Função dos neutrofilos e dos macrofagos

Função dos neutrofilos e dos macrofagos

NEUTRÓFILOS

Os neutrófilos ou polimorfonucleares têm núcleos formados por dois a cinco lóbulos (mais freqüentemente, três lobulos) ligados entre si por finas pontes de cromatina. Constituem importante defesa celular contra a invasão de microorganismos. Os neutrófilos no sangue circulante são esféricos e não fagocitam, mas se tornam amebóides e fagocitários tão logo toquem um substrato sólido sobre o qual possam emitir seus pseudópodos.

Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do sistema imunitário do corpo humano e é um dos 5 principais tipos de leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos).

Eles são fagocitos capazes de ingerir microrganismos ou partículas. Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidrolíticas e de espécie reactiva de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia.

São leucócitos polimorfonucleados ou neutrófilos, têm um tempo de vida médio de 6h no sangue e 1-2dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão.

Quando visualizada no sangue periférico através de um esfregaço sanguineo e coradas o neutrófilo apresenta-se como uma célula de diametro entre 12-15µm (micrometros). Seu núcleo é polilobulado geralmente apresenta três lóbuluos ligados por um fino filamento nuclear. Seu citoplasma é abundante e possui grânulos finos dispersos. Os seus granulos são divididos em primários e secundários. Os primários aparecem no estágio promielócito. Os secundários (especificos) encontrados no estágio mielocitico e predominantes no neutrófilo maduro.

Os neutrófilos são células piogênicas, ou seja, dão o aspecto purulento nas inflamações, aquele “líquido leitoso” do pus. O pus é formado por substâncias bacterianas, bactérias mortas, sangue, mas principalmente por neutrófilos que morreram em combate.  Eles possuem receptores de superfície denominados LFA-1( presente também em macrófagos ) , que é uma molécula de adesão, se ligando ao ICAM-1 dos endotélios, que se refere ao receptor de neutrófilos nos vasos. Ao se ligar ao endotélio, o neutrófilo realiza a diapedese, que é o processo no qual o neutrófilo atravessa os póros do endotélio dilatado em entra no tecido. O endotélio se dilata pela presença de vasodilatadores como histamina, prostaglandina E2, prostaciclina e componete C5a do complemento.     Os neutrófilos possuem em sua membrana receptores para o componente C3b do complemento . O C3b estimula a fagocitose pelos neutrófilos e o componente C5a é um importante quimiotáxico para eles, aumentando também o seu metabolismo. O C3b é gerada pela fixação do complemento e quando  liberada na reação se liga ao receptor de superfície do neutrófilo fazendo opsionização, ou seja, ajuda na ingestão do material pelos fagócitos. Os neutrófilos ainda possuem receptores da fração FC das IgGs chamadas de FCgamaR. Estas imunoglobulinas IgG (neste caso são opsoninas) envolvem o material a ser fagocitado e se liga a este receptor de superfície, ocorrendo a emissão de pseudópodes e englobamento da partícula.

Suas funções são manutenção da defesa normal do hospedeiro contra microorganismos invasores, remover restos teciduais e agir nos meios extra e intracelular para matar e degradar microorganismos através de enzimas digestivas presentes nos seus grânulos citoplasmáticos. Funciona também como descarregador do conteúdo dos grânulos citoplasmáticos nos vacúolos fagocitários, além de reconhecer, aderir e englobar partículas ( fagocitose ).

Os microorganismos fagocitados e recobertos com complemento e anticorpo específico ( opsonização ) são mortos por uma combinação de radicais tóxicos de oxigênio gerados por neutrófilos e proteínas citotóxicas derivadas de grânulos citoplasmáticos.

Os neutrófilos se originam da mesma série de granulócitos derivados da medula óssea, que se originam de células primordiais peuripotenciais na medula óssea. As células do estroma, na medula óssea produzem fatores glicoprotéicos específicos estimuladores de colônias de células. Esses fatores estimulam a proliferação e a diferenciação de células progenitoras de neutrófilo, na medula óssea, em neutrófilos maduros. Eles permanecem na medula por aproximadamente cinco dias e então circulam por dez horas antes de entrarem nos locais de inflamação.

O neutrófilo apresenta núcleo segmentado, multilobulado e sem nucléolo. Seu citoplasma apresenta grânulos finos e eletrodensos. O neutrófilo maduro é caracteristicamente deficiente em retículo endoplasmático rugoso ( RER ) o que indica que a síntese protéica não é uma função importante. Apresenta em seus grânulos citoplasmáticos enzimas capazes de hidrolizar polissacarídeos simples e complexos além de proteínas, lipídeos e outros substratos.

No citoplasma dos neutrófilos existem grânulos contendo proteínas: Lactoferrina e Catelicidina, Mieloperoxidase (Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G), Catepsina, Gelatinase.

Os neutrófilos depois de entrarem na corrente sanguínea, circulam pela mesma, procurando organismos infecciosos e outros intrusos. Quando encontram um, emigram para os tecidos, aderem a eles e produzem substâncias tóxicas que matam e digerem esses organismos. Esta reacção pode lesar o tecido são que está à volta da área da infecção. O processo completo produz uma resposta inflamatória na área infectada, que se manifesta na superfície do organismo como rubor, inchaço e calor.

Dado que os neutrófilos geralmente representam mais de 70 % dos glóbulos brancos, uma diminuição na quantidade de glóbulos brancos significa habitualmente que existe uma diminuição no número total de neutrófilos. Quando a quantidade de neutrófilos cai abaixo de 1000 por microlitro, aumenta em certa medida o risco de infecção e, quando cai abaixo dos 500 por microlitro, o risco de infecção aumenta consideravelmente. Sem a defesa fundamental que constituem os neutrófilos, qualquer infecção poderá ser mortal.

A neutropenia deve-se a diversas causas. A quantidade de neutrófilos pode diminuir devido a uma inadequada produção da medula óssea ou então devido a uma elevada destruição de glóbulos brancos na circulação. Em algumas infecções bacterianas, perturbações alérgicas, doenças auto-imunes e tratamentos com certos medicamentos, os neutrófilos destroem-se com mais rapidez do que levam a produzir-se. As pessoas com baço grande (por exemplo, as que sofrem da síndroma de Felty, de paludismo ou de sarcoidose) podem apresentar quantidades baixas de neutrófilos porque o baço grande os apanha e destrói.

A neutropenia pode desenvolver-se de forma rápida, no decurso de poucas horas ou dias (neutropenia aguda), ou então prolongar-se durante meses ou anos (neutropenia crónica). Como a neutropenia carece de um sintoma específico, é provável que passe despercebida até que se produza uma infecção. Na neutropenia aguda, a pessoa pode ter febre e feridas dolorosas (úlceras) à volta da boca e do ânus. Segue-se a pneumonia bacteriana e outras infecções graves. Na neutropenia crónica, o curso pode ser menos grave se a quantidade de neutrófilos não for excessivamente baixa.

O tratamento da neutropenia depende da causa e da gravidade. Sempre que possível, interrompem- -se os medicamentos que poderiam causar neutropenia. Por vezes a medula óssea recupera por si mesma sem qualquer tratamento. As pessoas que sofrem de neutropenia ligeira (mais de 500 neutrófilos por microlitro de sangue) geralmente não apresentam sintomas nem requerem tratamento.

MONÓCITOS E MACRÓFAGOS

Os monócitos estão presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leucócitos circulantes. O macrófagos não estão circulando no sangue, são células que aparecem no tecido conjuntivo ou no parênquima de algum órgão, e é originado a partir dos monócitos, que migraram até o local   (veja capítulo I).     Os monócitos tem núcleo ovóide, ou em forma de rim e o citoplasma basófilo, com grânulos azurófilos. É diferente do macrófago, que é uma célula grande, amebóide com retículo endoplasmático rugoso e complexo de Golgi desenvolvidos.     O monócito também participa da formação dos granulomas na inflamação crônica granulomatosa ( detalhes no capítulo 3, ítem 2.3). Eles se fundem em formam as células gigantes de Langhans. Estas células multinucleadas gigantes tem grande capacidade fagocitária, e engloba partículas maiores, como fungos  ( paracoccidiodes, coccidioides, blastomyces etc.) e também bactérias (Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis e M. leprae). No granuloma, os macrófagos (originados dos monócitos do sangue) se modificam e viram células epitelióides, com grande atividade secretora e pouca atividade fagocítica. Elas secretam enzimas hidrolítica que vão matar o ser estranho que está no granuloma. Estas enzimas também causam necrose no centro desses granulomas, como por exemplo, a necrose caseosa encontrada na tuberculose.     Os monócitos também formam os osteoclastos presente no tecido conjuntivo ósseo. Estes osteoclastos são células que digerem a hidroxiapatita dos óssos  e com isso liberam cálcio e fosfato para o sangue. Ficam estacionadas dentro de cavidades denominadas lacunas de Howship. Sua atividade é regulada pelo paratormônio, que estimula sua atividade. Quando o cálcio do sangue cai abaixo de um limiar, as glândulas paratireóides liberam este hormônio.     Os macrófagos são células de altíssimo poder fagocitário.O interferon gama* produzido por linfócitos T helper estimula a fusão dos lisossomas com o fagossoma para que haja a digestão intracelular. Este fato é importante para entender diversas doenças como a leishmaniose difusa e a hanseníase lepromatosa . Estes fagócitos possuem diversas enzimas hidrolíticas em seus lisossomas.Ele não possui a mieloperoxidase, mas mata as bactérias por liberação de radicais derivados do oxigênio, como o superóxido, radical hidroxila e o peróxido de hidrogênio ( H2O2).  Estes vão oxidar as  membranas das celulares da bactéria e formar pontes dissulfeto entre os aminoácidos cisteína de diversas proteínas estruturais da bactéria, o que leva a morte da mesma. Entretanto, a bactéria pode possuir alguma enzima que degrada a H2O2, como a catalase presente no Staphilococcus aureus. A catalase é nesse caso um mecanismo de defesa da bactéria pois destrói o peróxido de hidrogênio.     Possui funções de extrema importância para o sistema imune: Apresentador de antígenos: Os macrófagos são células que vão fagocitar a antígeno e digerí-lo no fagolisossoma. Porém os seus epítopos* são levados até a superfície da célula e apresentado ao linfócito T ou ao linfócito B. Ao mesmo tempo ele sintetiza o MHC-classe II ( MHC é um antígeno produzido pela célula, originado em genes chamados de HLA-D , veja capítulo 3) que se combinará com o linfócito T. Este irá estimular todo o sistema imune do organismo e “convocar” as células para o ataque.     Limpador : Os macrófagos são células que chegam para fazer a limpeza de um tecido que necrosou, ou que inflamou. Eles fagocitam restos celulares, células mortas, proteínas estranhas, calo ósseo que se formou numa fratura, tecido de cicatrização exuberante etc. Após esta limpeza, os fibroblastos ativos ( no caso de uma necrose) vão ao local e preenchem o espaço com colágeno.     Produtor de interleucinas: O macrófago é o principal produtor da interleucina I (IL-1). Ele produz a IL-1 quando fagocita organismos invasores (micróbios), que dá o alarme para o sistema imune. Esta citocina estimula linfócitos T helper até o local da infecção, onde serão apresentados aos epítopos nos macrófagos. Além disso  a IL-1 estimula a expansão clonal dos LThelper e dos linfócitos B específicos contra os epítopos (lembre-se: epítopos são moléculas específicas dos antígeno que é capaz de criar uma população de células  específica para combatê-lo)      A IL-1 é responsável pela febre nas infecções e inflamações que ocorrem no corpo. Ela vai ao hipotálamo, nos núcleos supraópticos e estimula a produção de prostaglandinas, que ativam o sistema de elevação da temperatura. Estes núcleos ativados vão fazer com que os vasos sangüíneos da pele se contraem. Com isso a pele retém o calor do corpo, fazendo-o esquentar. O suor que aparece na febre indica  melhora, pois os vasos da pele se dilatam e as glândulas sudoríparas estão em funcionamento, liberando água, com isso mandando o calor para o meio externo.  A IL-1 também estimula a ciclo-oxigenase no metabolismo do ac. aracdônico, aumentando a produção de prostaglandinas pelos leucócitos , que vai contribuir para a inflamação e dor (lembre-se que as prostaglandinas participam do mecanismo da dor). Além disso a IL-1 estimula a síntese de proteínas de adesão leucocitária nos endotélios (como a ICAM-1) e facilita a adesão dos leucócitos para realizar a diapedese. Outras funções da IL-1 se referem aos estímulos para maturação dos leucócitos.

Os macráfagos são resposáveis pelo sistema monocítico fagocitário (SMF), pois vem da maturação dos monócitos que chegam pelo sangue. Existem células que são morfologicamente diferentes dos macrófagos, mas tem a mesma função, e provém  dos monócitos da mesma forma, sendo, então parte do SMF. São eles: - monócito sanguïneo - circulante no sangue; - Micróglia - SNC; - Células de Kuppfer - fígado; - Macrófagos alveolares - pulmão; - Células dendríticas - região subcortical dos linfonodos; - Mesangio intraglomerular  - glomérulo de Malpighi renal; - Macrófagos sinusais dos baço - cordões de billroth da polpa vermelha do baço. - Macrófagos das serosas - peritônio, pericárdio e pleura; - Células de Langehans - pele;

    Os macrófagos ou células de Langehans da pele quando inativados, viram histiócitos. Estes  reduzem as suas organelas e diminuem o seu metabolismo ficando como um “vegetal”. Os histiócitos são responsáveis pela formação da tatuagem, onde seu citoplasma fica cheio de pigmentos fagocitados.     Os macrófagos possuem receptores de superfície ( ou marcadores) que são chamados de RC1 e FC-gamaR  O RC1 é o receptor que se interage com o componente C3b do complemento. A interação deste C3b com o RC1 estimula a fagocitose dos macrófagos (opsionização). Já o FC-gamaR é o receptor de IgG para a sua fração FC  cuja interação causa opsionização, estimulando a fagocitose (englobamento pela emissão de pseudópodes). Estes receptores descritos acima são importantes, pois a bactéria ou outros agentes estranhos costumam estar envolvidos de IgG e de componentes do complemento como o C3b. Outro receptor  encontrado nos macrófagos é o LFA-1 que é responsável pela adesão ao endotélio capilar (semelhante aos neutrófilos).

REFERÊNCIAS

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RAPAPORT, Samuel I.. Hematologia: introdução. 2. ed. São Paulo: Roca, 1990. 472 p.

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