Imunologia dos transplantes

Imunologia dos Transplantes

• Alessandra Ramos

• Alexsandra Alves

• Maysa Martins

• Suellen Amorin

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

• A substituição de órgãos doentes por um transplante de tecido saudável tem sido um objetivo na medicina

• A idéia original nasceu da compreensão de que era possível curar muitas doenças pela implantação de células,tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.

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• Dificuldades

• Técnica cirúrgica

• Escassez de órgãos (Vítimas de acidentes ou parentes dos pacientes)

• Rejeição

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• Cirurgia tem evoluído

• Conferências médicas

• Congressos

• Trocas de informaçãoes

• Técnicas cirúrgicas

• Pesquisa Científica

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• Tipos de enxertosAutoenxerto

• Autoenxerto : Transplante de órgãos ou tecidos procedentes do próprio indivíduo

• Não se desenvolve reações

• Autólogo

• Exemplos:

• Ponte de Safena/Mamária

• Enxerto de pele

• Medula óssea

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• Isoenxerto

• Transplante de órgãos ou tecidos entre indivíduos geneticamente idênticos

• Singênico

• Não há desenvolvimento de resposta

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• Aloenxerto

• Transplantes entre indivíduos da mesma espécie

• Enxerto é rejeitado

• Grande maioria dos enxertos

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• Xenoenxerto

• Transplantes entre indivíduos de espécies diferentes

• Enxerto fortemente rejeitado

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• Bases imunológicas da rejeição

• MHC e HLA

• Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antigénios externos, o complexo de histocompatibilidade maior (MHC), estão localizados no braço curto do cromossoma 6. Nos seres humanos, estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular. Estes aloantigénios são conhecidos como antigénios de leucócitos humanos (HLA) e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antigénios self e non-self. Os genes MHC podem ser divididos em duas classes:

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• Os MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares. Esta classe de MHC reconhece antigénios proteicos externos, incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigénica. Geralmente, as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8+.

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• MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células que apresentam antigénios como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. Pensa-se que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados. Ao entrarem em contacto com um antigénio non-self, os HLA de classe II activam os linfócitos TH (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão clonal através da produção de citoquinas reguladoras.

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• O papel dos linfócitos T

• O processo de reconhecimento de antigénios transplantados é conhecido como alorreconhecimento e poderá ocorrer por duas vias distintas.

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• Mecanismos efetores da rejeição de aloenxertos

• Trasplantações clínicas

• Podem ocorrer três tipos principais de rejeição

• Hiperaguda

• Aguda

• Crônica

• Sinais de perigo: Febre,hipertensão,edema, aumento súbito de peso,mudança de ritmo cardíaco e dor no local do transplante.

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• Rejeição Hiperaguda

• Ocorrendo minutos ou dias após a transplantação, a rejeição hiperaguda deve-se à reacção dos anticorpos IgG contra a classe I HLA no órgão transplantado. A função do órgão perde-se como resultado da deposição de anticorpos, activação do complemento e destruição vascular. Os transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda. Actualmente, este tipo de rejeição pode ser prevenido detectando o anticorpo com cross-matching simples antes da transplantação.

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• Rejeição aguda

• A rejeição aguda é a mais comum, ocorrendo frequentemente nos primeiros 6 meses após a transplantação. Após 6 meses, o corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos provável. Este tipo de rejeição é mediado por linfócitos T, que infiltram o alograft, sofrem expansão clonal e causam destruição de tecidos. As drogas imunossupressoras são muito eficazes na prevenção deste tipo de rejeição.

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• Rejeição crônica

• Termo usado quando a função do alograft se vai lentamente deteriorando, existindo evidências histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão, como bronchiolitis obliterans e em transplantes renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O fígado parece ser menos afectado pela rejeição crónica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando eventualmente a hyperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante.

• A etiologia da rejeição crónica não é clara. Há algumas provas de que esta rejeição possa representar uma rejeição aguda de baixo grau.. Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia progressiva das artérias pequeno-médias que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e eventual falha no transplante. Apesar de a rejeição crónica ocorrer tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12 meses após a transplantação. Infelizmente não existe um tratamento padrão para rejeições crônicas.

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• Terapia Imunossupressora

• O objetivo da terapia imunossupressora após a transplantação é prevenir o reconhecimento do alograft como non-self e a subsequente destruição dos tecidos transplantados. Actualmente, são usados quatro grandes grupos de terapias imunossupressoras gerais: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos e radiação X.

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• Antimetabólitos e Inibidores mitóticos

• Esta classe de fármacos é usada na imunossupressão crónica. Os dois antimetabólitos principais usados em casos clínicos são a azatioprina e o mofetilo micofenolato.

• A azatioprina é um potente inibidor mitótico sendo normalmente administrada imediatamente antes e depois do transplante, diminuindo a proliferação dos linfócitos T em resposta aos aloantigénios do transplante.

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• O mofetilo micofenolato é uma droga que se converte rapidamente em acido micofenólico, sendo um inibidor reversível de inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), a enzima que controla um passo crucial na conversão de inosina monofosfato (IMP) em GMP. A inibição de IMPDH faz decrescer a quantidade de guanosina trifosfato (GTP) disponível para a célula e impede a proliferação de linfócitos.

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• Corticosteróides

• Os corticosteróides são agentes anti-inflamatórios e têm efeitos a vários níveis da resposta imunitária. Usados desde o inicio dos anos 60, acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células apresentadoras de antigénios.

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• Metabólitos fúngicos como imunosupressores

• A ciclosporina e tacrolimus apresentam um mecanismo semelhante de acção, quebrando a cascata de eventos dependentes de cálcio que se segue à ligação do antigénio com o receptor do linfócito T. Ambos os agentes se ligam a proteínas no citosol: a ciclosporina liga-se a ciclofilina e o tacrolimus liga-se a FK-binding protein (FK-BP). Após se terem ligado, estes agentes tornam o complexo calcineurina inactivo, prevenindo a transcrição subsequente do gene de IL-2. A ciclosporina revolucionou a transplantação com a sua potente actividade imunossupressora que se traduziu numa maior sobrevivência dos transplantes de praticamente todos os órgãos.

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• Terapia de combinação

• Devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios-x, a irradiação com estes raios poderá ser utilizada para eliminá-los. Desta forma, antes do transplante, são irradiados os nódulos linfáticos, o timo e o baço, resultando na eliminação dos linfócitos do receptor.Devido a este processo, o paciente encontra-se num estado imunossuprimido, não rejeitando com tanta facilidade o novo tecido ou órgão.

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• Tolerância a alografts

• Existem duas classes principais de aceitação do alograft: uma ocorre quando as células ou tecidos são transplantados para um chamado “sítio privilegiado” que está sequestrado da vigilância do sistema imunitário. A segunda ocorre quando um estado de tolerância é induzido biologicamente, normalmente por exposição prévia aos antigénios, por forma a causar tolerância em vez de sensibilização.

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• Aceitação de incompatibilidades em alguns locais

• Estes sítios incluem a câmara anterior do olho, a córnea, o útero, o cérebro e os testículos. Todos estes locais caracterizam-se pela ausência de canais linfáticos e, em alguns casos, pela ausência de vasos sanguíneos. Consequentemente, os aloantigénios do graft não são capazes de sensibilizar os linfócitos do receptor, tendo o graft uma maior probabilidade de aceitação, mesmo quando os antigénios HLA não são compatíveis.

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• Exposição precoce a aloantigénios

• Existem evidências que a tolerância depende da exposição aos aloantigénios durante o período de desenvolvimento, especialmente no período neonatal. Verificou-se em vacas gêmeas que a partilha da placenta permitiu a transferência de células de um indivíduo para o outro, resultando na capacidade de aceitação de tecidos geneticamente distintos. Em ratos neonatais de uma estirpe A, a injecção de células de uma outra estirpe C fez com que, enquanto adultos, os ratos da estirpe A aceitassem tecidos transplantados de ratos da estirpe C. Não existem dados experimentais em seres humanos que demonstrem esta tolerância específica.

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• Graft vs. Host

• A doença graft vs. host pode ser definida como uma rejeição do receptor de um transplante por esse tecido ou órgão transplantado.

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• CONCLUSÃO

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• Os transplantes de tecidos e de órgãos são um importante para a sobrevivência de muitas pessoas. Porém, apesar do desenvolvimento feito na área das terapias imunossupressoras, existem ainda muitos obstáculos para que esta se torne uma prática 100% eficaz e segura. Afinal, faz todo o sentido que corpo se queira proteger de tudo o que lhe é estranho. Daí que tenha se defenda destes tecidos externos através do sistema imune. Para além destes constrangimentos, há que relembrar a extrema escassez de órgãos disponíveis e compatíveis provindos de doadores. Em relação a isto, uma possível solução seria a utilização de xenografts a partir de outros animais, com todas as implicações médicas e éticas que poderão acarretar.