Genética de População humana

Genética de População humana

(Parte 1 de 8)

Beiguelman , Bernardo

GENÉTICA DE POPULAÇÕES HUMANAS. / Bernardo Beiguelman - Ribeirão Preto: SBG, 2008.

© 2008, dos autores

Direitos reservados desta edição Sociedade Brasileira de Genética

Editora SBG Sociedade Brasileira de Genética Ribeirão Preto, SP

Ilustração da capa: William Smellie, A Sett of Anatomical Tables, 1754. “Courtesy of Historical Collections & Services, Claude Moore Health Sciences Library, University of Virginia.”

Capa cubo multimidia

Professor Emérito da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)

Membro Titular da Academia Latinoamericana e da Academia Brasileira de Ciências Membro Titular Fundador da Academia de Ciências do Estado de São Paulo

Para Sylvinha, nossos filhos Giselle, Evane, Lílian e Luciano Heitor (in memoriam) e nossos netos Mayara, Noam Rafael, Amir, Luciana e Nicolle Beatriz.

INTRODUÇÃO8
CAPÍTULO 1. A LEI DE HARDY E WEINBERG9
Premissas para o estabelecimento da Lei de Hardy e Weinberg9
As populações humanas e a lei de Hardy e Weinberg14

Índice

nância entre os fenótipos17
As relações entre as freqüências alélicas e genotípicas em populações em equilíbrio de Hardy e Weinberg21
Comparação de várias amostras23
Questões e respostas25
Referências28
CAPÍTULO 2. EXTENSÃO DA LEI DE HARDY E WEINBERG AO POLIALELISMO AUTOSSÔMICO29
Cálculo da freqüência gênica em casos de polialelismo autossômico quando existe codominância31
recessividade32
Anomalias recessivas e cálculo das freqüências gênicas37
Comparação de várias amostras38
Questões e respostas43
Referências45
CAPÍTULO 3. OUTROS TIPOS DE EQUILÍBRIO GENÉTICO47
Genes do cromossomo X47
Teste da hipótese de equilíbrio genético51

Estimativa das freqüências gênicas e de heterozigotos de genes autossômicos quando existe relação de domi- Cálculo da freqüência gênica em casos de polialelismo autossômico quando existe dominância e

freqüentes na população53

Estimativa das freqüências de genes do cromossomo X quando existe relação de dominância entre os fenótipos

fenótipo raro5
Equilíbrio genético e herança poligênica56
Equilíbrio genético e genes ligados57
Questões e respostas58
Referências60
CAPÍTULO 4. A ANÁLISE FAMILIAL DE POLIMORFISMOS61
Distribuição familial de polimorfismos autossômicos61
O método de Snyder67
O método de Fisher69
Distribuição familial de polimorfismos ligados ao sexo73
A utilização de dados a respeito de mães e filhos78
A análise familial de caracteres complexos82
Questões e respostas87
Referências91
CAPÍTULO 5. O EFEITO DA CONSANGÜINIDADE93
As restrições aos casamentos entre parentes93
Coeficiente de endocruzamento105
Coeficiente médio de endocruzamento108
Coeficiente de endocruzamento e genes do cromossomo X110
Probabilidade de os filhos de casais consagüíneos serem homozigotos112
O equilíbrio de Wright116
Componente panmíctico e componente fixo da população119
O cálculo da proporção de filhos de casais consangüíneos entre homozigotos121
coeficiente médio de endocruzamento da população126
Equivalente letal130
Os casamentos consangüíneos e o aconselhamento genético132
O efeito Wahlund134
Questões e respostas139
Referências146
CAPÍTULO 6. OS FATORES EVOLUTIVOS149
1.Mutação e seleção149
Mutações espontâneas e induzidas150
Mutações somáticas e gaméticas150
Valor adaptativo e coeficiente seletivo151
Genes letais152
Persistência média153
O equilíbrio entre mutação e seleção154
O cálculo da taxa de mutação156
Seleção contra anomalias dominantes monogênicas159
Seleção contra anomalias recessivas monogênicas160
Seleção contra anomalias recessivas poligênicas162
Seleção contra anomalias incompletamente recessivas164
Seleção contra heterozigotos165
Seleção a favor de heterozigotos167
A manutenção dos polimorfismos genéticos neutros168
A manutenção dos polimorfismos adaptativos171
2. A deriva genética176
3. Fluxo gênico de populações migrantes180
Mistura racial e heredopatias recessivas184
4. O tamanho dos isolados185
Questões e respostas187
Referências194

Cálculo da proporção de filhos de casais de primos em primeiro grau entre homozigotos quando não se conhece o

GÊNICAS197
Doenças autossômicas198
Doenças ligadas ao sexo202
Comentários208

CAPÍTULO 7. EFEITO DA PREVENÇÃO DE DOENÇAS GENÉTICAS SOBRE AS FREQÜÊNCIAS Referência. ...........................................................................................................................................................210

Suscetibilidade e resistência genética a infecções212
infecção?215
1. Ocorrência de indivíduos com resistência ao contágio216
2. Associação familial219
3. Maior concordância da moléstia infecciosa em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos224

Quando é permissível supor um componente genético importante do hospedeiro que condiciona resistência a uma

municante e o foco227
5. Variação racial da prevalência ou da incidência da moléstia infecciosa227
humana230
7. Associação entre polimorfismos e moléstias infecciosas231
O estudo de alguns modelos233

A Genética de Populações Humanas dedica-se ao estudo da distribuição de freqüências gênicas e de caracteres hereditários normais e patológicos nas populações humanas, bem como aos fatores que mantêm ou, em oposição, alteram as freqüências gênicas ou genotípicas nessas populações. A busca pela compreensão da dinâmica populacional dos genes e dos genótipos normais e patológicos é a razão da importância da Genética de Populações para os estudiosos da Genética Humana e Médica, da Epidemiologia, da Antropologia Física e para aqueles que se dedicam à Biologia Humana e à Evolução, pois é por intermédio do estudo dos fatores evolutivos que entendemos como se faz a manutenção da carga hereditária deletéria através de gerações.

Os capítulos deste volume foram redigidos com a finalidade de atingir grande público. É por essa razão que, para sua boa compreensão, é necessário apenas conhecimentos rudimentares de Matemática e de Bioestatística básica. Muita atenção ao texto ajuda bastante. Boa sorte, pois.

CAPÍTULO 1. A LEI DE HARDY E WEINBERG

Oito anos depois da redescoberta das leis de Mendel (1908), Wilhelm Weinberg e Godfrey Harold Hardy chegaram independentemente, e quase que simultaneamente, às mesmas conclusões a respeito daquilo que é considerado o fundamento da Genética de Populações, isto é, o ramo da Genética que visa à investigação da dinâmica dos genes nas populações naturais, buscando a elucidação dos mecanismos que alteram a sua composição gênica (efeito de fatores evolutivos, isto é, mutações, seleção natural, deriva genética e fluxo gênico de populações migrantes) ou apenas a freqüência genotípica pelo aumento da homozigose (efeito dos casamentos consangüíneos ou da subdivisão da população em grandes isolados). As conclusões concordantes a que chegaram esses dois autores passaram a ser conhecidas como a lei do equilíbrio de Hardy e Weinberg ou, mais simplesmente, lei de Hardy e Weinberg .

Hardy foi um importante matemático inglês (1877-1947), mas sua contribuição à

Genética restringiu-se ao assunto deste capítulo. Em oposição, Weinberg (1862-1937), além de ter sido um dos criadores da Genética de Populações, deu contribuições notáveis e pioneiras ao estudo de gêmeos, à correção de distorções causadas pelo tipo de averiguação, e à solução de numerosos problemas de estatística médica. O espantoso é que Weinberg conseguiu harmonizar seu duro trabalho de clínico geral e obstetra (mais de 3.500 partos), que exerceu durante 42 anos em Stuttgart, Alemanha, com suas atividades de criação científica original, reunidas em mais de 160 publicações.

Weinberg e Hardy perceberam que se não existissem fatores evolutivos atuando sobre uma população, as freqüências gênicas permaneceriam inalteradas e as proporções genotípicas atingiriam um equilíbrio estável, mostrando a mesma relação constante entre si ao longo do tempo. Para demonstrar esse princípio, imaginemos uma população teórica que não esteja sujeita a fatores evolutivos nem àqueles que alteram as freqüências genotípicas aumentando a homozigose, isto é, uma população que obedeça às seguintes premissas: 1. A população é infinita. 2. Existe o mesmo número de homens e de mulheres na população.

3. A população está em panmixia, isto é, todos casam e os casamentos ocorrem aleatoriamente, não existindo, por conseguinte, casamentos preferenciais entre indivíduos por causa de seu genótipo, fenótipo, estratificação social ou consangüinidade. Aliás, por serem os casamentos realizados aleatoriamente, os casamentos consangüíneos podem existir, desde que ocorram aleatoriamente. 4. Todos os casais da população são igualmente férteis e geram o mesmo número de filhos. 5. Não há sobreposição de gerações na população, isto é, elas não se imbricam ao longo do tempo, porque todos os indivíduos devem ter a mesma idade ao casar. 6. Os genes da população não sofrem mutação. 7. A população não está sob pressão de seleção natural, porque todos os indivíduos são igualmente viáveis, não existindo fatores que aumentem ou diminuam a sobrevivência de indivíduos com determinado genótipo. 8. A população não recebe nem emite um fluxo gênico capaz de alterar a sua composição gênica original, porque ela não sofre miscigenação com uma população imigrante que apresenta freqüências gênicas diferentes da dela, nem há emigração diferencial, isto é, a saída de grupos de indivíduos com freqüência gênica distinta do resto da população.

Consideremos, agora, que, nessa população teórica, os genótipos A, Aa e a, decorrentes de um par de alelos autossômicos A,a, se distribuem com a mesma freqüência nos indivíduos de ambos os sexos. As freqüências dos alelos A e a podem ser calculadas facilmente se tomarmos como ponto de partida os gametas que produziram os indivíduos da geração atual dessa população. Assim, o número de gametas com o alelo A deve ser igual ao dobro do número de indivíduos homozigotos A dessa geração somado ao número de indivíduos heterozigotos Aa, pois cada indivíduo A foi originado por dois gametas com o alelo A e cada indivíduo Aa foi formado por um gameta com o gene A e outro com o seu alelo a. Por raciocínio análogo conclui-se que o número de gametas com o alelo a que produziram os indivíduos da geração em estudo é igual ao dobro do número de indivíduos a somado ao número de indivíduos heterozigotos Aa.

Em vista do exposto, se chamarmos as freqüências dos alelos A e a na população respectivamente de p e q =1 - p, e simbolizarmos as freqüências dos indivíduos com

genótipos A, Aa e a por A, Aa e a, poderemos escrever que as freqüências p e q dos alelos A e a na geração em estudo são:

p Aa)(2aaAa)(2AA

q = Aa)(2aaAa)(2AA

Visto que o denominador dessas fórmulas, que representa a freqüência total dos alelos, isto é, A + a, pode ser escrito como 2(A+Aa+a), e considerando que A+Aa+a = 1 ou 100%, pode-se escrever, também, que:

Aa2AA

q =Aa

Aa2aa

+=+ ou q = 1 - p

Assim, por exemplo, se na geração inicial dessa população teórica os genótipos em discussão tivessem freqüências A = 0,30, Aa = 0,50 e a = 0,20, as freqüências p do gene A e q de seu alelo a, nessa geração, seriam iguais, respectivamente, a 5% e 45%, pois:

p = 0,30 + 0,25 = 0,5 q = 0,20 +0,25 = 0,45 ou q = 1 – 0,5 = 0,45

Evidentemente, a freqüência do alelo A também pode ser obtida pela simples contagem dos indivíduos estudados. Assim, se somarmos o dobro do número de indivíduos que são homozigotos A ao número de indivíduos que são heterozigotos Aa e dividirmos o resultado pelo dobro do total de indivíduos estudados (A+Aa+a), pois estamos contando genes, também obteremos a freqüência p do alelo A. A freqüência q do alelo a poderá ser obtida por intermédio de q = 1 - p ou, é claro, pela soma do dobro do número de indivíduos homozigotos a ao número de heterozigotos Aa, que deve ser dividida pelo dobro do total de indivíduos estudados. Tomemos um exemplo numérico, considerando uma amostra de 100 indivíduos dos quais 30 têm genótipo A, 50 genótipo Aa e 20 genótipo a. As freqüências p e q dos alelos A e a também poderiam ser calculadas por intermédio de:

q = 200

Consideremos, agora, uma população que, na geração inicial, tem os genótipos A, Aa e a, respectivamente, com as freqüências 30%, 60% e 10%, o que significa

que, nessa geração inicial, A = p = 0,60 e a = q = 0,40. Considerando, ainda, que, por hipótese, a população teórica em apreço está em panmixia, as freqüências dos diferentes tipos de casais segundo os genótipos A, Aa e a serão aquelas calculadas na segunda coluna da Tabela 1.1-A. Por outro lado, levando em conta que todos os casais dessa população são, por hipótese, igualmente férteis, as proporções genotípicas esperadas entre os filhos dos diferentes tipos de casais são aquelas expressas nas três últimas colunas da Tabela 1.1-A, as quais mostram um total de 36% de indivíduos A, 48% de indivíduos Aa e 16% de indivíduos a. Esses totais permitem concluir pela validade de uma parte da lei de Hardy e Weinberg, isto é, daquela que diz que as freqüências gênicas se mantêm constantes ao longo das gerações de uma população teórica como a que estamos considerando.

Tabela 1.1. Demonstração da equação do equilíbrio de Hardy e Weinberg partindo de uma população teórica panmíctica na qual, na geração inicial, os genótipos A, Aa e a ocorrem com freqüências iguais, respectivamente, a 30%, 60% e 10%.

1.1.A .Distribuição genotípica após uma geração de panmixia.

Casais (geração inicial) Primeira geração filial Tipo Freqüência A Aa a

A × A0,30 × 0,30 = 0,09 0,09 - -
Aa × Aa0,60 × 0,60 = 0,36 0,09 0,18 0,09
a × a0,10 × 0,10 = 0,01 - - 0,01
Total1,0 0,36 0,48 0,16

1.1.B. Distribuição genotípica na segunda geração filial em panmixia.

Casais (1a. geração filial) Segunda geração filial Tipo Freqüência A Aa a

A × A0,36 × 0,36 = 0,1296 0,1296 - -
Aa × Aa0,48 × 0,48 = 0,2304 0,0576 0,1152 0,0576
a × a0,16 × 0,16 = 0,0256 - - 0,0256
Total1,0 0,36 0,48 0,16

Lembrete: Para o cálculo da freqüência de casais com genótipos diferentes (A × Aa, A × a e

Aa × a), multiplicamos por dois o produto das freqüências desses genótipos porque temos que levar em conta o sexo dos cônjuges. Assim, por exemplo, no caso dos casais A × Aa temos que levar em conta a probabilidade de o casal ser composto por marido A e mulher Aa, bem como a probabilidade de o casal incluir marido Aa e mulher A.

De fato, é fácil verificar que na geração filial as freqüências p e q dos alelos A e a continuam iguais às da geração inicial, apesar de as freqüências genotípicas terem sido

alteradas. Assim, as freqüências dos genótipos A, Aa e a que eram, respectivamente, iguais a 30%, 60% e 10% passaram a ser iguais a 36%, 48% e 16%. Entretanto, as freqüências gênicas continuaram com os valores iniciais de 60% e 40%, pois:

p =Aa 2

Os resultados da Tabela 1.1.A não permitem concluir pela validade da outra parte da lei de Hardy e Weinberg, ou seja, daquela que afirma que as proporções genotípicas atingirão equilíbrio estável, mostrando uma relação constante entre si através dos tempos. Entretanto, em relação a um par de alelos autossômicos é simples demonstrar que tal equilíbrio é atingido após uma única geração de panmixia, mantendo-se constante, daí por diante, as freqüências genotípicas alcançadas na primeira geração filial, as quais se distribuem segundo:

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