Seminário- IMUNOLOGIA CITOCINAS

Seminário- IMUNOLOGIA CITOCINAS

IMUNOLOGIA CITOCINAS

  • Universidade Federal do Ceará

  • Faculdade de Medicina de Sobral

  • Módulo: Processos Patológicos Gerais

  • Disciplina de Imunologia

  • Prof. Emmanuel Filizola

  • Alunos: Andrea, Dalila, Marco Felipe, Jefferson, Ricardo, Robson.

CITOCINAS

  • Formam um grupo diversificado de proteínas de sinalização intercelular, que regulam não apenas as respostas inflamatórias e imunológicas locais e sistêmicas, como também a cicatrização de feridas, a hematopoese e muitos outros processos biológicos.

CITOCINAS

  • Compostos extremamente potentes.

  • Atuam em baixas concentrações, através da sua ligação a receptores de superfície específicos nas células-alvo.

  • São produzidas por uma variedade de tecidos e células individuais.

  • As ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas, podem ter ação:

    • autócrina (atuam próximo ao local que foram produzidas, na mesma célula que a secretou);
    • parácrina (atuam em célula da proximidade);
    • endócrina (que são produzidas em grandes quantidades e podem entrar na circulação e agir a distância no sitio de produção).

CITOCINAS

  • São secretadas por tipos celulares particulares em resposta a uma variedade de estímulos. Uma determinada citocina pode ser secretada individualmente ou como parte de uma resposta coordenada.

  • Muitas são redundantes (produzem os mesmos efeitos funcionais).

  • Uma citocina pode induzir a secreção de outras citocinas ou mediadores, produzindo uma cascata de efeitos biológicos.

INTERLEUCINA-1

  • A IL-1 e o TNF são citocinas estruturalmente não-relacionadas, embora haja considerável superposição nos espectros de seus efeitos biológicos.

  • Apresenta a capacidade de aumentar a ativação dos TH por APC.

  • A IL-1 e o TNF são secretados pelas APC em contato com uma célula TH antígeno-específica e específica para o MHC.

  • A IL-1 e o TNF atuam sobre as células TH, aumentando a secreção de IL-2, a expressão de receptores de superfície para IL-2 e INF e outros eventos subseqüentes, resultando em proliferação clonal.

INTERLEUCINA-1

  • A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto humorais quanto celulares.

  • Essas citocinas atuam de modo sinérgico entre si e também com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos.

  • A IL-1 e o TNF também podem:

    • promover o crescimento e a diferenciação das células B (particulamente durante a transição das células pré-B para linfócitos B maduros e de linfócitos para plasmócitos);
    • ativar os neutrófilos e macrófagos;
    • estimular a hematopoese;
    • induzir a expressão de numerosas outras citocinas e mediadores da inflamação.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1

  • A IL-1 é produzida por praticamente todos os tipos de células nucleadas, incluindo todos os membros da linhagem de monócitos-macrófagos, linfócitos B, células natural killer, clones de linfócitos T, queratinócitos, células dendríticas, astrócitos, fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais e células musculares lisas.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1

  • Existem duas formas de IL-1:

    • IL-1
    • IL-1
  • Elas compartilham apenas 26% de semelhança na seqüência de seus aminoácidos.

  • Ligam-se aos mesmos receptores de superfície celular e medeiam as mesmas atividades biológicas.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1

  • A IL-1 e IL-1 são sintetizadas como pró-peptídio, que são processadas na membrana celular externa ou fora dela, produzindo as citocinas maduras.

  • O precursor da IL-1 (não ativo biologicamente), é seletivamente clivado pela enzima conversora de IL-1 (ICE ou caspase-1), que permite a saída da forma madura resultante da IL-1 da célula.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1

  • Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na urina e no líquido amniótico).

  • Os macrófagos e a maioria dos outros tipos celulares produzem IL-1 apenas em resposta a estímulos externos.

RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAIS

  • IL-1 e IL-1 ligam-se a receptores de alta afinidade presentes na maioria dos tipos de células nucleadas.

  • Foram caracterizados dois receptores distintos, que consistem em glicoproteínas transmembranares que se ligam igualmente à IL-1 e IL-1.

RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAIS

  • O receptor do tipo I (IL-1RI): responsável pela sinalização em todas as células que respondem à IL-1.

  • O receptor do tipo II (IL-1RII): não pode transduzir sinais. O domínio extracelular do IL-1RII é liberado na forma solúvel em áreas de inflamação local e no soro durante épocas de inflamação sistêmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente à IL-1 do que à IL-1 e atua como inibidor endógeno da IL-1 nos locais de inflamação.

RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAIS

  • Os receptores IL-1 são expressos de modo constitutivo nas células respondedoras, porém seus níveis de expressão podem ser modulados por uma variedade de agentes.

  • Após a ligação da IL-1, o complexo receptor-citocina é internalizado e, degradado, sendo substituído por receptores recém-sintetizados.

  • A ligação da IL-1 a apenas 5-10% das moléculas de IL-1RI numa célula parece ser suficiente para deflagrar uma resposta celular.

AÇÕES BIOLÓGICAS DA INTERLEUCINA-1

  • Funciona como um medidor da inflamação local. Atua sobre células endoteliais para aumentar a expressão de moléculas de superfície que medeiam a adesão leucocitária.

  • Entra na corrente sangüínea e exerce efeitos endócrinos, em quantidades maiores. Tem capacidade de causar febre, induzir síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado e iniciar a devastação metabólica (caquexia).

TNF

  • Principal mediador da lesão inflamatória aguda por GRAM (-).

  • Fonte: fagócitos mononucleares ativados (TNFα), céls. T antígeno-estimuladas (TNFβ), NK, mastócitos.

  • Há dois tipos de receptores TNF-RI e TNF-RII

TNF – AÇÕES BIOLÓGICAS

  • Principal ação: estimula o recrutamento de neutrófilos e de monócitos para sítios de infecção.

  • Estimula a expressão de novos receptores na superfície endotelial.

  • Estimula a secreção de IL-1.

  • Unduz a apoptose.

  • TNF – incapacidade de deter infecção.

TNF – AÇÕES SISTÊMICAS

  • Infecções severas TNF anormali-dades clínicas e patológicas sistêmicas.

  • TNF citocina corrente sanguínea atuando em sítios distantes como hormônio endócrino.

  • TNF (hipotálamo) + IL-1 síntese de PG pelas células hipotalâmicas estimuladas pelas citocinas. Febre.

  • TNF (nos hepatócitos) síntese de proteínas séricas (amilóide A e fibrinogênio).

TNF – AÇÕES SISTÊMICAS

  • Produção longa de TNF suspensão do apetite caquexia (perda decél. Muscular e adiposa).

  • TNF inibe contratilidade miocárdica e o tônus dos músculos lisos vasculares queda da pressão sanguínea ou choque.

  • TNF estimula a expressão celular do fator tecidual (ativador da coagulação). Inibe expressão da trombomodulina (inibidor da coagulação) trombose vasc.

TNF – AÇÕES SISTÊMICAS

  • TNF distúrbios metabólicos.

  • Síndrome do Choque Séptico – é caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos, tratando-se de uma complicação da sepse bacteriana GRAM (-) severa.

INTERLEUCINA-2

  • Linf.T ativados.

  • Fator de crescimento:autócrino e parácrino.

  • Proliferação clonal.

  • 1976:- mitogênese de linfócitos T humanos.

  • -sustentar o cres. contínuo de céls.T normais em cultura.

IL-2

  • Princ.: -Proliferação de cél. T

  • -Produção de citocinas .

  • -Cél.B,macrófago e cél. NK.

  • Mais importante citocina imunorreg.

  • Polipeptídeo com PM:15400

  • Codif. por um único gene:crom.4 humano.

IL-2

  • Linf.T repouso:-Não sintetiza e nem secreta.

  • -Antígenos e fatores de co-estimuladores.

  • Células TH CD4.

  • CD8 e algumas NK em certas condições.

IL-2

  • Linf. Normais Mitógenos de cél.T

  • 4 horas RNA-m

  • Declina rapidamente.

  • -Cessação da transcrição de gene.

  • -Instabilidade do RNA-m(30 min.)

  • Sintese e liberação rápida.

  • Meia-vida curta.

Receptores IL-2(IL-2R).

  • T em repouso: Não expressão receptor de IL-2.

  • Expressão induzida à niveis máx.: 2 a 3 dias.

  • Exp. Declina:6 a 10 dias(indetectáveis).

  • -O declínio é ind. De IL-2(autónomo).

  • -Em poucos dias :interrupção da prol. clonal.

  • -Cél. T reativada: IL-2R.

  • Natureza transitória:Padrão cíclico e auto-limitado do cresc. in vivo.

HTLV-1

  • Vírus da leucemia das cél.T humanas tipo I.

  • -Linf. T transformados.

  • -Causa: expressão de modo constitutivo.

  • -Produzem: IL-15 *Produzida norm. cél. não-linfóides.

  • *Efeito semelhante aos da IL-2.

Receptor de IL-2

  • Complexo de 3  polipeptídeos integrais de membr.

  •  ,  e .

  •  (baixa afinidade).

  •  (afin. Intermediária).

  •  (não se liga).

Mutação cadeia 

  • Imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X.(X-SCID).

  • -Anulam a resposta a todas as IL.

  • -Doença letal.

  • -Ausência ou acentuada diminuição de linf. T

  • -Grave depressão da imunidade celular e humoral.

IL-2 X Linf.T

  • Linf. T repouso Ativados > IL-2 e IL-2R proliferar.

  • Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL-2.

  • Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou CD8)- IN VITRO.

  • A adição de IL-2 a linf. Ativados > várias outras funções, bem como sua prolif.

Células T estimuladas por IL-2

  • Aumenta a citotoxicidade.

  • Produzem linfocinas(IFN,TNF e TGF),fatores de cresc. das células B(IL-4 e IL-6) e fatores de cresc. Hematopoiéticos.

Células não T

  • NK-Expressão constitutivamente o IL-2R,respondendo mesmo em repouso.

  • -Mas,em altas conc. de IL-2.

  • - e  (afinidade relat. baixa).

  • Uma vez estimuladas:expressão  > aumenta afinidade.

  • NK estimuladas:

  • -Aumenta a atividade citolítica

  • -Secretam numerosas citocinas.

IL-2 induz.

  • A ativ. Killer ativada por linfocinas (LAK)>Predom. Por cél. NK.

  • Aumenta a proliferação e a secreção de anticorpos pelas cél. B.

  • Macrófagos ativados:Aumenta a atividade microbicida e citotóxica ,e promove a secreção de peróxido de hidrogênio.

Como agente terapêutico

  • Adm.> camundongos normais ou imunod.

  • -Aumenta as respostas imunológicas:linf.t e células NK.

  • Potencial nos humanos é limitado devido a toxic.

  • Efeito colateral: Síndrome de extravazamento vascular.

Como ag. Terapêutico

  • Aumenta os níveis séricos de cortisol:efeitos imunossupressores.

  • Foi testada em uma variedade de cânceres e produziu remissões parciais em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma de células renais ou melanoma metastático.

INTERLEUCINA-6 E CITOCINAS RELACIONADAS

  • Múltiplas atividades biológicas:

    • Sinergismo com a IL-1 e TNF na co-estimulação de céls. T.
    • Indução da resposta de fase aguda nos hepatócitos.
    • Aumento na multiplicação e diferenciação das céls. B.
    • Produção de Imunoglobulinas.
  • IL-6 pode ser produzida por linf. B e T.

  • Sua expresão é induzida por uma variedade de estímulos, incluindo TNF e IL-1.

A FAMÍLIA DO RECEPTOR DE IL-6

  • Uma grande linhagem de tipos celulares expressam sítios de ligação da IL-6.

  • As céls.-alvo expressam 102 a 104 receptores de IL-6.

  • Consiste em duas cadeias de glicoproteínas: alfa e beta.

ATIVIDADES DA FAMÍLIA DA IL-6

  • IL-6 atua como co-estimulante que aumenta os efeitos mitogênicos da IL-1 e do TNF sobre as céls. T auxiliares.

  • Muito eficaz no aumento da caquexia induzida por TNF ou IL-1 e síntese de glicocorticóides.

  • Não induz a síntese de qualquer outra citocina conhecida.

  • Principal função imunológica é potencializar o efeito de outras citocinas.

INTERFERONS

  • Consistem numa grande família de proteínas secretoras, que não apenas compartilham um atividade antiviral, mas também têm a capacidade de inibir a proliferação de céls. dos vertebrados e modular respostas imunológicas.

  • Capacidade de regular expressão de genes específicos e a atividade metabólica nas células-alvo.

OS INTERFERONS ANTIVIRAIS (IFNα, INFβ E INFω)

  • INFα é o principal interferon produzido por leucócitos.

  • Os fibroblastos e a maioria das céls. Não-leucocíticas expressam primariamente INFβ. Leucócitos também expressam.

  • INFω primariamente expresso por leucócitos.

  • São capazes de interromper o crescimento de muitos tipos de células em culturas.

INTERFERON IMUNOLÓGICO (IFNγ)

  • Também denominadointerferon do tipo II ou imunológico.

  • É considerado um citocina imunorreguladora.

  • Secretado por quase todas as células T CD8+, por algumas céls. T CD4 e por céls. NK.

  • Quase todos os tipos celulares respondem a essa citocina através de um aumento na expressão superficial das proteínas do MHC da classe I.

  • Também aumenta a expressão das proteínas MHC da classe II.

  • Potente ativador de macrófagos.

  • Ativa Neutrófilos, céls. NK e céls. Endoteliais vasculares.

INTERLEUCINA-4

  • Secretada por céls. T CD4 TH2.

  • Fator auxiliar para proliferação de céls. B.

  • Tem papel central nas doenças alérgicas (produção de IgE).

  • IL-4 suprime indução e função de céls. TH1

INTERLEUCINA-13

  • É um produto das céls. T, que aumenta a produção de IgE.

  • Possui propriedades que se superpõem àquelas de IL-4.

INTERLEUCINA-5

  • Principal fonte: céls. T CD4 TH2.

  • Estimula a produção e a função de Eosinófilos.

  • IL-5 é a principal citocina que regula a eosinfilia durante infecções por helmintos e doenças alérgicas.

INTERLEUCINA-7

  • Secretada por céls. do estroma da medula óssea.

  • Atua como fator de crescimento para céls. T e B.

  • Aumenta a função de céls. Linfocíticas ativadas, particularmente as citotóxicas.

INTERLEUCINA-9

  • Seretada por céls. T ativadas.

  • Seu papel fisiológico ainda não foi firmemente estabelecido.

INTERLEUCINA-10

  • Produzida tardiamente no processo de ativação por céls. TH2, céls. T CD8, céls. B ativadas e monócitos.

  • Inibe a produção de citocinas por linfócitos T ativados.

  • Possui um efeito co-mitogênico sobre céls. B e T e promove a produção de anticorpos por céls. B.

INTERLEUCINA-12

  • Principais fontes: fagócitos mononuclea-res ativados e céls. Dendríticas.

  • Promove a proliferação dos linfócitos ativados e céls. NK e também aumenta atividade lítica destas.

  • Suprime as funções TH2-dependentes.

INTERLEUCINA-14

  • Produzida por céls. Dendríticas foliculares e céls. T.

  • É mitogênica para céls. B ativadas, mas inibe a produção de anticorpos.

  • Participa principalmente das respostas imunológicas humorais secundárias.

INTERLEUCINA-15

  • Produzida abundantemente por céls. Epiteliais e monócitos.

  • Compartilha aspectos com IL-2 (induz proliferação de céls. T ativadas e produz céls. T citotóxicas).

  • Amplamente expressa na placenta, rim, pulmão e estroma da medula óssea.

INTERLEUCINA-16

  • Produzida por linfócitos T estimulados e monócitos.

  • Papel fisiológico não estabelecido.

TGF-β

  • Produzido por muitos tipos de céls., incluindo macrófagos e linfócitos T ativados.

  • Atua como fator de crescimento dos fibroblastos (cicatrização) e como regulador negativo da imunidade e hematopoese.

  • Pode potencializar a inflamação.

INTERLEUCINA-8 E FAMÍLIA DAS QUIMIOCINAS

  • Quimiocinas: citocinas com atividades quimioatraentes para leucócitos e fibroblastos.

  • Influenciam a função, mas não no crescimento das céls.-alvo.

  • Produzidas por muitos tipos de céls., como monócitos-macrófagos ativados e céls. Endoteliais.

  • Atraem seletivamente todos os tipos de leucócitos para um área inflamada.

  • IL-8: Uma quimiocina que aumenta a ligação endotelial dos neutrófilos.

FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS

  • Receptores de citocinas Sinalização Intracelular

  • (porções extracelulares)

  • Ativação transcricional de

  • genes-alvo espcífico

FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS

  • Classificação baseada nas homologias estruturais entre os domínios extracelulares de ligação de citocinas.

    • Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina)
    • Receptores de citocinas tipo II
    • Superfamília das Imunoglobulinas
    • Receptores de TNF
    • Receptores transmembrana de sete α-hélices
    • OBS: Alguns receptores podem pertencer a múltiplas famílias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamília das Ig)

FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS

  • Receptores de citocina tipo I

    • IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH.
  • Receptores de citocina tipo II

    • IFN-α/β, IFN-γ, IL-2.
  • Superfamília das Ig

    • IL-1, fator de células-tronco
  • Receptores de TNF

    • TNF-α, ligantes CD40, ligantes Fas
  • Receptores transmembrana de sete α-hélices

    • Quimiocinas

SCF HEMATOPOÉTICAS

  • Citocinas estimulam células tronco pluripotentes produzir Neutrófilos

  • Eritrócitos

  • Plaquetas

  • Monócitos

  • Basófilos

  • Eosinófilos

SCF HEMATOPOÉTICAS

  • A Proliferação de cels.-tronco hematopoéticas primitivas necessitam de efeitos sinérgicos:

    • SCF
    • IL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulócitos
    • IL-3, IL-4 ou SCF-granulócito e macrófagos
  • Essas citocinas estão relacionadas à Homeostasia e à resposta da medula óssea a estresses ambientais (infecção, traumatismos)

  • Ligam-se a receptores de superfície celular distintos. Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpõem.

  • Existem citocinas produzidas de modo constitutivo, enquanto outras são produzidas a estímulos específicos

USOS CLÍNICOS DOS SCFs

  • GM-SCF e G-SCF podem demostrar valor na prevenção de granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou radioterapia)

  • Podem proteger contra septicemia bacteriana

  • SCF + IL-11 podem prevenir Trombocitopenia

  • G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas produzem menos efeitos tóxicos e exibem maior atividade clínica

Comentários