e estendeu suas observações para a “epilepsia histérica” (provavelmente epilepsia com crises exacerbadas no período menstrual) com excelentes resultados. Com o advento de outras drogas antiepilépticas, tais como o fenobarbital (1912) e a fenitoína (1932), os brometos foram substituídos, sendo progressivamente reduzida sua indicação.

Atualmente os brometos têm recebido maior atenção por parte da literatura especializada4,5,6. Os mais empregados são o brometo de sódio, o brometo de cálcio e o brometo de amônia. O brometo de sódio é o mais utilizado por ser o menos irritante da mucosa gástrica. Em geral são usados oralmente, às vezes associados a corretivos para mascarar o sabor desagradável. Devem ser administrados após as refeições, devido a sua ação irritante sobre a mucosa gástrica. Os brometos são reabsorvidos completamente pelo trato gastrintestinal e são distribuídos de maneira muito semelhante à dos cloretos. Os brometos substituem o cloreto no fluido extracelular e o equivalente do cloreto é excretado. No meio intracelular, o brometo encontra-se nas células vermelhas sangüíneas. A taxa de distribuição para o líquido cefalorraquiano, trato gastrintestinal e músculo é baixa. O brometo é excretado pelos rins sem biotransformação, e apesar de se afirmar que a excreção dos brometos é um pouco mais lenta que a dos cloretos, por serem mais propensos à reabsorção tubular, do ponto de vista prático, eliminam-se mais ou menos na mesma proporção. No túbulo distal há uma reabsorção competitiva entre cloreto e brometo. Os brometos têm uma meia-vida de 12 dias.

De fato a restrição de cloretos na alimentação facilita a obtenção de maior teor sérico de brometos, em função de uma determinada dose, ao passo que o aumento da quantidade de cloreto de sódio na alimentação acelera a eliminação renal de brometos.

O brometos não se ligam a proteínas plasmáticas e não há evidências de inibição ou indução de enzimas hepáticas responsáveis pelo metabolismo de outras drogas antiepilépticas. Entretanto, os brometos podem aumentar o efeito de sedação produzido por outras drogas antiepilépticas.

Os mecanismos de ação são desconhecidos.

Woodbury e Pippenger sugerem que os brometos atravessam a membrana celular mais rápido que o cloreto, causando uma hiperpolarização e facilitando a ação de neurotransmissores inibitórios7.

Há muitas indicações para a terapia com brometos, dentre elas a epilepsia com crises generalizadas tônicoclônicas de difícil controle em adultos e crianças8. Os brometos são menos efetivos em epilepsia parcial e podem piorar crises de ausência, mioclonias, tônicas e atônicas. Dreifuss e Bertram9 utilizaram os brometos em seis pacientes (dois com crises convulsivas generalizadas, dois com crises parciais complexas e dois com crises de ausência), observando ótimo controle nas convulsões generalizadas, menor controle sobre as crises parciais complexas e falta de efeito sobre as crises de ausência. Woody10 utilizou brometos como terapia coadjuvante em 1 crianças com epilepsia de difícil controle (um caso de epilepsia fotossensível, um de afasia epiléptica adquirida, três de síndrome de Lennox- Gastaut e seis de epilepsia parcial sintomática) e

RIZZUTTI, S.; NISHIYAMA, A.N.; MUSZKAT, M. & CAMPOS, C.J.R. – Epilepsias –Rev. Neurociências 7(1): 32-38, 1999 Tratamentos Alternativos observou controle total das crises em dois pacientes e melhora importante em quatro; observou também que a terapia de brometos associada ao ácido valpróico foi muito efetiva nesses casos. Oguni et al.4 estudaram a eficácia dos brometos (brometo de potássio) como terapia coadjuvante em 1 pacientes com epilepsia mioclônica grave e em outros 1 pacientes com uma variante de epilepsia mioclônica grave, com doses que variaram de 30 a 100 mg/kg (média de 58 mg/kg); 36% dos pacientes com crises generalizadas tônico-clônicas tiveram redução das crises de aproximadamente 75% e em 41% dos pacientes redução de 50% a 75%.

A dose usual em crianças até 6 anos de idade é de 300 mg duas vezes ao dia até 600 mg três vezes ao dia; acima de 6 anos de idade, a dose é de 300 mg a 1 g três vezes ao dia. A concentração sérica tolerada é de 75 a 125 mg/100 mL. Os efeitos colaterais dos brometos podem ser divididos naqueles que afetam o trato gastrintestinal, a pele e o sistema nervoso central. Os efeitos sobre o trato gastrintestinal incluem anorexia, constipação e perda de peso. Recentemente, tem sido descrita pancreatite como efeito colateral da terapia com brometo de sódio. As três principais manifestações dermatológicas são: exantema, erupção acneiforme e bromoderma tuberoso. O bromoderma tuberoso é uma erupção acneiforme envolvendo face e região superior do tronco, é dose-dependente e em muitos casos é totalmente reversível, ocorrendo em cerca de 25% dos casos. Os efeitos sobre o sistema nervoso central observados incluem a sedação, mioclonias de ação, sinais cerebelares como ataxia e disartria, diminuição da libido, disfagia, sonolência, tremores e alucinação.

A administração excessiva de brometos pode causar quadros psicomotores confundíveis com os próprios automatismos de crises epilépticas, o que muitas vezes pode levar o médico a tratar erroneamente o “bromidismo” com o próprio brometo. O bromidismo crônico caracteriza-se por confusão, irritabilidade, cefaléia, anorexia, labilidade emocional, fadiga, perda de memória, insônia, desorientação e depressão. Podem ocorrer também midríase, distúrbios da marcha, fraqueza, tremor e hiper-reflexia6. O tratamento envolve a eliminação do brometo, utilizando-se cloreto de sódio, hidratação e diuréticos.

O alopurinol foi introduzido inicialmente por Coleman et al.1 para o tratamento de epilepsia em pacientes que, além da epilepsia, apresentavam hiperuricemia. Posteriormente, De Marco e Zagnoni12 sugeriram que a droga poderia ser utilizada em casos sem uricemia.

O alopurinol inibe a complexa atividade da enzima xantina-oxidase, responsável pela conversão da hipoxantina em xantina e desta em ácido úrico, com conseqüente redução do ácido úrico no sangue e na urina. Inibe também o triptofano 2-3 desoxigenase o que causa redução do ácido quinolínico que é um análogo do glutamato.

A concentração plasmática de muitas drogas antiepilépticas não é afetada pela administração do alopurinol. Contudo, Mikati et al.13 relatam a elevação dos níveis de carbamazepina induzida pelo alopurinol. O alopurinol é utilizado como coadjuvante no tratamento de epilepsia com doses de até 15 mg/kg/dia dividida em três tomadas.

Há descrições de respostas favoráveis no controle de crises parciais, com ou sem generalização subseqüente, em crises generalizadas tônico-clônicas e até mesmo na síndrome de Lennox-Gastaut14,15,16,17.

So e Ptacek14 utilizaram alopurinol como medicação coadjuvante em 13 pacientes com epilepsia de difícil controle (9 com crises generalizadas tônico-clônicas, 4 com crises atônicas, 3 com mioclônicas e 2 com crises parciais complexas), com dose mínima de 300 mg por dia, somente 1 paciente teve redução das crises, 50% de crises atônicas e mioclônicas. Marrosu et al.15 observaram uma diminuição da freqüência de crises epilépticas em pacientes com síndrome de Lennox- Gastaut, principalmente de crises atônicas. Tada et al.16 utilizaram o alopurinol em 31 pacientes com epilepsia de difícil controle e observaram que a droga foi eficaz em 5% dos pacientes, sendo que 8 permaneceram sem crises, 8 pacientes tiveram redução das crises em 75% e em 1 paciente as crises foram reduzidas em aproximadamente 50%; o alopurinol foi mais eficaz em crises parciais com generalização subseqüente. Zagnoni et al.17 observaram uma redução de crises no grupo de pacientes com epilepsia parcial com generalização subseqüente.

Os efeitos colaterais podem ocorrer em até 25% dos casos e incluem: diarréia, indisposição geral, sonolência, dor abdominal, cefaléia e inapetência.

Foi introduzido por pesquisadores na Bélgica em 1967 e utilizado na prática clínica para melhorar a memória. Terwinghe et al.18 foram os primeiros a relatar a efetividade do piracetam sobre as mioclonias em um paciente, após quadro de anoxia por comprometimento cardíaco. O piracetam é considerado droga nootrópica.

A ação na supressão das mioclonias não é totalmente compreendida. Entretanto, as alterações da serotonina

RIZZUTTI, S.; NISHIYAMA, A.N.; MUSZKAT, M. & CAMPOS, C.J.R. – Epilepsias –Rev. Neurociências 7(1): 32-38, 1999 Tratamentos Alternativos e função gabaérgica são envolvidas nas mioclonias corticais e não há relatos que o piracetam modifique a atividade gabaérgica19. Um pequeno aumento nos níveis do ácido homovanílico foi encontrado com altas doses de piracetam. Porém, no cérebro de ratos albinos, foi observada diminuição de norepinefrina, dopamina e serotonina e de seus metabólitos com o uso crônico de piracetam 19.

O piracetam é um derivado cíclico do GABA. Após a ingestão oral, o pico plasmático ocorre de 30 a 40 minutos e a droga é quase completamente absorvida. A meia-vida é de 5 horas a 6 horas, com eliminação após 30 horas. O piracetam não é transformado, sendo excretado sem alteração pelos rins, na proporção de 85% a 100% da dose. Não há ligação com proteínas plasmáticas. O piracetam é quase que exclusivamente excretado pelos rins, e a dose deve ser reduzida em pacientes com comprometimento renal. A droga é contra-indicada em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 20 mL/min.

Quanto à interação com outras drogas, os níveis de piracetam não se alteram por substâncias que inibam ou induzam o metabolismo, já que o piracetam não é metabolizado no fígado.

A dose ideal é desconhecida, porém recomenda-se inicialmente de 4 a 8 g/dia, com aumento progressivo até 24 g/dia, observando-se a resposta clínica e o aparecimento de efeitos adversos20. Há relatos de resposta satisfatória no controle das mioclonias associados aos quadros de epilepsia mioclônica progressiva, como na doença de Unverricht-Lündborg e na doença de Lafora. A droga pode ser dada em duas ou três tomadas/ dia19.

A droga atravessa a barreira placentária e deve ser evitada na gravidez e na lactação.

O piracetam tem melhor efeito sobre as mioclonias de origem cortical21. Ikeda et al.2 trataram de 60 pacientes com mioclonias, constataram que o piracetam, tanto em monoterapia como em politerapia, foi mais efetivo nas mioclonias de origem cortical, além de ocorrer melhora da freqüência de convulsões, da ataxia de marcha, dos distúrbios do sono, do déficit de atenção e da depressão.

Também foi relatado que o piracetam se mostra efetivo em pacientes com mioclonias de origem subcortical, e que essa droga não tem efeito em outros tipos de crises epilépticas20.

A droga é muito bem tolerada e há poucos efeitos adversos. A freqüência desses efeitos é de 1% a 3%, sendo os mais comuns: insônia, tontura, náuseas, desconforto gastrintestinal, ganho de peso, depressão, tremores e agitação. Erupção cutânea ocorre numa freqüência menor que 1%.

O levetiracetam é um análogo do piracetam e parece ser uma droga antiepiléptica promissora23.

É uma droga altamente solúvel em água, rapidamente absorvida após uma hora da ingestão oral. Seu metabolismo é mínimo, 6% da quantidade absorvida é excretada por via renal sem alteração e 24% é excretada como metabólito inativo. Sua meia-vida é de 7 horas a 8 horas e o steady state é obtido após dois dias da administração oral.

É indicado em epilepsia parcial, fotossensível e crises audiogênicas. O levetiracetam foi avaliado em dois estudos duplo-cegos, um realizado na Europa com 324 pacientes e outro nos Estados Unidos com 294 pacientes, como coadjuvante no tratamento de epilepsia parcial na dose de 1 a 1,5 g em duas tomadas diariamente, com redução das crises epilépticas parciais em comparação com o grupo placebo. Foi também utilizado em 12 pacientes com epilepsia fotossensível, com doses de 250 mg até 1 g por dia, encontrando supressão de 75% da resposta fotoparoxística, além da melhora das mioclonias 24.

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