Antipsicóticos ou agentes neurolépticos

Antipsicóticos ou agentes neurolépticos

ANTIPSICÓTICOS OU AGENTES NEUROLÉPTICOS

INTRODUÇÃO:

São drogas utilizadas no tratamento dos transtornos psicóticos onde se incluem: a esquizofrenia, transtorno psicótico induzido por drogas (anfetaminas, cocaína, levodopa, apomorfina e bromocriptina...), distúrbio afetivo bipolar (síndrome maníaco-depressiva), transtornos cognitivos, mal de Alzheimer, etc. A clorpromazina tornou-se disponível em 1955 USA, sendo um grande avanço no tratamento dessa patologia. Se não fosse os antipsicóticos os hospitais psiquiátricos teriam cerca de 10 vezes mais pacientes em tratamento, mas infelizmente os antipsicóticos não fazem mais que aliviar a intensidade dos sintomas esquizofrênicos, sendo incapazes de curar.

ESQUIZOFRENIA:

A esquizofrenia é um dos transtornos psicóticos mais importantes, afetando 10% da população mundial. A doença, geralmente, se manifesta durante a puberdade, sendo crônica e incapacitante. As psicoses descrevem distúrbios psiquiátricos graves, geralmente de origem desconhecida, portanto funcionais, nos quais são encontrados, além dos distúrbios do comportamento, incapacidade de pensar coerentemente e de compreender a realidade. A orientação e a memória estão conservadas, apesar do comprometimento do pensamento, das emoções e do comportamento. A causa da esquizofrenia ainda é indefinida, mas envolve uma combinação de fatores genéticos e ambientais, podendo variar de uma programação genética predeterminada de destruição neuronal ou sináptica, passando por lesões fetais por anoxia, infecção virótica, toxinas ou inanição materna o que irá se refletir numa anormalidade bioquímica fundamental.

As principais características clínicas da doença são as seguintes:

Sintomas positivos:

  • Delírios (falsas interpretações de percepções ou experiências);

  • Alucinações (presença de vozes alucinatórias – vozes que acusam, culpam ou ameaçam com punição – visões, relato de alucinações táteis, gustativas e auditivas);

  • Distúrbios do pensamento;

  • Agitação;

  • Discurso desorganizado (exageros na linguagem e na comunicação);

  • Comportamento desorganizado com agitação ou catatonia (imóvel).

Sintomas agressivos e hostis: sobrepõe-se aos sintomas positivos, mas enfatizam especificamente problemas no controle de impulsos.

  • Hostilidade declarada (abusos verbais e físicos)

  • Automutilação;

  • Suicídio;

  • Abusos sexuais.

Sintomas negativos:

  • Afeto embotado (isolamento)

  • Retraimento social

  • Dificuldade do pensamento abstrato;

  • Pensamento estereotipado (grandeza de Deus)

  • Alogia: restrições na fluência e na produção do pensamento e do discurso, sendo incoerente;

  • Anedonia: ausência de prazer;

  • Atenção prejudicada.

Os sintomas agudos (principalmente os sintomas positivos) sofrem freqüentemente recidiva e transformam-se em esquizofrenia crônica, com sintomas predominantemente negativos.

Base Biológica da Esquizofrenia

A base biológica da esquizofrenia permanece desconhecida. Entretanto, existe uma predisposição genética associado a fatores ambientais (sociais, culturais, psicológicos, exposição pré-natal); no entanto não foi ainda identificado os genes envolvidos com a esquizofrenia.

A hipótese dopaminérgica é a mais bem estudada e aceita, sendo que o neurotransmissor dopamina, tem desempenhado papel-chave na hipótese sobre certos aspectos dos sintomas da esquizofrenia. Pois a ativação de receptores D2 por uma variedade de agonistas diretos e indiretos (por exemplo, anfetaminas, levodopa, apomorfina) provoca aumento da atividade motora e comportamento estereotipado em ratos, quando administradas em humanos agravam a esquizofrenia.

No entanto, se a dopamina fosse a única responsável pela esquizofrenia, as drogas antipsicóticas seriam mais eficazes; pois sabemos, no entanto, que elas são apenas parcialmente eficazes para a maioria dos pacientes e mesmo completamente destituídas de eficácia para outros.

Sabe-se que outros receptores da dopamina além de D2 estão envolvidos na esquizofrenia e é provável que vários sistemas estejam envolvidos simultaneamente e estão sob investigação os sistemas colinérgicos, serotoninérgico, glutamatérgico, gabaérgico, dentre outros.

Existem quatro vias dopaminérgicas bem desenvolvidas no cérebro envolvidas com os sintomas da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, e o conhecimento de sua neuroanatomia pode explicar tanto os efeitos terapêuticos quanto os efeitos colaterais dos antipsicóticos.São elas:

Figura del cerebro con las áreas implicadas: corteza prefrontal, donde están presentes los receptores 5-HT1A y sistema límbico, en particular núcleo accumbens, donde están presentes los receptores de dopamina D2 en los que actúan los antipsicóticos clásicos y, en menor grado, los atípicos.

 

  • Via mesolímbica – se projeta da área tegmentar ventral do mesencéfalo para o nucleus accumbens, parte do sistema límbico do cérebro que se acredita estar envolvida em muitos comportamentos, como sensações prazerosas, a poderosa euforia das drogas de abuso, bem como delírios e alucinações da psicose que são sintomas positivos.

A hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos parece mediar os sintomas positivos da esquizofrenia (além dos sintomas de agressividades e hostilidade).

  • Via mesocortical - também se projeta da área tegmentar ventral do mesencéfalo para o sistema límbico do cérebro, onde podem desempenhar um papel na mediação dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia.

A diminuição da dopamina pode resultar nos sintomas negativos e cognitivos, visto que na esquizofrenia a mesma está inibida.

  • Via nigroestriatal – se projeta da substância negra aos gânglios da base, é parte do sistema nervoso extrapiramidal e está envolvido na coordenação dos movimentos voluntários. Na via nigro-estriatal está concentrada a maior parte da dopamina cerebral e, como este sistema está envolvido na regulação da atividade motora, a interferência dos antipsicóticos em seu funcionamento é a responsável pelos adversos efeitos extra-piramidais (parkinsonismo).

A deficiência de dopamina nessa via causa transtornos de movimento, incluindo o mal de Parkinson, caracterizado por rigidez, acinesia ou bradicinesia (isto é, falta de movimento ou lentificação motora) e tremor- isto é visto numa fase inicial do tratamento. Com a continuação do tratamento, pode produzir acatisia (tipo de inquietação) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoço) devido a um aumento da atividade da dopamina. Esses distúrbios de movimentos podem ser reproduzidos por drogas antipsicóticas que bloqueiam os receptores D2 nessa via.

A hiperatividade da dopamina na via nigroestriatal é compreendida como sendo à base de vários transtornos de movimentos hipercinéticos, como a coréia, discinesias (movimentos involuntários, incluindo movimentos laterais da mandíbula e movimentação da língua do tipo “pega-mosca”) e tiques. Parece ser devido ao up-regulation determinado pelo uso prolongado de bloqueadores de receptores D2. Isto torna o neurônio supersensível às ações da dopamina elevando o tônus dopaminérgico para essa estrutura sobrepuje o tônus colinérgico, causando distúrbios motores no paciente.

  • Via tuberoinfundibular – se projeta do hipotálamo para a glândula hipófise anterior. A dopamina inibe a liberação da prolactina.

Na deficiência da dopamina, os níveis de prolactina estarão aumentados estando associados a galactorréia (secreções da mama), a amenorréia e a disfunção sexual.

CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS

As principais categorias são:

  • Antipsicóticos típicos ou convencionais: clorpromazina (amplictil®), prometazina (fenergan®), pericinazina (neozine®), levomepromazina (neuleptil®), haloperidol (haldol®), tioridazina (melleril®), pimozida (orap®), penfluridol (Semap®) e Trifluoperazina (stelazine®)...

  • Antipsicóticos atípicos: clozapina, risperidona (risperdal®), sulpirida (sulpan®), olanzapina (zyprexa®), quetiapina (seroquel®)...

A distinção entre os grupos “típicos ou convencionais” dos “atípicos” não está claramente definida, mas baseia-se:

  • NO MECANISMO DE AÇÃO

  • Apesar dos neurolépticos tradicionais bloquearem receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a ação farmacológica de bloquearem os receptores dopaminérgicos. É em relação a estes últimos que os estudos têm demonstrado os efeitos clínicos dos neurolépticos. O bloqueio dos outros receptores, além dos dopaminérgicos, estaria relacionado aos efeitos colaterais da droga.

  • Atualmente as hipóteses mais aceitas como sendo etiologicamente relacionadas para a esquizofrenia falam de uma combinação de hiperfunção dopamínica e hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecidos dos receptores 5HT2 e um balanço entre esses receptores com os receptores D2.

  • Os receptores dopaminérgicos mais conhecidos pela neurofisiologia são o D1 e o D2 (pós-sinápticos), além dos receptores localizados no corpo do neurônio dopamínico e no terminal pré-sináptico. A atividade terapêutica dos antipsicóticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D2.

  • Típicos ou convencionais: atuam somente como antagonistas de receptores dopaminérgicos D2. Estes antipsicóticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol são eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinações e delírios) e, em grau muito menos nos chamados sintomas negativos (apatia, embotamento e desinteresse).

  • Atípicos: atuam como antagonistas de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A.

  • Na incidência de efeitos colaterais extrapiramidais: os convencionais apresentam mais efeitos colaterais extrapiramidais do que os atípicos.

  • Ação sobre os sintomas negativos:

Típicos ou convencionais: melhoram somente os sintomas positivos, inclusive causando os sintomas negativos (inibe também a via mesocortical).

Atípicos: melhoram tanto os sintomas positivos quanto os negativos.

  • Os antipsicóticos atípicos melhoram os sintomas positivos em pacientes resistentes ao tratamento com antipsicóticos convencionais.

  • Os antipsicóticos atípicos provocam pouca ou nenhuma elevação dos níveis de prolactina.

  • Os antipsicóticos atípicos melhoram o humor e reduzem o suicídio não apenas nos esquizofrênicos, mas também nos pacientes com depressão bipolar.

  • A hipotensão, sedação e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolépticos tradicionais, normalmente acontecem devido à capacidade desses medicamentos bloquearem também os receptores alfa-adrenérgicos.

  • Dos antipsicóticos convencionais ou típicos:

  • Bloqueio dos receptores D2 especificamente na via dopaminérgica mesolímbica – reduz a hiperatividade em tal via, que é considerada a causadora dos sintomas positivos da psicose. Infelizmente, essas drogas não são seletivas para receptores D2 nesta via mesolímbica, agindo em outras regiões no cérebro causando os efeitos colaterais indesejáveis.

  • O bloqueio D2 na via dopaminérgica mesocortical, onde a dopamina já pode estar deficiente na esquizofrenia, pode provocar ou piorar os sintomas negativos e cognitivos.

  • O bloqueio D2 na via dopaminérgica nigroestriatal, produz distúrbios do movimento muito parecidos com os observados no mal de Parkinson, motivo pelo qual recebem a denominação de “parkinsonismo farmacológico”, são os efeitos colaterais extrapiramidais.

O bloqueio crônico dos receptores D2 nesta via pode produzir um distúrbio de movimento hipercinético conhecido como discinesia tardia (produz movimentos faciais e da língua, como mastigação constante, protusão da língua do tipo “pega mosca” e caretas, assim como movimentos dos membros, que podem ser rápidos, abruptos ou coreiformes), isto parece ocorrer devido a um up-regulation dos receptores dopaminérgicos, tornando-os hipersensíveis às ações da dopamina, sobrepujando a atividade colinérgica. Se for retirado a tempo, trata-se de um processo reversível, o que não é um prognóstico muito bom por tratar-se de uma doença crônica. Em quatro anos de tratamento, 20% dos pacientes desenvolve a discinesia tardia irreversível.

  • O bloqueio D2 na via dopaminérgica tuberoinfundibular, provoca elevação da concentração plasmática de prolactina, condição denominada hiperprolactinemia, que está associada a galactorréia (secreção da mama) e amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea, disfunção sexual e ganho de peso.

Outros mecanismos dos antipsicóticos convencionais:

  • Bloqueio de receptores colinérgicos muscarínicos – isto pode gerar efeitos colaterais indesejáveis como: boca seca, visão turva, constipação intestinal, retenção urinária e embotamento cognitivo. Mas quanto maior a capacidade antimuscarínica menor a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais.

Como isso ocorre?

Normalmente, a dopamina inibe a liberação de acetilcolina na via nigroestriatal. Como ação dopaminérgica está suprimida, há uma elevação da ação colinérgica, o que leva aos efeitos colaterais extrapiramidais. Mas se a droga além de bloquear receptores dopaminérgicos D2, também for capaz de bloquear os receptores muscarínicos esses efeitos serão diminuídos.

  • Bloqueio de receptores histaminérgicos H1 – provocando ganho de peso e sonolência.

  • Bloqueio de receptores adrenérgicos α1 – provocando hipotensão ortostática e sonolência.

Dos antipsicóticos atípicos:

  • Bloqueio simultâneo de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A. A serotonina (5-HT) inibe a liberação de dopamina nos axônios terminais nas várias vias dopaminérgicas, mas o grau de controle difere de uma via para outra.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via nigroestriatal – Num antipsicótico convencional 90% dos receptores D2 nesta via estarão bloqueados o que determina o aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Os antipsicóticos atípicos além de bloquear os receptores D2 bloqueiam os receptores 5HT2A aumentando a liberação de dopamina na fenda sináptica, o que irá promover uma disputa entre a dopamina extra e o antipsicótico, reduzindo o bloqueio de receptores D2 para 70 a 80% o que é suficiente para se ter eficácia antipsicótica reduzindo a manifestação dos sintomas extrapiramidais.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesocortical – nesta via teremos maior número de receptores 5HT2A do que receptores D2, sendo mais evidente o aumento na liberação de dopamina, o que aumenta a disputa entre a dopamina e o antipsicótico pelos receptores D2, aumentando a reversão do bloqueio D2 , isso determina uma melhora dos sintomas negativos e cognitivos.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via tuberoinfundibular – A dopamina inibe a secreção e prolactina ao atuar sofre receptores D2, portanto as drogas que bloqueiam os receptores D2 aumentam os níveis de prolactina. Já a serotonina aumenta a liberação de prolactina pela estimulação de receptores 5HT2A. Nos antipsicóticos atípicos, o bloqueio é duplo, Isso tende a diminuir a hiperprolactinemia por bloqueio de D2. Na prática, nem todo antipsicótico atípico é capaz de reduzir a secreção de prolactina na mesma extensão e alguns não reduzem nada.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesolímbica – os efeitos antagônicos da serotonina sobre a dopamina nessa via não são suficientemente fortes para causar reversão dos receptores D2 pelos antipsicóticos atípicos ou para diminuir as ações destes nos sintomas positivos da psicose.

EFEITOS BENÉFICOS DOS ANTIPSICÓTICOS

  • Reduzem os sintomas positivos – alucinações, delírios, agressividade, agitação. Essa ação antipsicótica geralmente leva várias semanas para se instalar.

  • Efeito sedativo – mas ao contrário de outros depressores do SNC não diminuem a capacidade intelectual dos pacientes.

  • Efeito antiemético – devido ao bloqueio D2 da zona do gatilho quimioceptora na área postrema, além do bloqueio de receptores muscarínicos e histamínicos.

  • Reduzem os sintomas negativos (somente antipsicóticos atípicos)

USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTIPSICÓTICOS

  • Tratamento da esquizofrenia e transtornos psicóticos – são eficazes em apenas 70% dos pacientes esquizofrênicos, os outros 30% sendo classificados como resistentes ao tratamento (a clozapina pode ser eficaz nestes casos)

  • Prevenção de náuseas e vômitos causados pela quimioterapia e radioterapia

  • Uso como tranqüilizante no manejo do comportamento agitado e agressivo.

  • Terapia adjuvante na síndrome maníaco-depressiva (fase maníaca), doença de Alzheimer e psicoses infantis...

  • Tratamento da coréia de Huntington (haloperidol) – caracterizada por demência progressiva e súbitos movimentos espasmóticos involuntários (coreiformes).

  • Tratamento da síndrome de Tourette (haloperidol)- distúrbio caracterizado por tiques involuntários.

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS

  • Efeitos extrapiramidais – distonias agudas:catalepsia, mal de Parkinson farmacológico, acatisia (tipo de inquietação) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoço). Geralmente acontece após a primeira semana de uso dos antipsicóticos. Clinicamente há um tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular, hipercinesia e fácies inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos (antiparkinsonianos) é eficaz. Muitas vezes, pode haver o desaparecimento de tais problemas após 3 meses de utilização do neuroléptico, como se houvesse uma espécie de tolerância ao seu uso. Esse fato favorece uma possível redução progressiva na dose do anticolinérgico que comumente associamos ao antipsicótico no início do tratamento

  • Discinesia tardia - Como o próprio nome diz, a discinesia tardia aparece após o uso crônico de antipsicóticos (geralmente após 2 anos). Clinicamente é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro-língua-facial, ocorrendo protrusão da língua com movimentos de varredura látero-lateral, acompanhados de movimentos sincrônicos da mandíbula. O tronco, os ombros e os membros também podem apresentar movimentos discinéticos.

  • Efeitos negativos: retraimento social, apatia, afeto embotado...

  • Efeitos endócrinos: galactorréia (secreção da mama) e amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea, disfunção sexual (diminuição da libido e impotência) e ganho de peso.

  • Efeitos antimuscarínicos: Por serem drogas que desequilibram o sistema dopamina-acetilcolina, em algumas situações podemos encontrar efeitos colinérgicos, em outras efeitos anticolinérgicos. É o caso da secura da boca e da pele, constipação intestinal, dificuldade de acomodação visual e, mais raramente, retenção urinária.

  • Efeitos anti-histamínicos: sedação e ganho de peso (também pelo bloqueio de 5HT2C).

  • Efeitos antiadrenérgicos: hipotensão ortostática e sedação. Na maioria das vezes a hipotensão desencadeada pela utilização de neurolépticos tradicionais proporciona apenas um certo incômodo ao paciente, entretanto, nos casos com comprometimento vascular prévio, como nas arterioscleroses, poderá precipitar um acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia miocárdica aguda ou traumatismos por quedas.

  • Agranulocitose fatal e leucopenia: fato raro só observado com o uso da clonazepina.

  • Acatisia: Ocorre geralmente após o terceiro dia de uso da medicação. Clinicamente é caracterizado por inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e sensação interna de tensão. O paciente assume uma postura típica de levantar-se a cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer sentado, não para de mexer suas pernas. A Acatisia não responde bem aos anticolinérgicos ou ansiolíticos e o clínico é obrigado a decidir entre a manutenção do tratamento antipsicótico com aquelas doses e o desconforto da sintomatologia da Acatisia. Com freqüência é necessário a diminuição da dose ou mudança para outro tipo de antipsicótico. Quando isso acontece normalmente pode-se recorrer aos Antipsicóticos Atípicos.

  • Síndrome neuroléptica maligna: Trata-se de uma forma raríssima de toxicidade provocada pelo antipsicótico. É uma reação adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espécie de hipersensibilidade à droga. Clinicamente se observa um grave distúrbio extra-piramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios autonômicos. Leva a óbito numa proporção de 20 a 30% dos casos. 

ANTIPSICÓTICOS OU AGENTES NEUROLÉPTICOS

ESQUIZOFRENIA:

As principais características clínicas da doença são as seguintes:

Sintomas positivos:

  • Delírios (falsas interpretações de percepções ou experiências);

  • Alucinações (presença de vozes alucinatórias – vozes que acusam, culpam ou ameaçam com punição – visões, relato de alucinações táteis, gustativas e auditivas);

  • Distúrbios do pensamento;

  • Agitação;

  • Discurso desorganizado (exageros na linguagem e na comunicação);

  • Comportamento desorganizado (agitação ou catatonia).

Sintomas agressivos e hostis: sobrepõe-se aos sintomas positivos, mas enfatizam especificamente problemas no controle de impulsos.

  • Hostilidade declarada (abusos verbais e físicos)

  • Automutilação;

  • Suicídio;

  • Abusos sexuais.

Sintomas negativos e cognitivos:

  • Afeto embotado;

  • Retraimento social

  • Dificuldade do pensamento abstrato;

  • Pensamento estereotipado;

  • Alogia: restrições na fluência e na produção do pensamento e do discurso;

  • Anedonia: ausência de prazer;

  • Atenção prejudicada.

Hipótese dopaminérgica da psicose

Existem quatro vias dopaminérgicas bem desenvolvidas no cérebro envolvidas com os sintomas da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, e o conhecimento de sua neuroanatomia pode explicar tanto os efeitos terapêuticos quanto os efeitos colaterais dos antipsicóticos.São elas:

CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS

Antipsicóticos convencionais Antipsicóticos atípicos:

(ou típicos):

Clorpromazina (Amplictil®) Clozapina

Prometazina (Fenergan®) Risperidona (Risperdal®)

Pericinazina (Neozine®) Sulpirida (Sulpan®)

Levomepromazina (Neuleptil®) Olanzapina (Zyprexa®)

Haloperidol (Haldol®) Quetiapina (Seroquel®)

Tioridazina (Melleril®)

Pimozida (Orap®)

Penfluridol (Semap®)

Trifluoperazina (Stelazine®)...

MECANISMO DE AÇÃO

Antipsicóticos convencionais ou típicos:

  • Bloqueio dos receptores D2 especificamente na via dopaminérgica mesolímbica – reduz a hiperatividade em tal via, que é considerada a causadora dos sintomas positivos da psicose.

Infelizmente, essas drogas não são seletivas para receptores D2 nesta via mesolímbica, agindo em outras regiões no cérebro causando os efeitos colaterais indesejáveis.

  • O bloqueio D2 na via dopaminérgica mesocortical, onde a dopamina já pode estar deficiente na esquizofrenia, pode provocar ou piorar os sintomas negativos e cognitivos.

  • O bloqueio D2 na via dopaminérgica nigroestriatal, também chamado de sistema nervoso extrapiramidal, causa efeitos colaterais envolvendo transtornos do movimento, sendo denominados efeitos colaterais extrapiramidais.

A deficiência de dopamina nessa via causa produz distúrbios do movimento muito parecidos com os observados no mal de Parkinson, motivo pelo qual recebem a denominação de “parkinsonismo farmacológico”, caracterizado por rigidez, acinesia ou bradicinesia (isto é, falta de movimento ou lentificação motora) e tremor.

Com a continuação do tratamento, pode produzir acatisia (tipo de inquietação) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoço) devido a um aumento da atividade da dopamina.

A hiperatividade da dopamina na via nigroestriatal é compreendida como sendo à base de vários transtornos de movimentos hipercinéticos, como a coréia, discinesias (movimentos involuntários, incluindo movimentos laterais da mandíbula e movimentação da língua do tipo “pega-mosca”) e tiques. Parece ser devido ao up-regulation determinado pelo uso prolongado de bloqueadores de receptores D2. Isto torna o neurônio supersensível às ações da dopamina e leva a que o tônus dopaminérgico para essa estrutura sobrepuje o tônus colinérgico, causando distúrbios motores no paciente. Se for retirado a tempo, trata-se de um processo reversível, com desaparecimento dos sintomas em 3 meses, o que não é um prognóstico muito bom por tratar-se de uma doença crônica. Em quatro anos de tratamento, 20% dos pacientes desenvolve a discinesia tardia irreversível.

  • O bloqueio D2 na via dopaminérgica tuberoinfundibular, provoca elevação da concentração plasmática de prolactina, condição denominada hiperprolactinemia, que está associada a galactorréia (secreção da mama) e amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea, disfunção sexual e ganho de peso.

Outros mecanismos dos antipsicóticos convencionais:

  • Bloqueio de receptores colinérgicos muscarínicos – isto pode gerar efeitos colaterais indesejáveis como: boca seca, visão turva, constipação intestinal, retenção urinária e embotamento cognitivo. Mas quanto maior a capacidade antimuscarínica menor a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais.

Como isso ocorre?

Normalmente, a dopamina inibe a liberação de acetilcolina na via nigroestriatal. Como ação dopaminérgica está suprimida, há uma elevação da ação colinérgica, o que leva aos efeitos colaterais extrapiramidais. Mas se a droga além de bloquear receptores dopaminérgicos D2, também for capaz de bloquear os receptores muscarínicos esses efeitos serão diminuídos.

  • Bloqueio de receptores histaminérgicos H1 – provocando ganho de peso e sonolência.

  • Bloqueio de receptores adrenérgicos α1 – provocando hipotensão ortostática e sonolência.

Mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos:

  • Bloqueio simultâneo de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A :

A serotonina (5-HT) inibe a liberação de dopamina nos axônios terminais nas várias vias dopaminérgicas, mas o grau de controle difere de uma via para outra.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via nigroestriatal – Num antipsicótico convencional 90% dos receptores D2 nesta via estarão bloqueados o que determina o aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Os antipsicóticos atípicos além de bloquear os receptores D2 bloqueiam os receptores 5HT2A aumentando a liberação de dopamina na fenda sináptica, o que irá promover uma disputa entre a dopamina extra e o antipsicótico, reduzindo o bloqueio de receptores D2 para 70 a 80% o que é suficiente para se ter eficácia antipsicótica reduzindo a manifestação dos sintomas extrapiramidais.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesocortical – nesta via teremos maior número de receptores 5HT2A do que receptores D2, sendo mais evidente o aumento na liberação de dopamina, o que aumenta a disputa entre a dopamina e o antipsicótico pelos receptores D2, aumentando a reversão do bloqueio D2 , isso determina uma melhora dos sintomas negativos e cognitivos.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via tuberoinfundibular – A dopamina inibe a secreção e prolactina ao atuar sofre receptores D2, portanto as drogas que bloqueiam os receptores D2 aumentam os níveis de prolactina. Já a serotonina aumenta a liberação de prolactina pela estimulação de receptores 5HT2A. Nos antipsicóticos atípicos, o bloqueio é duplo a serotonina não consegue estimular por muito tempo a liberação de prolactina. Isso tende a diminuir a hiperprolactinemia por bloqueio de D2. Na prática, nem todo antipsicótico atípico é capaz de reduzir a secreção de prolactina na mesma extensão e alguns não reduzem nada.

Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesolímbica – os efeitos antagônicos da serotonina sobre a dopamina nessa via não são suficientemente fortes para causar reversão dos receptores D2 pelos antipsicóticos atípicos ou para diminuir as ações destes nos sintomas positivos da psicose.

EFEITOS BENÉFICOS DOS ANTIPSICÓTICOS

  • Reduzem os sintomas positivos – alucinações, delírios, agressividade, agitação. Essa ação antipsicótica geralmente leva várias semanas para se instalar.

  • Efeito sedativo – mas ao contrário de outros depressores do SNC não diminuem a capacidade intelectual dos pacientes.

  • Efeito antiemético – devido ao bloqueio D2 da zona do gatilho quimioceptora na área postrema, além do bloqueio de receptores muscarínicos e histamínicos.

  • Reduzem os sintomas negativos (somente antipsicóticos atípicos)

USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTIPSICÓTICOS

  • Tratamento da esquizofrenia e transtornos psicóticos – são eficazes em apenas 70% dos pacientes esquizofrênicos, os outros 30% sendo classificados como resistentes ao tratamento (a clozapina pode ser eficaz nestes casos).

  • Prevenção de náuseas e vômitos causados pela quimioterapia e radioterapia

  • Uso como tranqüilizante no manejo do comportamento agitado e agressivo.

  • Terapia adjuvante na síndrome maníaco-depressiva (fase maníaca), doença de Alzheimer e psicoses infantis...

  • Tratamento da coréia de Huntington (haloperidol) – caracterizada por demência progressiva e súbitos movimentos espasmóticos involuntários (coreiformes).

  • Tratamento da síndrome de Tourette (haloperidol) - distúrbio caracterizado por tiques involuntários.

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS

  • Efeitos extrapiramidais – distonias agudas:catalepsia, mal de Parkinson farmacológico, acatisia (tipo de inquietação) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoço).

Discinesia tardia -(movimentos involuntários, incluindo movimentos laterais da mandíbula e movimentação da língua do tipo “pega-mosca”) e tiques.

  • Efeitos negativos: retraimento social, apatia, afeto embotado...

  • Efeitos endócrinos: galactorréia (secreção da mama) e amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea, disfunção sexual (diminuição da libido e impotência) e ganho de peso.

  • Efeitos antimuscarínicos: sedação, boca seca, visão turva, constipação intestinal, retenção urinária e embotamento cognitivo.

  • Efeitos anti-histamínicos: sedação e ganho de peso (também pelo bloqueio de 5HT2C).

  • Efeitos antiadrenérgicos: hipotensão ortostática e sedação.

  • Agranulocitose fatal e leucopenia: fato raro só observado com o uso da clonazepina.

  • Síndrome neuroléptica fatal: rigidez muscular extrema, febre alta, coma e morte. Ocorrência muito rara

Vantagens dos antipsicóticos atípicos sobre os antipsicóticos convencionais

Os antipsicóticos atípicos por atuarem como antagonistas de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A. Apresentam:

  • Menor incidência de efeitos colaterais extrapiramidais: os convencionais apresentam mais efeitos colaterais extrapiramidais do que os atípicos.

  • Melhoram tanto os sintomas positivos como os sintomas negativos e de cognição, enquanto os antipsicóticos convencionais só atuam sobre os sintomas positivos, inclusive causando os sintomas negativos.

  • Melhoram os sintomas positivos em pacientes resistentes ao tratamento com antipsicóticos convencionais.

  • Provocam pouca ou nenhuma elevação dos níveis de prolactina.

  • Melhoram o humor e reduzem o suicídio não apenas nos esquizofrênicos, mas também nos pacientes com depressão bipolar.

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