Ansiolíticos e sedativo-hipinóticos

Ansiolíticos e sedativo-hipinóticos

ANSIOLÍTICOS E SEDATIVO-HIPNÓTICOS

  1. INTRODUÇÃO:

Os estados de ansiedade e os distúrbios do sono representam problemas comuns, e os agentes sedativo-hipnóticos estão entre as drogas mais largamente prescritas em todo o mundo. A inclusão de uma droga na classe dos sedativo-hipnóticos indica que seu principal uso terapêutico consiste em produzir sedação (com alívio concomitante da ansiedade) ou em incentivar o sono.

A ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude – temor que parece originar-se de alguma fonte desconhecida. Os sintomas da ansiedade grave assemelham-se aos do pânico (como taquicardia, sudorese, tremores, palpitações) e envolvem ativação do SN simpático. Episódios de ansiedade moderada são experiências comuns do cotidiano e não requerem tratamento. Entretanto, os sintomas da ansiedade debilitante, crônica, grave, podem ser tratados com fármacos ansiolíticos, acompanhados ou não de alguma forma de terapia psicológica ou comportamental. Como todos os fármacos ansiolíticos também causam certa sedação, em geral os mesmos são clinicamente úteis como agentes triplos, ansiolíticos, sedativos e hipnóticos.

Um agente ansiolítico deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmamente, com pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou mentais, irá atenuar o comportamento defensivo e de anticonflito e promover a desinibição comportamental.

Um agente sedativo deve diminuir a atividade motora e a diminuição do nível de vigilância, útil para aliviar estados de excitação excessiva.

Uma droga hipnótica deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono que se assemelhe o mais possível ao estado do sono natural. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com a maioria das drogas sedativas, aumentando-se simplesmente a dose.

A depressão gradativa dose-dependente da função do SNC constitui uma característica dos agentes sedativo-hipnóticos. Entretanto, cada droga difere na relação entre a dose e o grau de depressão do SNC. No caso dos agentes sedativo-hipnóticos mais antigos, incluindo o álcool e os barbitúricos, um aumento da dose acima da necessária para produzir hipnose pode levar a um estado de anestesia geral. Em doses ainda mais altas, os sedativo-hipnóticos podem deprimir os centros respiratório e vasomotor no bulbo, produzindo coma e morte. As drogas mais novas, como os benzodiazepínicos (BZDs), exigem incrementos proporcionalmente maiores de dose para obter-se uma depressão do SNC mais profunda do que a hipnose. Então, a maior margem de segurança assim obtida fornece um importante razão para seu uso clínico extenso no tratamento dos estados de ansiedade e distúrbios do sono.

II – CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES ANSIOLÍTICOS E SEDATIVO-HIPNÓTICOS

  1. Benzodiazepínicos: trata-se do grupo mais importante, formado por agentes utilizados como ansiolíticos e sedativo-hipnóticos.

  1. Agonistas dos receptores 5-HT1A (p.ex. buspirona). Estes fármacos recentemente introduzidos são ansiolíticos, porém não são apreciavelmente sedativos.

  1. Zolpidem e Zopiclona: apresentam propriedades hipnóticas que exercem seus efeitos por meio da modulação do receptor GABA A, apesar de não serem estruturalmente BZDs.

  1. Barbitúricos: Na atualidade, tornaram-se obsoletos como sedativo-hipnóticos, tendo sido suplantados pelos BZDs . Hoje em dia, seu uso limita-se à anestesia e ao uso anticonvulsivante.

  1. Antagonista de receptores β-adrenérgicos (p.ex. propranolol, pindolol): essas drogas são utilizadas no tratamento de algumas formas de ansiedade (fobia social), particularmente quando os sintomas físicos são incômodos e decorrentes da hiperatividade adrenérgica. Exemplos: sudorese, tremor, pupilas dilatadas e taquicardia. Sua eficácia depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periféricas do que de qualquer efeito central. Algumas vezes, são utilizados por atores e músicos para reduzir os sintomas do medo do palco, porém seu uso por jogadores de bilhar para minimizar o tremor é proibido e considerado atitude antiesportiva. Também é utilizado por médicos cirurgiões para diminuir o tremor das mãos.

  1. Anti-histamínicos: têm a vantagem de provocar sedação sem produzir dependência física, mas se observa o desenvolvimento de tolerância já foi demonstrado após um dia de uso da difenidramina. Incluem a difenidramina, clorfenidramina, hidroxizina, prometazina, doxilamina,etc... São utilizados freqüentemente para produzir sedação antes de intervenções odontológicas ou cirúrgicas e também como adjuvantes de outros agentes hipnóticos.

  1. Hidrato de cloral: O fármaco é eficaz sedativo e hipnótico, induzindo o sono, que dura em torno de 6 horas, em cerca de 30 minutos. Mas é irritante ao TGI causando desconforto epigástrico e produzindo sensação de “gosto ruim” na boca.

  1. Álcool etílico: tem efeitos ansiolíticos e sedativos, porém seu potencial tóxico sobrepuja os benefícios. Ele auxilia no início do sono. No entanto, leva à fragmentação do sono, com acordar freqüente, sendo o sono produzido de baixa qualidade. O álcool tem efeito sinérgico com muitos outros agentes sedativos e pode ocasionar grave depressão do SNC.

BENZODIAZEPÍNICOS

I – Estrutura Química:

Os benzodiazepínicos (BZDs) são os fármacos ansiolíticos mais amplamente empregados. As estruturas mostradas consistem em 1,4-benzodiazepínicos (N2 na posição 1 e 4 do anel), e o clobazan apresenta o N2 na posição 1,5 e a maioria contém um grupo carboxamida na estrutura em anel heterocíclico com sete membros. É necessário um substituinte na posição 7, com um grupo halogênio ou nitro, para atividade sedativo-hipnótica. As estruturas do triazolam, alprazolam e midazolam incluem adição de um anel triazólico na posição 1,2, e essas drogas são algumas vezes denominadas triazolobenzodiazepínicos.

ALPRAZOLAM: Frontal, Tranquinal, AprazBROMAZEPAM: Brozepax, Deptran, Lexotam, Nervium, Novazepam, Somalium, SulpamBUSPIRONA: Ansienon, Ansitec, Bromopirim , Brozepax, Buspanil, BusparCLOBAZAM: Frizium, UrbanilCLONAZEPAM: Clozal, RivotrilCLORDIAZEPÓXIDO: PsicosedimCLOXAZOLAM: Elum, OlcadilDIAZEPAM: Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan, Kiatriun, Somaplus, ValiumLORAZEPAM: Lorium, Lorax, Mesmerin

III – Mecanismo de Ação:

No SNC existem neurônios GABAérgicos, recebendo essa denominação por terem como neurotransmissor o ácido γ-aminobutírico (GABA). A ligação do GABA a seu receptor na membrana celular provoca abertura de um canal de cloreto, que culmina em aumento da condutância ao cloreto. O influxo de íons cloreto causa discreta hiperpolarização, promovendo um potencial de membrana pós-sináptico inibitório (PPSIs).

Os BZDs ligam-se a sítios alostéricos específicos do receptor GABAérgico. Esses receptores BZDs apresentam alta afinidade. Portanto, os BZDs potenciam a ação do GABA, aumentando a afinidade do GABA ao seu sítio de ligação, com isso aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloreto. Este fato, por sua vez, acarreta aumento da hiperpolarização e posterior inibição da despolarização do neurônio, e assim, diminuindo a excitabilidade neural.

Os BZDs só têm ação na presença do GABA, pois quem abre o canal iônico é o GABA, os BZDs atuam no processo de acoplamento e desacoplamento do GABA ao seu receptor.

OBS: Como os BZDs agem em receptores específicos existentes naturalmente no cérebro, surgiram especulações de que o cérebro poderia fabricar seus próprios BZDs ou “Valium endógeno”.

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IV – Farmacocinética:

  • Absorção: os BZDs são lipofílicos, sendo rápida e completamente absorvidos após administração oral.

  • Distribuição: ampla distribuição pelo organismo, atravessando facilmente a barreira hematoencefálica (BHE) e barreira placentária. A lipossolubilidade desempenha um importante papel na determinação da taxa com que um agente sedativo-hipnótico específico penetra no SNC. Por exemplo, o diazepam e o midazolam são mais lipossolúveis do que o clordiazepóxido e o lorazepam; por conseguinte, as ações destas duas últimas drogas do sobre o SNC são de início mais lento.

A redistribuição da droga a partir do SNC contribui para o término de seus efeitos principais sobre o SNC e podem ficar depositados no tecido adiposo com o uso crônico de BZDs.

Os BZDs ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas, podendo variar em torno de 60 a mais de 95%. Entretanto, poucas interações clinicamente significativas que envolvem os BZDs parecem ter origem na sua competição por locais de ligação á proteínas plasmáticas.

  • Duração dos Efeitos: as meias-vidas dos BZDs têm grande importância clínica, pois a duração de ação pode determinar o emprego terapêutico. De modo geral, os BZDs podem ser divididos em três grandes grupos: de curta, de intermediária e de longa duração. Os agentes de ação mais prolongada formam metabólitos ativos com meias-vidas longas.

  • Metabolização: A maioria dos BZDs é metabolizados pelo sistema microssomal hepático (reações de fase I), subseqüentemente, os metabólitos são conjugados (reações de fase II) por glicuronosiltransferases para formar glicuronídeos, que são excretados na urina. Entretanto muitos metabólitos da fase I dos BZDs mostram-se ativos, o que faz com que a duração de ação destes seja mais prolongada pelos efeitos combinados do fármaco original e seus metabólitos. Os BZDs cuja droga original ou metabólitos ativos possuem meias-vidas longas têm mais probabilidade de causar efeitos cumulativos com o uso de doses múltiplas. Os efeitos cumulativos e residuais, como sonolência excessiva, parecem constituir um problema menor com certas drogas, como o estazolam, oxazepam e lorazepam, que têm meias-vidas mais curtas e são metabolizadas diretamente a glicuronídeos inativos

  • Excreção: são eliminados na urina na forma de derivados glicuronídeos ou metabólitos oxidados.

V – Efeitos Farmacológicos dos BZDs:

  • Redução da ansiedade: promove atenuação do comportamento defensivo, anticonflito e desinibição comportamental. Devem ser usados em baixas doses, BZDs de meias-vidas longas e por períodos prolongados.Os efeitos ansiolíticos estão menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e hipnótico. Ex: bromazepam, diazepam, lorazepam, alprazolam,cloxazolam.

  • Sedação: Todos os BZDs em baixas doses apresentam efeito sedativo, que desaparecem com a continuação do uso.

  • Hipnose: Em altas doses ou o uso de BZDs de meias-vidas curtas produzem hipnose (sono artificialmente produzido). O uso de BZDs hipnóticos apresenta alta tolerância e síndrome de abstinência com o uso prolongado. Ex: midazolam, flunitrazepam, flurazepam, estazolam, triazolam.

  • Relaxamento muscular: Os BZDs reduzem os espasmos de musculatura esquelética, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinhal. Ex: diazepam, bromazepam, clonazepam.

  • Anticonvulsivante: alguns BZDs em altas doses têm atividade anticonvulsivante e são usados no tratamento da epilepsia e de outros distúrbios convulsivos.Ex: clonazepam, nitrazepam, diazepam e clobazam.

  • Pré-anestesia: por ter ação depressora do SNC, age potenciando a ação de anestésicos possibilitando a diminuição da dose destes, atingindo o mesmo nível de depressão do SNC requerido para cirurgias, além de aliviar a tensão antecipatória. Sozinhos os BZDs não têm efeito anestésico, pois a vigília persiste e o relaxamento não é suficiente para cirurgias. Ex: midazolam

  • Ataxia (descontrole motor): isso ocorre em doses mais elevadas, podendo ocorrer perda de equilíbrio e fala desarticulada.

  • Amnésia retrógrada: pode ocorrer dificuldade cognitiva (diminuição da assimilação de novas informações após a administração). Esse é um efeito desejado como pré- anestésico, fora isso se torna indesejado. Ex: midazolam, flunitrazepam,...

VI – Indicações Terapêuticas:

  • Ansiolítico de uso agudo ou crônico: úteis no tratamento dos distúrbios de ansiedade que está associada a algumas formas de depressão e esquizofrenia.

  • Doença do pânico: principalmente o alprazolam e o clonazepam, em altas doses em uso crônico.

  • Distúrbios do sono.

  • Pré-anestesia.

  • Anticonvulsivante: uso crônico no tratamento da epilepsia e outros distúrbios convulsivos.

  • Miorrelaxante: úteis no tratamento de espasmos da musculatura esquelética, que ocorre em algumas doenças, tais como: tétano, esclerose múltipla e a paralisia cerebral.

  • Tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool e outras drogas: principalmente o clordiazepóxido, clorazepato, diazepam e oxazepam.

VII – Dependência:

Os BZDs podem promover dependência física e psíquica, se houver uso de altas doses durante períodos prolongados. A interrupção abrupta da administração provoca síndrome de abstinência, com confusão, ansiedade, agitação, inquietação, insônia e tensão.

Os BZDs com meia-vida de eliminação curta causam reações de abstinências mais severas e abruptas do que com os fármacos de eliminação lenta.

VIII– Reações Adversas:

  • Sonolência, fadiga e fraqueza muscular são os mais comuns.

  • Ataxia, confusão mental, depressão, tonteira, hipotensão, náusea, secura na boca.

  • Efeitos amnésicos: diminuição da memória distante e da aquisição de novos conhecimentos. (uso prolongado)

  • Efeito paradoxal: inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade e insônia.

  • Os BZDs são consideravelmente menos perigosos do que outros fármacos ansiolíticos e hipnóticos. Conseqüentemente, uma sobredose farmacológica raramente chega a ser fatal, a menos que outros depressores do SNC, como o álcool, sejam usados concomitantemente.

IX – Antagonista Benzodiazepínico:

Fumazenil (lanexat): usado para reverter anestesia ou após overdose.

X- Precauções:

  • O uso de BZDs, principalmente em altas doses, pode comprometer a habilidade e a atenção do indivíduo ao desempenhar certas atividades, tais como: condução de veículos, operação de máquinas, etc...

  • Pode potenciar os efeitos inibidores centrais dos neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, narcóticos, analgésicos e anti-histamínicos.

  • Na presença de doença hepática ou renal, síndrome cerebral crônica e glaucoma de ângulo fechado , os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.

OBS: Os BZDs diminuem o reflexo córneo, diminuem a percepção profunda e promove movimentos anormais dos músculos extra-oculares e promove dilatação da pupila podendo levar a um ataque isolado de glaucoma de ângulo estreito.

  • Não é recomendada a ingestão simultânea de álcool.

ZOLPIDEM

O Zolpidem é um derivado imidazopiridínico estruturalmente não-relacionado aos BZDs, possui ações hipnóticas. A droga liga-se seletivamente ao subtipo BZ1 (ω1) dos receptores dos BZDs e facilita a inibição neural mediada pelo GABA. À semelhança dos BZDs, as ações do Zolpidem são antagonizadas pelo fumazenil. O zolpidem não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes . Não provoca efeitos de abstinência, ocasiona mínima insônia rebote e pequena ou nenhuma tolerância com o uso prolongado. O Zolpidem é absorvido rapidamente no TGI, tem rápido início de efeito e curta meia-vida de eliminação (cerca de 3 horas). Os efeitos adversos do Zolpidem compreendem pesadelos, agitação, cefaléia, desconforto gastrintestinal, tontura e sonolência diurna.

Pode ocorrer depressão respiratória, se forem ingeridas grandes doses de Zolpidem com outros depressores do SNC, incluindo etanol.

Embora o Zolpidem tenha vantagens potenciais sobre os BZDs, a experiência clínica com este fármaco ainda é pequena.

BUSPIRONA

Trata-se de agonistas parciais de receptores 5HT1A. Como o sistema serotoninérgico pode estar envolvido no processo de ansiedade ou de depressão, pode ser classificada como uma droga ansiolítica ou antidepressiva.

  • ↑ de 5HT – ansiedade e down regulation; então quando o 5HT está em excesso (ansiedade) o agonista parcial se torna um antagonista.

  • ↓ de 5HT – depressão e up regulation, então quando o 5HT está ausente (depressão) o agonista parcial se torna um agonista total

Vantagens sobre os BZDs:

- não reduz a atividade motora;

- não causa sedação;

- não afeta a função cognitiva;

- não causa relaxamento da musculatura estriada;

- não produz ataxia

- não há ansiedade de rebote, nem sinais de abstinência, com a interrupção abrupta do uso do fármaco;

-ausência de interações com álcool, BZDs e outros hipnóticos.

Desvantagens:

- não tem ação anticonvulsivante;

- seus efeitos aparecem a partir de duas semanas de uso contínuo, não podendo ser utilizado em situações agudas

- doses iniciais devem ser baixas, pois pode ocorrer euforia e desibinição inicial;

- Efeitos colaterais:inquietação, tontura, cefaléia e náusea.

A buspirona é rapidamente absorvida por via oral, porém sofre extenso metabolismo de primeira passagem. A meia-vida de eliminação é de 2-4 horas.

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