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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 – Maio 2001A síntese de fármacos

Introdução

Asíntese de fármacos é um importante capítulo da química orgânica, uma vez que permite a construção de moléculas, em seus diversos níveis de complexidade. Esse desdobramento da síntese orgânica, apresenta características particulares, pois além de racionalizar uma seqüência de etapas sintéticas visando obter os melhores rendimentos possíveis, é necessário também dispensar atenção ao grau de pureza e à escala da reação.

Os fármacos de origem sintética representam significativa parcela do mercado farmacêutico, estimado, em 2000, em 390 bilhões de dólares. Até 1991, entre 866 fármacos usados na terapêutica, 680 (79%) eram de origem sintética. Os restantes 186 (21%), correspondiam àqueles de origem natural ou semi-sintética. Quando observamos a estrutura dos fármacos empregados na terapêutica, constata-se que 62% deles são heterociclícos, ou seja, possuem átomos de elementos distintos do carbono (heteroátomos) envolvidos em ciclos (heterociclícos) dentre os quais ca. 95% apresentamse nitrogenados, conforme ilustrado na

Figura 1. Adicionalmente, ca. 28% dos fármacos de estrutura heterocíclica apresentam átomos de enxofre e ca. 18% apresentam átomos de oxigênio. Os valores acima expostos assinalam a importância da química dos heterociclos, demonstrando que muitas vezes pode ocorrer a presença de mais de um heteroátomo no mesmo sistema heterocíclico.

Quando consideramos que os fármacos são produtos de um processo sintético de múltiplas etapas, podemos concluir que a pureza do produto final está diretamente relacionada à metodologia sintética empregada e à pureza dos intermediários e matériasprimas envolvidas na síntese. Nesse ponto, podemos diferenciar o fármaco, produto farmacêutico tecnicamente elaborado, dos outros produtos, como inseticidas, pesticidas e corantes, dentre outros, sejam eles de grau de pureza comercial ou analítica.

O ácido muriático1, empregado na construção civil e no alvejamento de assoalhos de cerâmica, não requer o mesmo grau de pureza que um produto farmacêutico, pois contempla a finalidade que lhe cabe. O índigo-blue (1), da mesma forma, tem sua cor azul assegurada, independente das impurezas que possam advir do processo sintético. Por outro lado, um produto farmacêutico pode necessitar de um grau de pureza tão elevado quanto os

Ricardo Menegatti, Carlos Alberto Manssour Fraga e Eliezer J. Barreiro

Tendo em vista a importância dos fármacos de origem sintética dentro do mercado terapêutico, discutimos neste trabalho aspectos históricos da síntese de fármacos desde a aspirina®, primeiro fármaco sintético, evoluindo com outros exemplos de fármacos estruturalmente diversos, até um dos exemplos mais recentes, o sildenafil (viagra®).

fármacos sintéticos, aspectos históricos da síntese de fármacos

Os fármacos de origem sintética representam significativa parcela do mercado farmacêutico, estimado, em 2000, em 390 bilhões de dólares. Até 1991, entre 866 fármacos usados na terapêutica, 680 (75%) eram de origem sintética

Figura 1: Percentual de fármacos sintéticos e heterocíclos entre as substâncias disponíveis terapeuticamente.

17 Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 – Maio 2001 dos reagentes empregados em reatores nucleares.

Os fármacos de origem sintética podem ser obtidos em dois tipos de escala. A primeira, de bancada, é aquela empregada na definição da rota sintética, para se ter acesso ao composto planejado, em pequenas quantidades, mas suficientes para investigar o seu perfil farmacológico. A segunda, semi-industrial, é uma adaptação da primeira rota sintética visando a obtenção do fármaco em maior escala. De maneira geral, a escala de bancada não se estende à escala industrial, havendo necessidade de se buscarem rotas alternativas que contemplem a adequação da escala.

A síntese do composto SK&F 8600029

A Figura 2 descreve a rota sintética do composto SK&F 8600029, descoberto no laboratório Smith Klyne & French (SK&F), em 1987. O composto (9), é um heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas, que demonstrou um interessante perfil inibitório das enzimas ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, sendo útil para o tratamento da asma.

Essa rota sintética, partiu da matéria-prima 4-formilpiridina (2), envolvendo uma reação de condensação para se obter a nitrila (3), sob forma de cristal. Por ser uma substância cristalina, esta nitrila (3) permite o emprego de métodos de cristalização de baixo custo em sua purificação, condição ideal no desenho da rota sintética de fármacos.

A etapa subseqüente da rota sintética planejada nos laboratórios da SK&F não se mostrou reprodutível com o aumento da escala, resultando em uma mistura das benzoínas (4) e (5), instáveis e de difícil separação. Entretanto, na busca de métodos de separação, esta mistura de benzoínas quando tratada em meio básico, permitiu a formação da benzoína (6), isomérica, como único produto, representando um método de “purificação”, visto que um único produto foi obtido. Esta benzoína, (6), após ser tratada com tiouréia, convergiu no intermediário (7). Na última etapa, o intermediário (7) foi tratado com 1,2- dibromoetano, em dimetilformamida (DMF), gerando novamente uma mistura de isômeros (8) e (9). A separação dessa mistura exigiu o emprego de técnicas cromatrográficas, bastante dispendiosas para serem adaptadas a escalas maiores. Por esta rota sintética (Figura 2), obteve-se (9) em quantidades suficientes para a realização dos ensaios farmacológicos preliminares. Contudo, para se dar seqüência aos ensaios toxicológicos e para viabilizar a síntese em escalas maiores, foi desenvolvida a segunda rota sintética, descrita na Figura 3.

Essa rota utilizou como matéria-prima o composto flúorbenzeno (10) que após uma reação Friedel Crafts foi convertido no produto (1). O intermediário (1) foi, por sua vez, submetido à reação de alquilação, levando à obtenção do composto (12). A reação de substituição eletrofílica do intermediário (12) permitiu a obtenção do intermediário (13) que foi oxidado a (9), na última

A síntese de fármacos

A Aspirina®, como é conhecido o ácido acetil salicílico (AAS), é o analgésico mais consumido e vendido no mundo. Em 1994, somente nos E.U.A., foram vendidos cerca de 80 bilhões de comprimidos

Figura 2: Escala de bancada de SK&F 860029 etapa do processo. Esta segunda rota permitiu a obtenção de (9) em escalas de 1 kg, suficientes para os ensaios toxicológicos iniciais.

Ácido acetil salicílico (AAS)

A Aspirina® (15), como é conhecido o ácido acetil salicílico (AAS), é o analgésico mais consumido e vendido no mundo. Em 1994, somente nos E.U.A., foram vendidos cerca de 80 bilhões de comprimidos. O AAS (15) pode ser considerado como um fármaco pioneiro sob vários aspectos. Muito embora derive do produto natural salicina (14) (Esquema 1), foi o primeiro fármaco sintético empregado na terapêutica, tendo sua síntese concluída em 1897, pelo químico alemão Felix Hoffman, do laboratório Bayer (está relatado na história que o pai de Hoffman sofria de reumatismo crônico e não suportando mais o desconforto causado pelo tratamento com salicina (14), incentivou o filho a preparar derivados que pudessem ser mais tolerados).

A salicina (14) foi isolada pela primeira vez em 1829 pelo farmacêutico francês H. Leurox. Contudo, seu potencial terapêutico era conhecido desde a Antiguidade. Substância ativa presente em espécies do gênero Salix e Populus, a salicina (14) já havia sido mencionada no século V a.C., de forma empírica, pelo pensador grego Hipócrates, considerado como “pai” da medicina. À sua época, Hipócrates indicava extratos preparados a partir das folhas e casca de salgueiro branco (Salix alba), ilustrada na fotografia abaixo, para o combate da febre e da dor. Vale mencionar que o nome do ácido

18 Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 – Maio 2001 acetil salicílico (15), deriva do nome da espécie de salgueiro mencionada acima.

Em 1838, o químico italiano Raffaele

Piria obteve o ácido salicílico (16), sintético, através de hidrólise oxidativa da salicina (14). Posteriormente, Kolbe e Dresden, em 1859, passaram a sintetizar os salicilatos, que antecederam a Aspirina® (15). O emprego da salicina (14), bem como de seus derivados salicilatos, não logrou êxito na terapêutica, devido ao seu perfil gastro irritante e sabor desagradável, característica comum às substâncias que apresentam hidroxilas fenólicas.

O conhecimento empírico gerado até então não era suficiente para explicar o mecanismo de ação farmacológica da salicina (14), salicilatos e AAS (15). A elucidação do mecanismo de ação do AAS veio a ser descoberto somente mais tarde pelo farmacologista britânico John Vane, premiado com o

Nobel de medicina, em meados de 1970. Vane observou que o AAS inibia a liberação de substâncias como as prostaglandinas e, dessa maneira, interferia no processo inflamatório e na dor. Atualmente, sabe-se que a aspirina inibe a produção de prostaglandinas através da inibição da enzima cicloxigenase (COX), responsável pela biossíntese de icosanóides derivados da cascata do ácido araquidônico, fosfolipídeo de membrana celular, precursor das prostaglandinas. Também observou-se que o espectro de ação da salicina (14) e da aspirina (15) é semelhante, pois in vivo a salicina (14) pode atuar como um pró-fármaco, levando à bioformação dos salicilatos pela ação de enzimas do fígado.

A Aspirina® (15) é um fármaco de fácil acesso sintético, obtida pela reação de acetilação do ácido salicílico (14), com anidrido acético, catalisado por ácido, conforme ilustrada na Figura 4.

Como fazer a síntese da aspirina (15) a partir do ácido salicílico

Antes de se iniciar a síntese da aspirina (15) propriamente dita, o anidrido acético (P.E. = 138-140 °C) deve ser destilado, para minimizar a quantidade de água presente no meio reacional. A Figura 4 mostra que a reação é reversível e que na presença de água e em meio ácido pode ocorrer a hidrólise da aspirina (15), deslocando o equilíbrio da reação no sentido dos reagentes.

Após o anidrido acético ter sido destilado 5,74 g (35 mmol) do ácido salicílico (16), ambos são pesados e transferidos para um balão de duas bocas, de 25 mL. Na seqüência, adicionam-se 6,6 mL (70 mmol) do destilado ao balão, duas gotas de ácido sulfúrico e um agitador magnético. Em uma das bocas do balão deve ser acoplado um condensador para refluxo e na outra um septo, por onde a reação deve ser acompanhada através de cromatografia de camada fina. A mistura reacional é levada à temperatura de 50-60 °C por aproximadamente meia hora, ou até a reação ter completado seu curso. Durante o curso da reação observa-se a formação de um precipitado branco. Após não se observar mais a presença de reagentes, a reação é interrompida, resfria-se o balão e adiciona-se 50 mL de água gelada. O precipitado obtido deve ser filtrado à vácuo e lavado com pequenas porções de água gelada. Após secar o sólido branco ao ar, pesa-se a massa obtida e calcula-se o rendimento. Na seqüência, pode-se verificar o ponto de fusão do sólido obtido e compará-lo com o da aspirina (15) P.F.= 135 °C, para fins de caracterização.

O antimalárico cloroquina

A malária é uma doença parasitária, causada pelo protozoário do gênero Plasmodium, que incide principalmente em áreas de clima tropical. Muito embora seja uma doença bastante antiga, relatada desde a época de Alexandre o Grande, 335-323 a.C., ainda hoje constitui um grave problema de saúde pública. Estima-se que a incidência sobre a população mundial seja de 500 milhões de infectados e 1,5-2 milhõesA síntese de fármacos Esquema 1: Aspirina (15), fármaco sintético derivado do Salgueiro Branco (Salix alba).

Figura 3: Escala industrial do SK&F 860029.

19 Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 – Maio 2001 de mortes por ano. Esse quadro é reflexo das condições sócio-econômicas das áreas de incidência e, também, devido ao desenvolvimento de resistência dos parasitas frente aos agentes quimioterápicos empregados terapeuticamente.

O primeiro fármaco empregado no tratamento da malária foi a quinina (17) (Esquema 2), que é um alcalóide quinolínico presente em árvores nativas da América Central e do Sul, do gênero Cinchona, responsável pela atividade anti-malarial. A origem do nome Cinchona deve-se a um episódio que teria ocorrido em 1638, no Perú, quando a esposa do vice-rei, condessa Ana del Cinchon, contraiu malária. A Condessa teve a melhora do seu quadro de saúde, após sua febre ter sido tratada por um Xamã, que lhe indicou uma infusão à base de casca da árvore que Lineu, anos mais tarde, batizaria de Cinchona officinalis em homenagem à condessa.

A introdução da quinina (17) no continente europeu só veio a ocorrer mais tarde, em 1658, por interferência dos jesuítas. Após sua introdução, sucedeu-se um período de intenso uso da quinina (17) no tratamento de várias enfermidades (panacéia). Para suprir a demanda do mercado, passou-se a cultivar a Cinchona em várias colônias européias, com espécies trazidas do continente americano. Após um período de aproximadamente 200 anos do emprego da Cinchona, Pelletier e Caventou isolaram a quinina (17) na École de Pharmacie de Paris, em 1820.

A obtenção de quinina (17) de fonte vegetal perdurou até a Segunda Guerra Mundial, quando as áreas de cultivo encontravam-se em meio à disputa bélica. O risco de contágio das tropas em combate, acarretando em baixas para os exércitos, provocou investimentos que estimularam os cientistas a obter a quinina (17) de forma sintética. Isso aconteceu pelas mãos de Woodward e Doering, em 1945. Graças ao desenvolvido estágio que a indústria alemã de corantes observava no início do século 20, obtendo, eficientemente, compostos heterociclícos coloridos de grande importância industrial à época, diversos compostos desta classe química, inclusive heterociclícos quinolínicos, foram ensaiados contra a malária. Isso resultou na descoberta da cloroquina (2), que possui, em semelhança à quinina, o núcleo quinolínico.

A síntese da cloroquina (2), descrita na Figura 5, dá-se inicialmente pela reação clássica de condensação da 3- cloroanilina (18) e dietil-2-cetobutirato, para a obtenção da imina (19). A imina

(19), quando aquecida em solvente de alto ponto de ebulição, leva ao deslocamento do grupamento etoxila, com conseqüente ciclização. Ainda na mesma etapa, com o emprego de condições de saponificação, é obtido o intermediário ácido (20). A descarboxilação e conversão do grupamento enol de (20) é feita pelo seu aquecimento na presença de oxicloreto de fósforo. Na última etapa, o halogênio (21) é deslocado, via reação de subs- tituição nucleofílica aromática (SNAr), por uma amina primária, para a obten- ção da cloroquina (2).

Antibióticos β-lactâmicos: As penicilinas

Os antibióticos são uma classe terapêutica empregada no combate a infecções bacterianas que mais lograram êxito terapêutico até hoje.

A penicilina (23), produzida pelo fungo Penicillium notatum, constitui-se no marco da antibioticoterapia. Esta substância, “mágica” pelos efeitos terapêuticos que possui, identifica a classe dos antibióticos β-lactâmicos e foi descoberta acidentalmente porA síntese de fármacos Figura 4: Rota de acetilação do ácido acetil salicílico (15).

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