Farmacologia Antiinflamatórios: Autacóides - Prostaglandinas

Farmacologia Antiinflamatórios: Autacóides - Prostaglandinas

AUTACÓIDES

  • PROSTAGLANDINAS

PROSTAGLANDINAS

  • Biossíntese

  • Ácido linoléico  (esterificação)  Componente fosfolipídico das membranas celulares  Liberação do ácido araquidônico pela fosfolipase A2  Ácido araquidônico

Biossíntese

PROSTAGLANDINAS

  • Via cicloxigenase (COX)

  • COX1 é encontrada em muitas células como enzima

  • COX2 é induzida nas células inflamatórias por um estímulo inflamatório.

LEUCOTRIENOS

  • Via lipoxigenase

  •  

  • Aceita-se atualmente que o LTC4 e o LTD4 correspondem a substância de reação lenta da anafilaxia.

PROSTAGLANDINAS

  • Mecanismo de ação

  • As PGs intervêm na regulação da adenilciclase. A ação das PGs sobre a adenilciclase pode ser de estimulação ou de inibição.

Efeitos biológicos

  • Sistema Reprodutivo

  • Indução de parto e aborto

  • Possível papel na fecundação

  • Possível papel na ejeção do óvulo

  • Sangue

  • Inibição da agregação das plaquetas

  • Estímulo de agregação de plaquetas

  • Indução de eritropoiese 

Efeitos biológicos

  • Sistema Cardiovascular e Renal

  • Relaxamento do músculo liso vascular

  • Vasodilatação

  • Hipotensão

  • Liberação de renina no córtex renal

  • Sistema Digestivo

  • Inibição da secreção gástrica de HCl

  •  secreção mucosa no estômago e intestino delgado

Efeitos biológicos

  • Nervos Aferentes e Dor

  •  da sensibilidade dos nervos aferentes

  • Resposta Inflamatória e Imune

  • Participação dos sinais e sintomas da inflamação

  • Inibição dos mediadores pelos mastócitos nas reações anafiláticas

  • Inibição dos linfócitos T e B nas reações de hipersensibilidade retardada

Terapêutica

  • Defeitos neonatais, ereção peniana aumento do fluxo sanguíneo e oxigenação por relaxamento vascular;

  • Indução do trabalho de parto, abortivo aumento da contração uterina;

  • Doença vascular periféricaredução da agregação plaquetária;

  • Glaucoma redução da pressão intraocular;

INFLAMAÇÃO

INFLAMAÇÃO

  • Dor

  • Hiperalgesia

  • Eritema

  • Edema

  • Limitação funcional

INFLAMAÇÃO

  • Benefício

  • Reparação tecidual

  • Defesa do organismo

  • Malefício

  • Destruição tecidual proliferação de tecido conjuntivo neoformação vascular fibrose

GLICOCORTICÓIDES

Corticóides

  • São esteróides da supra-renal

  • São sintetizados e liberados de acordo com as necessidades.

  • Principal estímulo fisiológico é a corticotrofina (ACTH), secretada pela hipófise anterior.

FARMACOCINÉTICA

  • Absorção e vias de Administração

      • Por via oral.
      • Por via intramuscular, intra-articular, intra-lesional
      • Uso tópico
      • Os endógenos são secretados rapidamente, ocorrendo pequeno armazenamento do hormônio nas glândulas. São levados pela circulação aos diferentes órgãos alvos.
      • São metabolizados pelo fígado, sofrem conjugação e são excretados pelos rins.

FARMACODINÂMICA

  • Os Efeitos dos glicocorticóides podem ser observados em todo o organismo já que influenciam a função da maioria das células.

FARMACODINÂMICA

FARMACODINÂMICA

  • Os corticosteróides atravessam a membrana celular por difusão. Combinam-se então com seus receptores protéicos formando o conjunto corticosteróide-receptor que, após modificação conformacional na sua molécula, adquire a capacidade de penetrar no núcleo da célula. O complexo corticosteróide-receptor formado vai se transformar reversivelmente com locais específicos da cromatina. Após se ligar ao DNA este complexo promove a síntese de proteínas (enzimas) específicas.

EFEITOS

  • Metabolismo dos carboidratos

      • Estimulam a gliconeogênese hepática a partir de aminoácidos provenientes da inibição da síntese protéica periférica. Ocorre elevação da glicemia e glicosúria.
      • Na insuficiência supra-renal, em que há deficiência de glicocorticóides, os níveis glicêmicos caem nos intervalos das refeições.

EFEITOS

  • Metabolismo das proteínas

      • Inibição da incorporação de aminoácidos em proteínas, de modo a inibir a síntese protéica nos tecidos periféricos como músculo, pele, tecido linfóide, adiposo ou conjuntivo.
      • Estimulam o catabolismo protéico nas células desses tecidos, de forma que ocorre aumento dos aminoácidos plasmáticos para a gliconeogênese e a síntese protéica hepáticas
      • Essas ações levam a um balanço nitrogenado negativo. A excreção urinária de aminoácidos e ácido úrico está aumentada.

EFEITOS

  • Metabolismo dos Lipídeos

      • Aumentam a lipólise através da inibição de ácidos graxos de cadeia longa e são necessários à atividade dos hormônios lipolíticos. Isto leva à liberação de ácidos graxos e glicerol, que são utilizados como fonte de energia (gliconeogênese). Ocorre redistribuição de gordura.

EFEITOS

  • Outros efeitos

      • Inibição do hormônio antidiurético;
      • Ação direta sobre os túbulos renais
      • Funcionamento normal dos músculos lisos e estriados.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

  • INFLAMAÇÃO

  • A hidrocortisona e seus análogos sintéticos são utilizados como antiinflamatórios

  • Reduzem a permeabilidade capilar, evitando o extravasamento de líquidos e proteínas para fora do endotélio

  • Inibem a marginalização e migração de leucócitos para a área lesada

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

  • INFLAMAÇÃO

  • Dificultam a deposição de fibrina e proliferação de fibroblastos

  • Previnem o início da cascata de reação que levam à produção de certas prostaglandinas e leucotrienos através da produção e liberação de proteínas que inibem a fosfolipase A2.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

  • ALERGIA E IMUNIDADE

  • Inibem os sintomas de hipersensibilidade

  • suprimem a inflamação em pacientes transplantados inibindo a destruição tissular correspondente;

  • Inibem a síntese do interferon

USOS TERAPÊUTICOS

  • Como terapêutica de substituição

  • Síndrome de Addison

  • Terapêutica paliativa

  • Podem ser utilizados na insuficiência supra-renal aguda e crônica; artrite reumatóide e outras formas de oeteoartrites; hiperplasia supra-renal congênita; asma brônquica; edema cerebral; lupus eritematoso; síndrome nefrótica; cardites reumáticas; inflamações oculares e da pele; leucemia.

GLICOCORTICÓIDES

  • Corticosteróides usados na Clínica

  • Ação Curta Potência Antiinflam.

  • (8-12 horas)

  • Hidrocortisona  1

  • CORTIZOL; FLEBOCORTIDE

GLICOCORTICÓIDES

  • Ação Intermediária Potência Antiinflam.

  • (12-36 horas)

  • Metilprednisolona  5

  • DEPO-MEDROL; SOLU-MEDROL

  • Prednisolona  4

  • PRED-FORT

  • Triancinolona  5

  • TRIANCIL

GLICOCORTICÓIDES

  • Ação Longa Potência Antiinflam.

  • (36-72horas)

  • Betametasona  25-30

  • CELESTONE

  • Dexametasona  25-30

  • DECADRONAL; DECADRON

EFEITOS ADVERSOS

  • SNC

  • Alterações do comportamento; pseudotumor cerebral; psicose; convulsões; dependência

  • Sistema Imunitário

  • Disseminação de infecções

EFEITOS ADVERSOS

  • Aparelho digestivo

  • Úlcera péptica; perfuração intestinal; pancreatite

  • Olhos

  • Elevação da pressão intraocular; glaucoma; catarata; exacerbação de infecções (herpes simples, bactérias e fungos); cegueira

EFEITOS ADVERSOS

  • Sistema endócrino e metabólico

  • Retardo do crescimento; diabetes; síndrome de Cushing iatrogênica;

  • Aparelho cardiovascular

  • Hipertensão; infarto do miocárdio; acidente vascular cerebral; fragilidade capilar

EFEITOS ADVERSOS

  • Sistema musculoesquelético

  • Perda de massa muscular; miopatia; osteoporose; fraturas espontâneas

  • Sangue

  • Aumento do número de leucócitos; diminuição do número de linfócitos, eosinófilos e basófilos; aumento do número de neutrófilos, plaquetas e hemáceas; hipercoagulubilidade sangüínea; tromboembolismo

EFEITOS ADVERSOS

  • Pele

  • Atrofia; estrias cutâneas; acne; equimoses; cicatrização lenta

  • Água e eletrólitos

  • Depleção de potássio; hipocalcemia; edema

SÍNDROME DE CUSHING

INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS

  • Rifampicina, Difenilidantoína e Fenobarbital - aceleram o metabolismo dos glicocorticóides por indução de enzimas microssomais hepáticas.

  • Insulina - exerce efeito contrário ao dos glicocorticóides tento sua liberação aumentada em resposta à hiperglicemia.

EVIDÊNCIAS SOBRE INDICAÇÕES DE GLICOCORTICÓIDES SISTÊMICOS

  • BENEFÍCIO DEFINIDO

    • Lesão medular aguda  diminuição de seqüelas
    • Asma aguda
  • BENEFÍCIO PROVÁVEL

    • Polimialgia reumática
    • Anafilaxia e reações alérgicas graves
    • Artrite gotosa aguda

EVIDÊNCIAS SOBRE INDICAÇÕES DE GLICOCORTICÓIDES SISTÊMICOS

  • AVALIAÇÃO RISCO-BENEFÍCIO

    • Artrite reumatóide
    • Dermatite atópica
  • SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

    • Síndrome da fadiga crônica

ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS

  • AINE

INTRODUÇÃO

  • Inibição da ciclooxigenase aracdônica, com conseqüente inibição da produção de prostaglandinas e tromboxanos.

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

  • Salicilatos

  • São substâncias derivadas do ácido salicílico pela substituição de diversos grupos.

  • FARMACOCINÉTICA

  • Ácidos fracos

  • A aspirina é hidrolizada por estearases no plasma e nos tecido, produzindo salicilato.

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

  • Salicilatos

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Locais = gastrite com erosões e sangramentos focais,

  • Sistêmicos =

  • 1.Salicismo = É uma síndrome que consiste em tinnitus (zumbidos), tonteiras, diminuição da audição e por vezes também náuseas e vômitos.

  • 2.Erupções cutâneas; piora a asma de pacientes sensíveis.

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

  • Salicilatos

  • EFEITOS ADVERSOS

  • 3.  Associação com a síndrome de Reye: distúrbio hepático e encefalopatia (distúrbios no SNC), que pode seguir-se a uma doença virótica aguda e tem mortalidade de 20 a 40% dos casos.

  • 4.Alterações metabólicas como no equilíbrio ácido-base e o equilíbrio eletrolítico.

  • 5.Distúrbios na homestasia principalmente em decorrência de uma ação sobre a agregação plaquetária.

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

  • Salicilatos

  • INDICAÇÕES CLíNICAS

  • Ac. Salicílico = agente ceratolítico quando aplicado topicamente.

  • Salicilatos são usados no tratamento de alguns tipos de dores inespecíficas: enxaqueca e outras cefalgias, artrite, dismenorréia, nevralgias e mialgias;

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

  • Salicilatos

  • INDICAÇÕES CLíNICAS

  • Nos resfriados para baixar a temperatura, reduzir dores de cabeça e musculares;

  • Antiinflamatórios, na artrite reumatóide, artrite, bursite, tendinite.

AAS

  • Nomes comerciais: AAS, ASPIRINA, MELHORAL, BUFERIN, e associações

ÁCIDO PROPIÔNICO

  • Ibuprofeno

  • FARMACOCINÉTICA

  • É rapidamente absorvido após administração oral, sendo que a presença de alimentos no estômago retarda a absorção.

  • Sofre biotransformação hepática e sua eliminação renal é rápida e completa.

ÁCIDO PROPIÔNICO

  • Ibuprofeno

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Efeitos gastrintestinais são menos freqüentes do que os observados com a aspirina.

  • Em um pequeno número de paciente foi relatado úlcera, portanto deve-se ter cuidados.

  • Trombocitopenia, erupções cutâneas, tontura, visão turva, retenção de líquido, edema.

ÁCIDO PROPIÔNICO

  • Ibuprofeno

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • Antipirético e antiinflamatório.

  • Dismenorréia, dor pós-operatória moderada, cefaléia. Mais eficaz nas dores agudas.

  • Nomes comerciais; DANILON, ADVIL, IBUPROFENO

ÁCIDO PROPIÔNICO

  • Fenoprofeno

  • Apresenta menor incidência de efeitos gastrointestinais

  • Nome comercial: TRANDOR

ÁCIDO PROPIÔNICO

  • Naproxeno

  • Mais potente do grupo (10 a 20X mais potente que o AAS)

  • Mais eficaz que os demais representantes do grupo no tratamento de artrite reumatóide

  • Nomes comerciais: NAPROSYN, FLANAX

ÁCIDO FENÂMICO (ÁC. ANTRANÍLICO)

  • Ácido Mefenâmico

  • FARMACOCINÉTICA

  • Sofre rápida absorção intestinal alcançando o pico máximo em 2 a 4 horas.

  • É metabolizado no fígado e sofre eliminação conjugado pelos rins (80%) e sem conjugação pelas fezes (20%).

ÁCIDO FENÂMICO (ÁC. ANTRANÍLICO)

  • Ácido Mefenâmico

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Dispepsia, constipação, náuseas, dor abdominal, vômito, cefaléia, vertigem e mal estar.

  • Anemia hemolítica, agranulocitose, púrpura, anemia megaloblástica.

  • OBS: o tratamento não deve exceder uma semana, e não devem ser empregados em crianças  

ÁCIDO FENÂMICO (ÁC. ANTRANÍLICO)

  • Ácido Mefenâmico

  • Nome comercial: PONSTAN

  • Floctafenina

  • Nome comercial: IDARAC

OXICAMS (Carboxiamidas heterocíclicas)

  • Piroxicam

  • FARMACOCINÉTICA

  • Rapidamente absorvido após adm. oral ou retal, sofre hidroxilação e é eliminado pelos rins e fezes.

  • T1/2 vida prolongado, permitindo uma dose diária

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Úlcera péptica, mal estar, zumbido, edema, prurido, vertigem insônia, nervosismo, confusão mental.

  • Púrpura, anemia, leucopenia, eosinofilia.

OXICAMS (Carboxiamidas heterocíclicas)

  • Piroxicam

  • INDICAÇÕES CLíNICAS

  • Artrite reumatóide, osteoartrite,

  • Dor pós-parto e traumatismos leves de prática desportiva.

OXICAMS

  • Piroxicam  FELDENE, INFLAMENE, PIROXICAM, CICLADOL

  • Tenoxicam  TENOXENE, TILATIL

PIRAZOLONA

  • Fármacos de ação analgésica e antipirética(“Falso AINE”): Antipirina, Aminopirina e Dipirona.

  • Fármacos com ação principal antiinflamatória: Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Sulfinpirazona.

PIRAZOLONA

  • FARMACOCINÉTICA

  • Absorvidos rapidamente pelo trato gastrointestinal.

  • Antipirina - biotransformação no sistema enzimático dos microssomas hepáticos ; excretada na urina.

  • Aminopirina (aminofenazona) e da metamizol (dipirona) são biotransformadas mais rapidamente e sofrem excreção renal na forma livre ou conjugada.

PIRAZOLONA

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Metamizol, Aminofenazona, Fenazona

  • Agranulocitose fatal, púrpura, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, edema, tremores, náuseas vômitos, hemorragia gastrintestinal, reações alérgicas como asma e angiodema.

  • Fenilbutazona

  • Náuseas, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, formação ou perfuração de úlcera péptica, fenômenos hemorrágicos.

PIRAZOLONA

  • INDICAÇÕES CLíNICAS

  • Fenilbutazona / Aminofenazona = artrite reumatóide, osteoartrite, bursite, tendinite.

  • Metamizol = convulsões febris em crianças

PIRAZOLONA

  • Nomes comerciais:

  • Metamizol

    • BARALGIN, DIPIRONA, NOVALGINA, MAGNOPIROL
  • Fenilbutazona

    • BUTAZOLIDINA, BUTAZONIL

ÁCIDO ACÉTICO

  • Diclofenaco

  • 20 a 30X mais potente que o AAS

  • FARMACOCINÉTICA

  • Sofre rápida absorção por administração parenteral e oral, com um pico de concentração plasmática de 2 a 3 horas.

  • Sofre o fenômeno de primeira passagem.

  • Eliminado na urina (65%) e na bile (35%).

ÁCIDO ACÉTICO

  • Diclofenaco

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Sangramento, ulcerações e perfuração da parede intestinal.

  • Elevações reversíveis de transaminases que podem evoluir para hepatite

  • SNC e visuais = insônia, irritabilidade, convulsões, visão borrada e diplopia.

ÁCIDO ACÉTICO

  • Diclofenaco

  • INDICAÇÕES CLíNICAS

  • Antiinflamatório: artrite, osteoartrose

  • Analgésico: dores da coluna vertebral, dor pós-traumática aguda, dor pós operatória, dismenorréia.

ÁCIDO ACÉTICO

  • Diclofenaco

  • Formas de sal sódico, potássico, resinato e dietilamônio

  • Nomes comerciais: CATAFLAM, VOLTAREN, BIOFENAC

ÁCIDO ACÉTICO

  • Indometacina

  • Potência semelhante ao diclofenaco

  • Cefaléia, tontura e transtornos do SNC

  • Fármaco de escolha para espondilite anquilosante, osteoartrite, gota, bursite e tendinite.

  • Nomes comerciais: INDOCID, AGILISIN

ÁCIDO ACÉTICO

  • Cetoprofeno

  • Anti-reumático, antiinflamatório, antigotoso e supressor da cefaléia

  • Nome comercial: PROFENID

  • Flubiprofeno (OCUFEN)

  • Pranoprofeno (DIFEN)

DERIVADOS DO P-AMINOFENOL

  • Acetaminofeno ou Parecetamol.

  • FARMACOCINÉTICA

  • É bem absorvido por via oral, atingindo concentração plasmática máxima em 30-60 minutos.

  • Sofre inativação pelo fígado e excreção renal.

  •  

DERIVADOS DO P-AMINOFENOL

  • Acetaminofeno ou Parecetamol.

  • EFEITOS ADVERSOS

  • Intoxicação aguda: náuseas vômitos, anorexia e dor abdominal.

  • Lesão hepática.

  •  

  • INDICAÇÕES CLíNICAS

  • Analgésico e antipirético (“Falso AINE”) ; cefaléia, mialgia, artralgia, dor do pós-parto, etc.

  •  

  •  

INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2

INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2

INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2

  • Apresentam eficácia analgésica e antiinflamatória similar aos demais AINE

  • Causam menos complicações gastrointestinais

  • Recomendados a idosos e pacientes que apresentem maior risco de ulceração e sangramento digestivo ou intolerância aos AINE não-seletivos

INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2

  • Não substituem o AAS usado como antiplaquetário

  • Alguns estudos sugerem aumento de cardiotoxicidade associado ao uso, necessitando mais pesquisas.

INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2

  • Nimessulida (“Relativamente” seletivo)

  • SCAFLAM, SINTALGIN, ANTIFLOGIL

  • Celocoxib (CELEBRA)

  • Etoricoxibe (ARCÓXIA)

GRUPOS DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS DOS AINE NÃO-SELETIVOS

  • Idosos: deve-se evitar fenilbutazona, salicilatos, piroxican, indometacina;

  • Pacientes com disfunção renal pré-existentes ou comprometimento da função renal;

  • Os AINE podem produzir efeito antidiurético, aumentando a volemia e predispondo a edema e descompensação de IC

GRUPOS DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS DOS AINE NÃO-SELETIVOS

  • Hipertensos: os AINE reduzem o efeito de anti-hipertensivos (diuréticos, betabloqueadores, alfa-agonistas centrais e outros)

  • Hepatopatas: tratamento prolongado pode causar hepatite crônica (fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, e outros)

  • Discrasias sanguíneas: raras (derivados pirazolônicos, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, piroxican)

GRUPOS DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS DOS AINE NÃO-SELETIVOS

  • Asmáticos: principalmente associado com AAS e derivados.

Evidências sobre intervenção com AINE

  • BENEFÍCIO DEFINIDO

  • Artrite reumatóide

  • Dismenorréia

  • BENEFÍCIO PROVÁVEL

  • Condições dolorosas agudas e crônicas

Evidências sobre intervenção com AINE

  • NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

  • Osteoartrite não-responsiva a analgésicos não opióides com componente inflamatório

  • Lombalgia, dor ciática, dor pós-operatória

  • BENEFÍCIO DESCONHECIDO

  • Condições dolorosas agudas e crônicas

  • Síndromes dolorosas músculo-esqueléticas (tornozelo e ombro) como analgésicos

Evidências sobre intervenção com AINE

  • SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

  • Altas doses de AINE em pacientes não-responsivos a doses usuais

  • Interação entre dois AINE

Interações

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