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CAPÍTULO 5

Antígenos são substâncias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos, vírus, dentre outros) ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas) que apresentam duas características principais:

imunogenicidade, que é a capacidade de ativar linfócitos T e/ou B. antigenicidade, que é a capacidade de reagir com os produtos específicos produzidos por estas células, no caso, os anticorpos produzidos por LB.

Pelas suas características fisico-químicas (ver no final do capítulo), as proteínas são as principais moléculas que apresentam estas duas propriedades.

Existem moléculas que apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; estas moléculas são denominadas haptenos. Para ativar as células do sistema imune, os haptenos precisam associar-se a moléculas complexas, geralmente proteínas, que são chamadas moléculas carreadoras (ver abaixo).

Em princípio, toda partícula estranha é um antígeno; desta forma, bactérias, vírus, protozoários são antígenos. No entanto, cada antígeno é formado por uma série de proteínas, glicoproteínas que são as estruturas reconhecidas pelo sistema imune.

Vejamos a estrutura de um vírus tal como o HIV (vírus da imunodeficiência humana) [Figura 1]. Este vírus é constituído por um envelope bilipídico semelhante ao de uma célula de mamífero; associadas a este envelope encontram-se glicoproteínas de 120 (gp120) e 41 kiloDaltons (gp41).

40 Figura 1 - Estrutura do virion do HIV

O capsídeo viral é formado de proteínas de 24 kD (p24) e a matriz por proteínas de 17 kD (p17). Cada uma destas proteínas ou glicoproteínas é formada por uma sequência de aminoácidos com uma determinada configuração espacial. Por exemplo, na figura 2, pode-se observar que a gp120 é constituída por várias sequências de aminoácidos constantes (C1 - C4) e variáveis (V1 – V5). Cada uma destas sequências de aminoácidos e suas conformações podem formar diferentes determinantes antigênicos ou epítopos (Figura 3), as estruturas reconhecidas pelos anticorpos. Na figura 3, pode-se observar que as diferentes combinações dos aminoácidos levou à formação de 3 determinantes antigênicos com conformações espaciais distintas. Um anticorpo não apenas reconhece a sequência dos aminoácidos (estrutura primária) como também a conformação espacial desta (estruturas secundária e terciária).

gp120 p17 p24 gp41

Transcriptase reversa

Protease Integrase

Envelope

CAP. 5 - ANTÍGENOS

41 Figura 2 – Glicoproteína do envelope do HIV gp 41 COOH

Envelope viral

Exterior viral C1

C3 C4

V1 V2

V3 V4 gp 120

Sequências constantes

Sequências variáveis

Interior viral

42 Figura 3 – Determinante antigênico

A interação entre as sequências de aminoácido do antígeno e do anticorpo ocorre por meio de reações não covalentes: pontes de hidrogênio, forças eletrostáticas, forças de Van Der Waals e ligações hidrofóbicas.

O tipo de associação (forte ou fraca) entre as duas moléculas vai depender do número destas interações, que individualmente são fracas. A afinidade do anticorpo pelo antígeno corresponde à força da interação química entre cada um dos aminoácidos das duas moléculas. A somatória de todos os pontos de interação entre o antígeno e o anticorpo é o que se denomina avidez do anticorpo.

Se observarmos, na figura 4, o tipo de associação que existe entre três diferentes antígenos e um mesmo anticorpo, veremos que:

o Ag1 possui vários aminoácidos que se acoplam de forma complementar com a sequência de aminoácidos do anticorpo 1 e isto propicia uma forte associação entre as duas moléculas. Como existem vários pontos de afinidade, a avidez do anticorpo é grande.

Determinante antigênico 1

Determinante antigênico 2 Determinante antigênico 3

CAP. 5 - ANTÍGENOS

Ac 1

Ag 1 Ag 2 Ag 3 Ac 1 Ac 1

o Ag2, apresenta menos pontos de afinidade com o anticorpo 1 e consequentemente a avidez deste anticorpo pelo antígeno é menor. o Ag 3, praticamente não apresenta pontos de afinidade com o anticorpo e por isso a avidez não existe e não ocorre a interação entre as duas moléculas.

Figura 4 – Avidez e afinidade na reação Antígeno-Anticorpo.

Como vimos na figura 4, o reconhecimento dos determinantes antigênicos por anticorpos, apesar de específico, não é tão rigoroso, podendo ocorrer reações de maior ou menor avidez com diferentes antígenos. Quando o anticorpo reage com outros antígenos, além daquele que induziu a resposta imune, dá-se o nome de reação cruzada. A reação cruzada, no entanto, só ocorre quando os determinantes antigênicos são similares àqueles que induziram a produção do anticorpo. Por exemplo, eu posso ter uma gripe com um vírus, que denominaremos A, e produzir anticorpos contra ele; no entanto, o contato com um vírus B, com determinantes antigênicos similares ao do vírus A, propicia que os anticorpos contra o vírus A associem-se ao vírus B.

Discutiremos alguns exemplos de reação cruzada, o que tornará mais clara a compreensão da sua importância na resposta imune. Inclusive, muitas das respostas imunes às infecções devem ocorrer por intermédio das reações cruzadas, no contato que se têm com microorganismos que apresentam determinantes antigênicos semelhantes.

O mecanismo de reação cruzada foi evidenciado inicialmente pelo estudo da resposta imune à insulina de vaca. Quando inoculamos insulina de vaca num animal, por exemplo, em camundongos, estes produzem anticorpos anti-insulina de vaca. Quando misturamos o soro destes camundongos com o antígeno - insulina de vaca - num tubo de ensaio, pode-se observar a olho nú uma reação de precipitação, proveniente da reação do anticorpo com o antígeno que o induziu. No entanto, se misturarmos este soro contendo anticorpos anti-insulina de vaca com insulina de outras espécies diferentes, o que poder-se-ia esperar?

Quando os pesquisadores, estudando este sistema, misturaram insulina de outras espécies animais com o anticorpo anti-insulina de vaca foi observada a reação de precipitação na presença de todas estas insulinas diferentes. A análise das sequências de aminoácidos destas diferentes insulinas, facilita a compreensão de como podem ocorrer estas reações.

A insulina é formada de duas cadeias polipeptídicas (cadeias A e B), que são extremamente conservadas nas várias espécies animais; as diferenças ocorrem apenas nos resíduos de aminoácidos 8, 9 e 10 da cadeia A (Tabela 1). As diferenças nestes 3 aminoácidos não impedem que o anticorpo antiinsulina de vaca reconheça as insulinas de outra origem animal; provavelmente a mudança destes aminoácidos não altera a conformação espacial da molécula e os anticorpos ainda continuam se associando a estes determinantes, apesar das diferenças nestes aminoácidos. No entanto, a avidez do anticorpo pelo antígeno pode ser diferente daquela que ocorre com o antígeno indutor da resposta imune, como foi observado na figura 4.

Tabela 1

Espécie 8 9 10 Reação com anti-insulina de vaca

Vaca Alanina Serina Valina +

Carneiro Alanina Glicina Valina + Porco Treonina Serina Isoleucina +

Baleia Treonina Serina Isoleucina + Cavalo Treonina Glicina Isoleucina +

Coelho Treonina Serina Isoleucina +

CAP. 5 - ANTÍGENOS

Um exemplo importante de reação cruzada, inclusive na prática médica, envolve os tipos sanguíneos do sistema ABO.

As hemácias humanas possuem alguns tipos de polissacarídeos de membrana que ocorrem em abundância em relação a outros e que são os principais responsáveis pelas reações de transfusão. A presença destes açúcares na membrana das hemácias é determinada geneticamente e de acordo com suas características químicas, são denominados H (tipo sanguíneo O), A, B e AB (Figura 5A).

Os indivíduos do tipo O apresentam uma molécula precursora denominada H, que se caracteriza pela presença de uma fucose associada a uma galactose. Os indivíduos do tipo A e B apresentam, respectivamente, a N-acetilgalactosamina e a galactose associada ao antígeno H, enquanto que o tipo AB possui estes dois açúcares associados a este antígeno (Figura 5A).

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