Funções do Endotélio - Fisiologia Humana

Funções do Endotélio - Fisiologia Humana

Função do Endotélio (Aula)

Aluna: Evelyn Pacheco

Estudo do endotélio do ponto de vista clínico

INTRODUÇÃO À AULA

Importância do estudo do endotélio na clínica:

- Explica alterações fisiopatológicas de DCV de grande prevalência;

(estando associado ao efeito de factores de risco como o tabaco p.ex.)

- Explica a intervenção de alguns fármacos utilizados na prevenção desses factores de risco e no tratamento dessas doenças.

A função e a estrutura endoteliais são muito discutidas na clínica dos dias de hoje, sendo também temas muito pesquisados a nível laboratorial

Aspectos históricos do estudo da função e estruturas endoteliais:

- 1960: O endotélio é considerado simplesmente como a camada inerte que cobria o interior dos vasos;

- 1966: Admite-se que o endotélio é mais do que uma camada de revestimento inerte e que poderá ter algum tipo de acção;

- 1973: Primeira cultura de células endoteliais;

- 1976: É evidenciada a síntese das prostaciclinas;

- 1980: Demonstra-se a existência do factor de relaxamento derivado do endotélio;

- 1987: Identifica-se esse factor como sendo o NO (que aqui ganha grande importância);

- 1998: É atribuído o Prémio Nobel da Medicina (a Robert Furchgott, Louis Ignarro e Ferid Murad) por investigações ligadas ao NO.

DESENVOLVIMENTO DA AULA

Conceitos histológicos e bioquímicos do endotélio

A célula endotelial é mais ou menos complexa e é como o cérebro da parede vascular, faz com que a esta tenha a estrutura que tem que ter para resistir aos aspectos hemodinâmicos (físicos e químicos) do próprio sangue e para que se adapte em termos estruturais para resistir à estimulação a que é submetida. Destacam-se aqui algumas estruturas da célula:

  1. Rede cortical

Dá a forma e a propriedade elástica da célula, serve de ancoragem a diferentes proteínas, é vital aos processos de exo e endocitose e está associada às moléculas de adesão.

  1. Zona Juncional (entre as células endoteliais)

Apresentam estruturas que controlam a passagem de líquidos e macromoléculas do sangue para a estrutura do próprio vaso.

  1. Fibras de Stress

Responsáveis pela adaptação às forças mecânicas do débito local e pela distensão da parede vascular, prevenindo a lesão ligada à disrupção quando a pressão hemodinâmica é de facto muito grande. Caveolinas – são em forma de vesícula e ocupam cerca de 5 a 10% da membrana das células endoteliais existindo nesses locais grande número de receptores e de canais sendo uma zona de grande acção funcional.

Funcionalidade do endotélio e células endoteliais

O endotélio e as células endoteliais funcionam como se fossem transductores, receptores distintos de sinais que são colhidos na circulação e depois vão, através da sua função, modular os efectores do vaso. O efector mais importante do vaso é a sua camada muscular que permite que contraindo haja vasoconstrição e que dilatando haja vasodilatação.

A camada muscular pode ser maior ou menor: imaginando dois vasos com o mesmo calibre e a mesma estrutura, que sejam submetidos a um mesmo estímulo que provoque a contracção da camada muscular, a diminuição do calibre vascular é tanto maior quanto maior for a camada muscular.

A camada muscular pode ser maior ou menor percentualmente na parede do vaso e isso tem implicações na função final.

O endotélio colhe então a informação da circulação e vai levá-la até à parede vascular de modo a que a parede vascular se adapte àquilo que são as condições hemodinâmicas em cada um dos territórios.

Exemplo: Desenvolvimento do processo de aterosclerose

Considerando as células endoteliais, a camada subendotelial e a camada muscular observa-se que devido às moléculas de adesão (endoteliais), alguns dos elementos figurados do sangue, como os monócitos, aderem ao endotélio e diminuem a sua a velocidade de circulação até pararem e entrarem na estrutura subendotelial. Aqui eles fagocitam as LDL oxidadas, que também já passaram para o interior, e desta fagocitose resultam as foam cells, as células espumosas, começando-se a desenvolver a placa ateromatosa.

O desenvolvimento da aterosclerose é portanto um processo que envolve o endotélio.

O endotélio tem ainda uma outra acção sobre a estrutura muscular que pode levar ao aumento do número de células e até mesmo à hipertrofia da estrutura muscular. Pode também, pelo contrário, levar a uma acção mais marcada do tipo vasoconstritor. Mais uma vez é notória a função transductora do endotélio ao enviar informação que alteram a estrutura e a função da parede vascular, em resposta a sinais circulantes.

As células vasculares são assim, de um modo simplista, responsáveis pelo controlo do calibre vascular - pelo controlo da vasodilatação ou constrição bem como da proliferação celular, controlando assim a resistência periférica em determinados territórios.

Regula a permeabilidade vascular e a coagulação, regula a adesão leucocitária e a interacção entre as plaquetas (e toda a corrente sanguínea no geral) e a parede vascular e promove a remodelagem (remodeling) das células.

  1. Remodeling – as estruturas mudam em função da necessidade, mudam anatomicamente, em especial na espessura da camada muscular lisa, em função dos estímulos que recebe.

Estímulos físicos para as células endoteliais

Imagine-se que os vasos são estruturas mais ou menos tubulares, não fixas, porque estão sujeitas a dilatação e contracção, e submetidas a forças. De entre essas forças há uma particularmente importante, a tensão de cisalhamento (pressão tangencial que o sangue exerce na parede dos vasos). Esta é responsável pela estimulação do endotélio e pelas alterações que essa estimulação vai induzir. A tensão de cisalhamento será menor quando as condições circulatórias são de um fluxo laminar e maior no processo de deformação da estrutura vascular em que a circulação passa a ser turbulenta. Aqui a tensão de cisalhamento passa a ser mais marcada e a atingir mais o endotélio, promovendo a disfunção endotelial. Assim sendo, como já foi visto anteriormente, o endotélio é importante tanto para iniciar o processo de aterosclerose como para o fazer progredir por este tipo de estimulação.

Estímulos químicos para as células endoteliais

Há um conjunto de substâncias neuro-humorais que actuam sobre receptores diversos, estimulando-os e obtendo respostas a nível celular.

Assim, há estímulos físicos, ligados com as forças hemodinâmicas, e químicos, ligados com substâncias que circulam e que actuam nos receptores, modificando a função da célula.

Existem ainda outros estímulos:

As LDL oxidadas são substâncias agressivas para o endotélio, dado que promovem a disfunção endotelial (levando à redução do NO, por exemplo). Há também um conjunto de outras substâncias que actuam directamente no endotélio e que promovem a disfunção.

O tabaco, agentes vivos (papiloma – identificada, em estudos histológicos, em placas ateromatosas), stress oxidativo, radicais livres, triglicéridos e homocisteina, são factores que estimulam alterações na produção de NO e, a partir daí, estimulam alterações na função endotelial.

Uma vez estimulada a função endotelial, fisica ou quimicamente, o que acontece?

A célula endotelial responde a partir da produção de determinados reguladores locais.

Entre as substâncias produzidas estão:

  • Substâncias vasoactivas (umas vasoconstritoras, outras vasodilatadoras);

  • Substâncias moduladoras/mediadoras mitogénicas, isto é, factores que actuam não promovendo dilatação ou o relaxamento, mas antes promovendo alteração na estrutura; promovem a hipertrofia/crescimento da camada muscular lisa;

  • Substâncias moduladoras/mediadoras inflamatórias;

  • Fatores protrombóticos e antitrombóticos.

Assim, o endotelio regula a facilidade ou dificuldade de coagulação do sangue, a inflamação da parede vascular, a acção vasoconstritora ou vasodilatadora e ainda a acção mitogénica da parede do vaso.

Substâncias vasoactivas:

  1. Vasodilatadoras

    1. o Oxido Nítrico (NO)

    2. o Factor hiperpolarizante do endotélio

    3. o Prostaciclinas

    4. o Péptidos vasodilatadores

  2. Vasoconstritoras

    1. o Endotelina

    2. o Angiotensina II

    3. o Tromboxano A2

    4. o Prostaglandina H2

Moduladores do Crescimento:

  1. Promotores

    1. o Anião superoxido

    2. o Endotelina

    3. o Angiotensina II

  2. Inibidores

    1. o NO

    2. o Protaciclinas

    3. o Péptidos vasodilatadores

Note-se que as substâncias que são vasodilatadoras são simultaneamente inibidoras do crescimento (anti-mitogénicas) e que as substâncias vasoconstritoras são, ao mesmo tempo, substâncias mitogénicas.

Estas substâncias têm ainda acções diferentes sobre a produção de urina: as vasodilatadoras são simultaneamente natriureticas, enquanto que as vasoconstritoras são também anti-natriuréticas.

Assim, podemos concluir que as substâncias vasoconstritoras, devido à sua acção mitogénica, vasoconstritora e anti-natriurética, induzem, em termos gerais, a hipertensão, enquanto que as vasodilatadoras induzem dilatação dos vasos e diurese.

Deste modo, o endotélio produz substâncias boas e más; as más são as vasoconstritoras e mitogénicas, pois alteram a estrutura do vaso, promovem vasoconstrição e aumentam a resistência e a pressão arterial.

Há ainda moduladores da coagulação, onde os que dificultam a coagulação são produzidos em maior quantidade, pelo endotélio. Há também umas substâncias que promovem e outras que reduzem a inflamação.

Como é que o endotélio se coloca nos mecanismos de controlo vascular? E como é que a partir do controlo vascular atinge o controle neuro-vascular como um todo?

Relembrar da Fisiologia I:

PA = DC x RV, onde DC = FC x VS

PA – pressão arterial; DC – débito cardíaco; RV – resistência vascular; FC – freq. cardíaca; VS – volume sistólico;

A RV depende da impedância aórtica e da resistência periférica;

A resistência periférica de um vaso depende da reactividade vascular, da viscosidade sanguínea e da anatomia vascular.

O endotélio actua sobre a capacidade de contrair ou dilatar um vaso (reactividade vascular) e impede a coagulação (influenciando a viscosidade), regulando, assim, a resistência periférica, porque produz vasodilatadores e vasoconstritores.

Assim, o endotélio tem função vital do ponto de vista cardiovascular, regulando a estrutura, função e resistência periférica do vaso.

Tónus Vascular:

Existem substâncias vasodilatadoras, que promovem o relaxamento da estrutura (músculo) e as vasoconstritoras, que promovem a contracção. Existem ainda substâncias como a angiotensina, que estimula vasoconstritores (leva à

produção de endotelina) e as bradiquirinas, que estimulam a produção de vasodilatadores.

Quando o endotélio está danificado há aumento de produção de substâncias vasoconstritoras.

Factores de Relaxamento: NO; factor hiperpolarizante derivado do endotélio e prostaglandinas.

Além de ser factor de relaxamento, o NO é produzido na célula e é lançado para o sangue, tendo acção antitrombótica (inibição plaquetar) e vasodilatadora.

Existem substâncias vasoactivas vasoconstritoras, trombóticas, inflamatórias e mitogénicas, em que o paradigma é a endotelina (que deriva de pré-pro-endotelina, pró-endotelina e depois surge endotelina I), que se difunde para a parede do vaso, actuando sobre as células musculares, promovendo o aumento da estrutura.

Esta actua sobre dois tipos de receptores ETA e ETB, estimula células musculares, levando à contracção e crescimento (mitogénese) do músculo e de outras estruturas.

Contudo, uma substância vasoconstritora, como a endotelina, lançada para a circulação e por um mecanismo parácrino, junto de células endoteliais, estimula receptores ETB, não induzindo a vasoconstrição, mas sim, levando à produção de substâncias vasodilatadoras (NO e PGl2), que conduzem ao relaxamento. Existem, então, substâncias com acções antagónicas.

Neste momento, em diferentes tecidos, reconhecem-se receptores diferentes e sabe-se que há interferência das acções de uns com outros e o resultado final são acções antagónicas.

Em caso de doença, há maior expressão destes receptores.

Endotelina livre promoveria fibrose, prejudicial à parede dos vasos.

Quando a disfunção endotelial começa, cada vez têm mais peso efeitos agressivos à função endotelial. Assim, podemos dizer que durante a doença existe excesso de produção de vasoconstritores.

disfunção endotelial quando há relativamente menor produção de substâncias vasodilatadoras em relação às vasoconstritoras. Assim, quando há disfunção endotelial, há vasoconstrição, crescimento, maior adesão das células ao endotélio, proliferação quer de fibroblastos, quer de tecido muscular, há produção de trombócitos e acumulação de lípidos.

Antes de se conhecer a função endotelial já se falava na sua disfunção, a propósito de doenças que estão na base da disfunção endotelial, como a diabetes, doença coronária e cardíaca.

[a partir deste ponto, a gravação da aula apresentava algumas falhas técnicas pelo que o que aqui se apresenta, foi, dadas as condições,o melhor que se conseguiu fazer]

Factores de disfunção do endotélio:

LDL derivadas do colestrol,

Diabetes

Tensão (stress)

Tabagismo

Homocisteína

Diminuição da concentração dos estrogénios

Estes factores foram identificados como factores de risco cardiovascular, o que decorre de contribuírem para a disfunção do endotélio.

Há alguns anos considerava-se que um paciente tinha HTA (hipertensão arterial) quando a tensão era elevada; ora a tensão era elevada quando era superior aos valores considerados normais. No entanto continuou-se a estudar e descobriu-se que a tensão está elevada porque existe uma disfunção vascular, na qual os vasos apresentam uma tendência a contrair; existindo assim consequentemente uma HTA que poderá vir a lesar os órgãos.

A história das doenças cardiovasculares assenta e inicia-se na disfunção vascular; ora, a disfunção vascular existe porque há uma disfunção endotelial. Assim podemos dizer que a HTA é uma doença do endotélio, uma disfunção endotelial.

Deste modo, na clínica não se deve tratar um paciente segundo o dogma anterior, ou seja, vendo a tensão como um número; há que conhecer as causas e tratá-las.

Um outro processo é a aterosclerose, que acontece se o endotélio for disfuncional, favorecendo o aparecimento e crescimento de placas lipídicas e levando, assim a uma patologia que dá pelo nome de aterosclerose subendotelial; esta disfunção do endotélio pode originar ainda a libertação da placa na circulação, originando um trombo.

Ora, a aterosclerose ocorre principalmente devido a estes dois factores, o crescimento da placa e depois a tensão da placa com o trombo.

Com a idade o endotélio vai ficando disfuncional. Esta disfunção justifica a constância de HTA verificada nos idosos.

Como tratar a HTA?

Se a hipertensão for controlada, a pressão arterial tem menos efeitos; quando se consegue controlar a pressão arterial, consegue-se preservar a função endotelial.

A hipertensão pode ser controlada e diminuída através de um modo simples com exercício e alguns fármacos.

O exercício físico, se for continuado, induz melhoria da função endotelial; induz a síntese de NO, o que vai antagonizar os efeitos perversos.

Não se sabe o limiar mínimo de exercício para obter efeitos benéficos.

O exercício regular é a melhor terapêutica não farmacológica para retardar e diminuir a disfunção endotelial.

Através de alguns fármacos, exercício regular e de uma boa dieta podemos inverter a disfunção e trazê-la para um nível próximo do normal.

De notar que os fármacos não se destinam só a baixar a tensão para níveis normais mas também a reverter os efeitos da disfunção endotelial, daí que um paciente deva continuar com o tratamento mesmo depois de a sua tensão voltar aos valores normais, isto porque se tal não acontecer, dando-se tempo para que os fármacos actuem no sentido de reverter a disfunção endotelial, em breve os valores da tensão voltariam a subir para os níveis pré – tratamento, anulando os efeitos do mesmo.

Quando a função endotelial está estragada a tempestade está semeada”.

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