Imunologia (ANTICORPOS E ANTÍGENOS)

Imunologia (ANTICORPOS E ANTÍGENOS)

ANTICORPOS E ANTÍGENOS

Considerações gerais

A Resposta Imune Humoral (RIH) é mediada por anticorpos (Ac), que são proteínas sintetizadas e secretadas pelos plasmócitos (linfócitos B diferenciados). Os Ac são produzidos de forma específica contra o antígeno (Ag) que estimulou sua produção e têm como função principal a neutralização e eliminação deste antígeno. Este processo de eliminação é feito de diversas formas, quais sejam: ativação do complemento, opsonização, neutralização de microorganismos e toxinas, etc. Os anticorpos são também chamados de imunoglobulinas (Ig), e divididos em classes e subclasses. Por exemplo, IgG é uma classe, IgM é outra, e assim por diante.

Há regiões na molécula de Ig que são extremamente variáveis (regiões hipervariáveis e variáveis) e que dão a ela a característica específica contra o antígeno. Por exemplo, quando um antígeno X entra no organismo e é apresentado ao sistema imune, estimulando uma resposta imune humoral, as IgM produzidas contra o antígeno X terão a região variável da molécula específica para o X e irão combatê-lo. Se no organismo penetrar um antígeno Y, as IgM com região variável anti-X não irão atacar o antígeno Y e haverá a produção de IgM com região variável anti-Y.

A resposta imune primária se desenvolve quando o indivíduo entra em contato com o antígeno pela primeira vez, havendo como resultado a produção de Ac (pelos linfócitos B efetores) e células B de memória. Quando o indivíduo entra em contato pela segundo vez, a produção de anticorpos será muito mais rápida e eficiente, pois os anticorpos serão produzidos pelas células B de memória, então ativadas (resposta imune secundária).

Desenvolvimento inicial da RIH

Para se desenvolver uma RIH, é necessária a exposição do antígeno ao linfócito B. Isso é feito de forma direta, ou seja, o LB entra em contato direto com o antígeno sem a necessidade de célula apresentadora de antígeno, pois a célula B é capaz de reconhecer o antígeno diretamente pela ligação com seus receptores de superfície (BCR), como a IgM monomérica e a IgD.

Nesse contato, há interação do antígeno com o receptor de superfície IgM. Essa interação antígeno-IgM vai estimular a ativação e proliferação dos linfócitos B (expansão clonal) e em seguida síntese de imunoglobulinas, todas com a mesma especificidade. Esse mecanismo básico de RIH é eficaz contra antígenos de natureza lipídica, polissacáride ou glicídica.

*Quando o antígeno é de natureza protéica, o mecanismo inicial para a ativação da RIH não é apenas a interação LB-antígeno, mas também a extrema participação dos linfócitos T auxiliares (LTh). O antígeno protéico necessita da participação dos LTh. Se o paciente tiver deficiência de linfócitos T ou ausência de timo, terá deficiência na resposta imune humoral contra antígenos protéicos (resposta humoral T-dependente). Por isso esses antígenos são denominados antígenos timo-dependentes. Os antígenos não-protéicos, que podem ser eliminados pelas RIH sem o auxílio dos LTh são denominados antígenos timo-independentes (de natureza lipídica, polissacáride ou glicídica).

Estrutura do Anticorpo

A estrutura básica da molécula de imunoglobulina consiste de quatro cadeias polipeptídicas, sendo duas cadeias leves e duas cadeias pesadas, unidas por pontes dissulfeto formando uma proteína globular em forma de Y. A haste do Y é denominada fragmento Fc e é responsável pela atividade biológica (função efetora) dos anticorpos. Diferenças estruturais no Fc definem os cinco isotipos principais ou classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Tanto as cadeias pesadas quanto as cadeias leves tem uma região constante e uma região variável. A região variável é responsável pela interação com o antígeno – são os “braços” da molécula de anticorpo e são denominados fragmentos Fab (Fragment antigen binding). As moléculas de imunoglobulinas ou anticorpos apresentam diferenças na seqüência de aminoácidos nas porções Fab. A diversidade nesses sítios de ligação ao antígeno garante que haja um repertório quase ilimitado de especificidades de anticorpos.

A classe de um anticorpo é definida pela estrutura de sua cadeia pesada, algumas das quais possuem vários subtipos, e esses determinam a atividade funcional de uma molécula de anticorpo. As cinco classes principais de imunoglobulinas são IgA, IgD, IgE, IgG e IgM:

IgA  Representa 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente no sangue sob esta forma. A IgA é a imunoglobulina predominante em secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrintestinal (TGI), respiratório e geniturinário. Nestas secreções ela se une a um componente secretor, e forma a IgA secretora. Esta é composta por duas unidades (dimérica) ligadas a uma cadeia J unida pelas porções Fc no componente secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosas (neutralização).

IgD  perfaz menos de 1% do total de imunoglobulinas plasmáticas e a função biológica precisa dessa classe de imunoglobulina é ainda incerta. A IgD é co-expressa com a IgM na superfície de quase todas as células B maduras e inativas (fase de reconhecimento), sendo que a IgD é expressa mais tardiamente, indicando uma célula B mais madura.

IgE  é encontrada nas membranas superficiais dos mastócitos e eosinófilos em todos os indivíduos. Essa classe de imunoglobulina sensibiliza as células nas superfícies das mucosas conjuntiva, nasal e brônquica. A IgE pode ter ainda importante papel na imunidade contra helmintos, embora nos países desenvolvidos esteja mais comumente associada a reações alérgicas como asma e rinite. Metade dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. A interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de histamina, importante mediador inflamatório, causando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e quimioatração de outras células inflamatórias.

IgG  É uma imunoglobulina monomérica que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. É a imunoglobulina mais abundante no soro e está distribuída uniformemente entre os espaços intra e extravasculares. É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária. Em humanos, as moléculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentária e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recém-nascido. É o anticorpo principal nas respostas imunes secundárias e a única classe antitoxinas. A região Fc ativa o complemento (quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos (opsonização). Com a ativação do complemento, há uma amplificação da resposta inflamatória (com geração de quimiotaxia de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular), opsonização e montagem do MAC (complexo de ataque à membrana).

IgM  Perfaz aproximadamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica, As cinco cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptídica inferior chamada de cadeia J. É a primeira imunoglobulina a ser expressa na membrana do linfócito B inativo. Na membrana das células B, a IgM está na forma monomérica. O primeiro anticorpo produzido numa resposta imune primária é sempre IgM pentamérica. A IgM é encontrada principalmente intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (são produzidas nas fases iniciais agudas das doenças que desencadeiam resposta humoral).

Funções dos anticorpos

Anticorpo de Membrana como receptor de linfócito B – Linfócitos B maduros (mas inativos) expressam IgD e IgM na superfície. O encontro do antígeno com esses receptores constitui as fases de reconhecimento e ativação (expansão clonal e diferenciação) da resposta imune.

Neutralização do antígeno – Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a lesão celular pela ligação a receptores específicos da superfície celular. Os anticorpos podem impedir esta interação, neutralizando o processo tóxico ou infeccioso.

Ativação do complemento por IgG ou IgM – O sistema complemento consiste numa família de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas por duas vias principais. A ativação pela via clássica é inicia pela ligação do componente C1q do complemento com um imunocomplexo (Ag+Ac). O ponto crucial da cascata de eventos que ocorre após a ativação do complemento é a clivagem de c3 em c3a e c3b. O c3a tem várias funções, como por exemplo, ativar a degranulação de mastócitos e realizar quimiotaxia. O c3b (além de opsonizar fagócitos) liga-se a outros fragmentos e entra na via da c5 convertase que vai então, clivar o c5 em c5a e c5b, o qual vai juntar-se a outros componentes formando o MAC (complexo de ataque à membrana – c5b9), um poro que vai levar a lise da célula-alvo (bactéria), através da interação com sua membrana. Esse processo ocorre em questão de segundos.

Opsonização – Os anticorpos envolvem a bactéria ou vírus em questão, e se ligam a receptores na superfície dos macrófagos. Isso melhora a eficiência da fagocitose.

Citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo – As células NK, em determinadas ocasiões, matam o microorganismo se ele estiver revestido por anticorpos. Também os eosinófilos têm receptores para a região Fc da IgE, que reveste helmintos (muito grandes para serem fagocitados). É um processo chamado de citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo.

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