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20Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 13 — No 1 — Janeiro/Fevereiro de 2003

A perfusão tecidual adequada é garantida pela manutenção da força motriz da circulação, a pressão sanguínea, em níveis adequados e razoavelmente constantes, esteja o indivíduo em repouso ou desenvolvendo diferentes atividades. Modificações importantes de fluxo ocorrem em diferentes quadros comportamentais assumidos

Laboratório de Hipertensão Experimental — Unidade de Hipertensão —

Instituto do Coração (InCor) — HC-FMUSP

Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular — Instituto do Coração (InCor) — HC-FMUSP

Laboratório de Cardiovascular — UNIPESQ — Universidade de Santo Amaro

Departamento de Fisiologia — Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo Departamento de Fisiologia e Biofísica — Instituto de Ciências Biomédicas — USP

Endereço para correspondência: Laboratório de Hipertensão Experimental/Unidade de Hipertensão

— InCor/HC-FMUSP — Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 4 — CEP 05403-001 — São Paulo — SP

A hipertensão arterial é uma doença poligênica, que resulta de anormalidades dos mecanismos de controle da pressão arterial. Grande número de substâncias biologicamente ativas pode interagir com diferentes sistemas fisiológicos de maneira complexa e com redundância para garantir a homeostasia cardiovascular. Nesta revisão é descrito o papel do sistema nervoso simpático na gênese e na manu- tenção da hipertensão e o papel dos pressorreceptores e quimiorreceptores arteriais e os receptores cardiopulmonares no controle da pressão arterial pela modulação da atividade simpática. Influências hormonais, como o sistema renina-angiotensina, e outros peptídeos vasoativos, como as cininas e a vasopressina, são também considerados. Além disso, destacam-se influência de substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras derivadas do endotélio e a disfunção endotelial na hipertensão, bem como as modificações associadas a outros fatores, como o conteúdo de sal na dieta, a obesidade e a inatividade física. Finalmente, com o advento das técnicas de biologia molecular e as abordagens da genética molecular, discute-se a possibilidade de se estabelecer estratégias para estudar e identificar os determinantes genéticos da hipertensão essencial. Além disso, comenta-se a abertura de novas oportunidades no estudo da fisiologia em que um novo campo, a genômica fisiológica, pode ser aplica- do no entendimento da genética da hipertensão e das doenças cardiovasculares.

Palavras-chave: hipertensão, fisiopatologia, reflexos cardiovasculares, peptídeos vasoativos, genômica fisiológica.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2003;1:20-45) RSCESP (72594)-1290 pelo indivíduo nas 24 horas; essas modificações, no entanto, não causam grandes alterações dos níveis pressóricos, pela interação de complexos mecanismos que mantêm a pressão dentro de uma faixa relativamente estreita de variação. A pressão, definida como força/unidade de área, é uma entidade física. A pressão arterial, portanto, depende de fatores físicos, como volume sanguíneo e capacitância da circulação,

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IRIGOYEN MC e cols. Fisiopatologia da hipertensão: o que avançamos? sendo resultante da combinação instantânea entre o volume minuto cardíaco (ou débito car- díaco = freqüência cardíaca vs. volume sistólico), a resistência periférica e a capacitância venosa, que condiciona a pré-carga e, portanto, o volume sistólico. Cada um desses determinantes primários da pressão arterial é, por sua vez, determinado por uma série de fatores (Fig. 1)(1, 2). A manutenção (componente tônico) bem como a variação momento a momento da pressão arterial (componente fásico) dependem de mecanismos complexos e redundantes que determinam ajustes apropriados da freqüência e da contratilidade cardíacas, do estado contrátil dos vasos de resistência e de capacitância e da distribuição de fluido dentro e fora dos vasos.

Na hipertensão estabelecida, existem alterações em praticamente todos esses controla-

DC = débito cardíaco; SNS = sistema nervoso simpático; SRA = sistema renina-angiotensina; FC = freqüência cardíaca.

Figura 1. Determinantes primários de pressão arterial, débito cardíaco e resistência periférica, e a complexa série de fatores que interagem na sua determinação. Anormalidades em um ou vários desses fatores podem levar à hipertensão. (Modificado de Kaplan(2).) dores, sendo difícil estabelecer quais os que tiveram papel preponderante no desencadeamen- to e mesmo na manutenção de valores elevados de pressão arterial. Embora seja improvável que todos esses fatores estejam alterados ao mesmo tempo num dado paciente, arranjos múltiplos podem ser encontrados, uma vez que o marcador hemodinâmico da hipertensão primária é o aumento persistente da resistência vascular periférica, o qual pode ser determinado por meio de diferentes associações desses fatores determinantes. Dessa forma, os meca- nismos que promovem desequilíbrio entre os fatores pressores e depressores e induzem alteração do calibre das arteríolas merecem especial atenção. Eles atuam basicamente na contração da musculatura que regula a luz do vaso ou na espessura da musculatura, ocupando maior ou menor parte do lúmen, ou em ambas(1, 3).

22Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 13 — No 1 — Janeiro/Fevereiro de 2003

IRIGOYEN MC e cols. Fisiopatologia da hipertensão: o que avançamos?

Aspectos funcionais no controle do tônus vascular — o sistema nervoso simpático

A variação do tônus vascular depende de diferentes fatores funcionais. Dentre eles destaca-se a atividade simpática gerada centralmen- te e modulada por aferências de diferentes reflexos e por substâncias vasopressoras ou vasodepressoras circulantes ou produzidas pelas células da musculatura lisa ou endoteliais. Um considerável número de evidências dá suporte ao aumento da atividade simpática precocemente na hipertensão(4, 5). Sabe-se que pelo menos três maiores arcos reflexos estão envolvidos na modulação da atividade simpática, ligados aos barorreceptores arteriais (alta pressão), aos re- ceptores cardiopulmonares (baixa pressão) e aos quimiorreceptores arteriais. Pressorreceptores arteriais

Os pressorreceptores arteriais são o mais importante mecanismo de controle reflexo da pres- são arterial, momento a momento. A deformação da parede dos vasos induzida por aumentos da pressão arterial gera potenciais de ação que são conduzidos ao núcleo do trato solitário, no sistema nervoso central. A partir daí, são pro- duzidas respostas de aumento da atividade vagal e queda da freqüência cardíaca bem como de redução da atividade simpática para o coração e os vasos, contribuindo para a bradicardia, reduzindo a contratilidade cardíaca e a resistên- cia vascular periférica e aumentando a capacitância venosa. Na hipertensão sustentada, esses mecanorreceptores sofrem adaptação, deslocando sua faixa de funcionamento para um novo nível de pressão arterial, que normalmen- te é acompanhada de redução da sensibilidade dos pressorreceptores(6). Isso determina que, para uma igual variação da pressão arterial, os hipertensos tenham menor quantidade de informações e, conseqüentemente, deficiência na regulação reflexa da pressão arterial. A menor sensibilidade dos barorreceptores é provavelmente o maior determinante do aumento da variabilidade da pressão arterial(7, 8) em indivíduos hipertensos, e de forma indireta associada às conseqüentes lesões dos órgãos-alvo(8). A disfunção barorreflexa tem sido demonstrada em várias doenças cardiovasculares(9) e na hipertensão clínica e experimental(7, 10). Dados obtidos em nosso laboratório demonstram que jo- vens normotensos, filhos de hipertensos, apresentam aumento da pressão arterial, dos níveis séricos de catecolaminas e redução da respos- ta barorreflexa da freqüência cardíaca, quando comparados a jovens filhos de normotensos(1).

Esses dados apontam para o envolvimento precoce do sistema nervoso autônomo na gênese da hipertensão arterial bem como indicam que a predisposição genética para a hipertensão pode cursar com a redução da sensibilidade desse importante mecanismo de controle reflexo momento a momento.

O controle reflexo da circulação comandado pelos barorreceptores tem sido reconhecido também como um importante preditor de risco após evento cardiovascular. De fato, o estudo ATRAMI (“Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction”) forneceu evidências clínicas do valor prognóstico da sensibilidade do barorreflexo e da variabilidade da freqüência cardía- ca na mortalidade cardíaca pós-infarto do miocárdio, independentemente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e de arritmias ventriculares(9). Dessa forma, intervenções no sentido de me- lhorar a sensibilidade do barorreflexo e/ou a participação do parassimpático cardíaco no controle da pressão arterial e da freqüência cardíaca têm sido vistas como novas estratégias no manejo das doenças cardiovasculares(12).

Receptores cardiopulmonares

Três grupos de receptores são ativados por mudanças na pressão das câmaras cardíacas(1, 13). O primeiro grupo, localizado nas junções veno-atriais, é ativado pelo enchimento e pela contração atriais. A distensão mecânica dessas regiões provoca aumento da freqüência cardíaca, em decorrência da elevação da atividade simpática para o nodo sinoatrial, sem alterar a ativi- dade das fibras eferentes vagais para o coração ou das fibras simpáticas para o miocárdio. O aumento da freqüência cardíaca ajuda a manter o volume cardíaco relativamente constante durante aumentos no retorno venoso. Além dis- so, a distensão mecânica do átrio causa vasodilatação da vasculatura muscular esquelética e aumento do débito urinário de água pelo rim. A diurese é determinada por inibição da secreção do hormônio antidiurético pela neuro-hipófise e pela redução da atividade simpática renal.

O segundo grupo de receptores cardiopulmonares, cujas aferências não-mielinizadas trafegam pelo vago, comporta-se, quando ativado, como os mecanorreceptores carotídeos e aórti- cos, reduzindo a atividade simpática e aumentando a atividade do vago para o coração. A modulação da atividade simpática comandada

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IRIGOYEN MC e cols. Fisiopatologia da hipertensão: o que avançamos? por esses receptores é especialmente importante na regulação da resistência vascular renal.

Em algumas situações, os aferentes vagais nãomielinizados podem reforçar (hemorragia) ou se opor (insuficiência cardíaca) à ação dos mecanorreceptores arteriais(13). O terceiro grupo de aferentes cardiopulmo- nares trafega junto aos aferentes cardíacos simpáticos até a medula espinhal. São aferentes mielinizados e não-mielinizados (a maioria) e são ativados por estímulos mecânicos ou por substâncias produzidas/liberadas no próprio miocár- dio. Sua importância funcional não está totalmente esclarecida, mas parecem ser ativados por estímulos químicos gerados em áreas isquêmicas do miocárdio, quando também ocorre sensação dolorosa (dor anginosa).

Os reflexos cardiopulmonares podem ser testados experimentalmente pela injeção endovenosa de substâncias químicas (reflexo de Bezold-Jarisch), como a serotonina, provocando bradicardia e hipotensão, ou pela expansão do volume plasmático, aumentando o retorno venoso e a pressão de enchimento atrial e ventricular(14), provocando inibição reflexa da atividade simpática (bradicardia e vasodilatação). No diabete experimental, por exemplo, a expansão do volume plasmático com aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo não modifica a resposta da atividade simpática renal, diferentemente da inibição observada em indivíduos normais. Essa ausência de modulação pode estar associada à disfunção do balanço entre a ingesta e a excreção de sódio e água, modificando as respostas natriurética e diurética no estado diabético(15). Para se modular em humanos o volume in- tratorácico (e estimular os receptores cardiopulmonares), utilizam-se manobras como as da câmara de vácuo (câmara de pressão negativa): aplicam-se diferentes graus de pressão negativa nos membros inferiores, com o objetivo de diminuir o retorno venoso e, conseqüentemente, o enchimento cardíaco. Não sendo possível estimular grupos isolados de receptores (atriais, ventriculares), as respostas reflexas obtidas resultam da interação simultânea de todos os re- ceptores cardiopulmonares(16). O menor enchimento das câmaras cardíacas diminui a atividade dos receptores cardiopulmonares, determinando aumento da atividade simpática periférica (quantificada pela dosagem de catecolami- nas séricas ou pelo registro da atividade do nervo peroneiro) e aumento da resistência vascular no território muscular (avaliada pela pletis- mografia do antebraço). O efeito da desativação do simpático renal pode ser quantificado pelo aumento da renina e da vasopressina na circulação, associado à diminuição da taxa de filtração glomerular durante estímulos mais prolongados. Em nosso laboratório, observou-se que em pacientes com hipertrofia ventricular decorrente de hipertensão arterial, com ou sem disfunção sistólica associada, o reflexo cardiopulmonar encontra-se comprometido(17). Em outro estudo, pacientes com cardiopatia chagásica e função ventricular preservada apresenta- ram deficiência no reflexo cardiopulmonar(18), adicionado o envolvimento desses receptores na constelação de alterações do sistema nervoso autônomo observadas nessa doença. Quimiorreceptores arteriais

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