Estudo de excipientes - padronização

Estudo de excipientes - padronização

(Parte 1 de 3)

ESTUDO DE EXCIPIENTES – PADRONIZAÇÃO

XXXXXX Farmácia de Manipulação

ÍNDICE

  1. Considerações Gerais .............................................................................

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    23

2 – Desenvolvimento .....................................................................................

Critérios para escolha de excipientes para cápsulas duras .....................

1. Introdução ..................................................................................................

2.Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais .....................................................................

3. Excipientes e formulação de pós para encapsulação ...........................

3.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cápsulas com mistura de pós ......................................................................

3.1.1. Forças eletrostáticas em pós e pellets ..............................................

3.1.2. Excipientes que influenciam na liberação dos fármacos veiculados em cápsulas ...............................................................................

3.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliqüescentes e substâncias higroscópicas ..........................................................................

3.1.4. Composição básica de um excipiente em pó para cápsula ............

3.1.5. Informações básicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como excipientes ....................................................................

3 - Resultados Encontrados – Padronização ..............................................

4 – Conclusão ................................................................................................

5 – Referências ..............................................................................................

1 - Considerações Gerais

Os estudos de perfil de dissolução foram realizados nos laboratórios da Ortofarma.

Os excipientes foram avaliados de acordo com a compatibilidade de formulações descritas em compêndios oficiais / farmacopéias / publicações científicas indexadas.

As cápsulas manipuladas, contendo a matéria-prima avaliada e o excipiente sugerido, foram enviadas ao controle de qualidade e submetidas ao ensaio de dissolução.

O ensaio de dissolução fundamenta-se na capacidade que a forma farmacêutica (cápsula) possui em liberar a substância ativa no meio onde está sendo dissolvida simulando o seu comportamento in vivo .

Para os medicamentos de pronta liberação as monografias oficiais descrevem apenas o teste de dissolução. Onde o teor de princípio ativo é doseado após o término do tempo estipulado pela farmacopéia.

O perfil de dissolução pode servir como ferramenta útil no desenvolvimento de formulações, na medida em que é possível selecionar aquelas de melhor desempenho no diz respeito à liberação do fármaco.

2 - Desenvolvimento

Critérios para escolha de excipientes para cápsulas duras:

1. Introdução

A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmácia magistral. A opção pela cápsula é devido principalmente à sua versatilidade. As cápsulas permitem a veiculação de misturas de pós, líquidos anidros, massas semi-sólidas e até mesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. Além disso, é possível preparar cápsulas de liberação modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver um processo de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo aliada à possibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote faz com que a cápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de fórmulas individualizadas na farmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cápsulas demonstraram a preferência dos pacientes pela cápsula em relação às demais formas orais sólidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990).

Segundo esses estudos, as cápsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepções de efetividade e facilidade de deglutição, sendo também moderadamente correlacionada com a percepção de conveniência. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma maior adesão de pacientes psiquiátricos às cápsulas em relação às demais formas farmacêuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cápsula no efeito placebo. Outra característica que aumenta a conveniência na utilização das cápsulas é a disponibilidade de prepará-las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicações (Mallory & Schaefer, 1977). As cápsulas também são formas farmacêuticas convenientes para mascarar sabores objetáveis de determinados fármacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradáveis não são percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cápsula (Orelli & Leuenberger, 2004).

Por um outro lado, as cápsulas apresentam algumas desvantagens em relação ao comprimidos. Uma delas é quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substância, nesse caso o tamanho da cápsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de pós será comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de pós sofre compressão. Uma outra desvantagem da cápsula é o fato que a produção de cápsulas é economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, há um número razões diferentes de ordem econômica, tecnológica e de marketing para se formular na forma de cápsulas ou comprimidos. Contudo, na prática magistral a cápsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulações individualizadas.

Embora as cápsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farmacêutica simples, o desenvolvimento de formulações para cápsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleção dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessários para o preenchimento da cápsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos pós e homogeneidade; fluidez dos pós e lubrificação são frequentemente observados e precisam ser levados em consideração durante o desenvolvimento das formulações. A habilidade para medir com acurácia volumes precisos de um pó ou granulado e a habilidade de transferir tais sólidos para os invólucros das cápsulas são fatores determinantes na variação de peso e para o grau de uniformidade de conteúdo (Guo et al., 2002). A complexa relação entre os parâmetros de formulação (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cápsulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de conteúdo e taxa de dissolução) determina a necessidade da avaliação laboratorial da formulação. Caso os testes laboratoriais realizados não sejam satisfatórios, a formulação deve então ser reformulada.

Um ponto chave em comum na formulação de cápsulas e comprimidos é a taxa de dissolução in vitro do fármaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrintestinal, o fármaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais.

O teste de dissolução é o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparações e para orientar o desenvolvimento de novas formulações sólidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissolução in vitro possa ser relevante sob certas condições para a predição da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um outro lado existe um número de exemplos da ausência de correlação entre as características de dissolução e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferença na correlação in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificação biofarmacêutica (SCB), o qual classifica as substâncias em relação à sua solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absorção do fármaco.

Portanto, o desenvolvimento de uma formulação eficiente na forma de cápsulas necessita levar em consideração aspectos farmacotécnicos e biofarmacêuticos, contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.

2. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais

Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) para classificar os fármacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas características, as substâncias farmacêuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A via oral é a via de escolha para administração de medicamentos. Esta via, no entanto, apresenta limitações de absorção e, portanto de biodisponibilidade. O fármaco presente na forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução. Esse processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se encontra na forma de solução, ele atravessa as membranas das células que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo é limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o fármaco absorvido atinge a circulação sistêmica. Em resumo, a absorção oral e, portanto a biodisponibilidade são determinadas pela extensão da solubilidade e permeabilidade do fármaco.

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)

Classe

Solubilidade

Permeabilidade

Correlação in vivo / in vitro (IV/IV)

I

Anfifílico

Alta

Alta

Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução for menor que a velocidade de esvaziamento gástrico, de outro modo não haverá correlação ou ela será limitada.

II

Lipofílico

Baixa

Alta

Haverá correlação IV/IV, se a velocidade de dissolução in vitro for similar à velocidade de dissolução in vivo, exceto se a dose for muito alta.

III

Hidrofílico

Alta

Baixa

Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade) com a velocidade de dissolução limitada ou ausente.

IV

Hidrofóbico

Baixa

Baixa

Correlação IV/IV limitada ou ausente.

Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.

O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade através das membranas biológicas à biodisponibilidade do fármaco. É baseado na fração real absorvida do fármaco, não leva em consideração aspectos relacionados à estabilidade química ou metabólica do mesmo. No SCB, a solubilidade é uma função da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponível.

Um fármaco é considerado de alta solubilidade quando a sua dose posológica mais alta é solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade, no entanto, é baseada na fração percentual absorvida conhecida das substâncias. Uma substância é considerada de alta permeabilidade quando a fração absorvida é 90%. A permeabilidade pode ser determinada através da utilização de modelos in vitro tais como as células Caco-2. Nas Classes I e II, a disponibilidade da substância irá controlar a taxa de absorção, a permeação não é considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissolução e a velocidade de esvaziamento gástrico irão controlar a taxa de absorção da substância. Para a Classe II a solubilidade controlará a dissolução, sendo a absorção limitada pela solubilidade. A permeabilidade irá controlar a absorção de substâncias pertencentes à Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). É reconhecido que a taxa de dissolução tem um

impacto insignificante na biodisponibilidade de fármacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissolução de suas formulações é suficientemente rápida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse conhecimento, várias agências regulatórias incluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalência de formulações contendo fármacos da Classe I seja demonstrada pela dissolução in vitro, frequentemente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001).

O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuição relacionada à taxa de dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal na absorção oral de um fármaco (Amidon et. al. 1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padrões de dissolução para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalência in vivo e permite o desenvolvimento mecanístico de formas farmacêuticas (Lobenberg & Amidon, 2000).

Na farmácia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parâmetro de orientação importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissolução e absorção adequadas do fármaco veiculado. Por exemplo, fármacos da Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porém fármacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissolução como fator limitante da absorção e por isso em se tratando de um fármaco apresenta baixa solubilidade, é recomendável optar por excipientes que auxiliem na dissolução tal como, a lactose (ou outro excipiente solúvel) e a utilização de agentes molhantes e desintegrantes. Os fármacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absorção limitada pela permeabilidade. Os fármacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar sérios obstáculos à biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em líquidos anidros e massa semi-sólida para posterior encapsulação.

3. Excipientes e formulação de pós para encapsulação:

A maioria dos produtos preparados na forma de cápsulas gelatinosas duras consiste em uma mistura do fármaco (substância ativa) em combinação com diversos tipos de excipientes. A escolha dos excipientes depende de vários fatores, entre os quais: as características e propriedades do fármaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partículas do fármaco e o tamanho da cápsula a ser utilizada (Aulton, 2005).

O excipiente (do latin excipiere = excluído, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biológica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade, adesão), estabilidade e liberação do fármaco (Jones, 1987; Aulton, 2005).

Em formulações de pós para encapsulação, o fármaco e os componentes inertes precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de pó uniforme para o preenchimento das cápsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formulações com fármacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em graves conseqüências terapêuticas (Allen et al., 2005).

Em formulações em que o fármaco é veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupam uma pequena parcela do volume total da cápsula na formulação final (normalmente inferior a 20%), as propriedades da mistura são determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos.

De outra forma, quando os fármacos são veiculados em dose unitária elevada (acima de 20% do total da formulação), como exemplo 500 mg de um determinado ativo, deixam pouco espaço disponível dentro da cápsula, obrigando a utilização de adjuvantes que exerçam seus efeitos mesmo em baixas concentrações sobre as propriedades de enchimento e liberação do fármaco. Em formulações com fármacos em alta dosagem, as propriedades da mistura são determinadas pelas propriedades do fármaco (Aulton, 2005).

3.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cápsulas com mistura de pós:

Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos pós e conseqüente enchimento de cápsulas duras são: o bom fluxo, ausência de adesão e coesividade (Aulton, 2005). O bom fluxo do pó é o fator mais importante para o enchimento uniforme das cápsulas e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e uniformidade de conteúdo. Para se obter uma formulação de pós com bom fluxo são normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e um deslizante (ex. dióxido de silício coloidal = Aerosil 200). A redução da adesão dos pós ao equipamento de encapsulação pode ser realizada por meio da utilização de lubrificantes (ex. estearato de magnésio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de formar aglomerados de pós, os diluentes mais utilizados são a lactose, o amido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulação, portanto em formulações com doses elevadas de fármacos é recomendável a sua adição em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formulações com dosagens baixas de fármacos, a lactose pode ser convenientemente empregada em maior quantidade.

Para obtenção de uma mistura homogênea e uniforme, é ideal que a densidade e o tamanho de partículas do fármaco e dos excipientes sejam similares. Este fator é particularmente importante, quando um fármaco veiculado em baixa dosagem é misturado com uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionados ao fármaco e excipiente geral, um número maior de partículas menores que 50 µm (ex. mais que 20% das partículas de pó) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar a variabilidade no peso das cápsulas após o enchimento. Em contrapartida, pós grosseiros com a maioria das partículas maiores que 150 µm apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa característica pode resultar em aumento da variação do peso entre as cápsulas preenchidas (Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento de cápsulas é que o tamanho médio das partículas do pó esteja entre 50 e 100 µm (Podzeck & Jones, 2004).

A forma das partículas de pó pode influenciar todas as etapas na manipulação de pós, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cápsulas, determinados formatos de partículas podem ser críticos para manipulação. Substâncias constituídas por partículas em forma de agulha ou de bastões, incluindo todos os pós contendo materiais fibrosos ou partículas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchimento das cápsulas (Podzeck & Jones, 2004). A redução do tamanho destas partículas, a granulação e a adição de excipientes com partículas de formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado podem ser algumas vezes úteis (Podzeck & Jones, 2004). Pós com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterápicos podem bloquear o preenchimento das cápsulas durante a manipulação e produzirem uma grande variação de peso entre as cápsulas. Nessa situação, os resíduos fibrosos devem ser removidos da mistura de pós através da tamisação (Podzeck & Jones, 2004).

A adesão dos pós no equipamento de encapsulação é um problema sério e de difícil solução, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas. As principais razões para a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadas por partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (< 100 ºC) e a tendência de determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos) (Podzeck & Jones, 2004). A

utilização de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pré-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulação pode ser utilizada para prevenir problemas com substâncias de baixo ponto de fusão (Gohil, 2002). Pós que apresentam a tendência a absorver umidade não devem ser misturados com excipientes que contêm grande quantidade de água como, celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou então excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situação (Podzeck & Jones, 2004).

3.1.1. Forças eletrostáticas em pós e pellets:

A manipulação de cápsulas gelatinosas duras e pós pode apresentar um certo grau de dificuldade quando a mistura de pós ou os pellets produzem forças eletrostáticas que fazem com que ocorra flutuação ou que as partículas tendem a escapar tornando árdua a manipulação. Para solucionar este problema através da neutralização das forças eletrostáticas, podemos adicionar à mistura de pós o lauril sulfato de sódio em concentrações até 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais pós. Para solução desse problema na encapsulação de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adição de 1% de talco farmacêutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plástico contendo os pellets e em seguida agitar bem.

3.1.2. Excipientes que influenciam na liberação dos fármacos veiculados em cápsulas:

A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegração de uma cápsula e da liberação do seu conteúdo é o tipo de formulação encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter caráter hidrofílico e dispersível (Jones, 1987). Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substâncias ativas dependem das propriedades e características destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulação.

Os excipientes são frequentemente utilizados em maior proporção em uma formulação e desempenham um papel importante na liberação do fármaco. Excipientes solúveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissolução de fármacos pouco solúveis. Em contrapartida, a presença no excipiente de substâncias adjuvantes com características hidrofóbicas tal como, lubrificantes em concentrações elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberação do fármaco.

Fármacos facilmente solúveis são mais adequadamente misturados a diluentes insolúveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregação sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).

Agentes desintegrantes têm sido recentemente incluídos em formulações de cápsulas para auxiliar na desintegração e na distribuição do conteúdo das cápsulas no estômago.

Entre os desintegrantes mais empregados em cápsulas estão o amido pré-gelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sódico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pré-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cápsulas duras, como excipiente presente em maior quantidade na formulação, podendo ser útil na redução do coeficiente de variação do peso e do tempo de dissolução dessas cápsulas, aumentando a dissolução de fármacos pouco solúveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desintegrante clássico em comprimidos, não proporciona bom efeito desintegrante em cápsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sódico de amido atuam através do intumescimento por absorção de água, aumentando várias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, através de pontos de atração de água para o interior do cilindro de pó contido na cápsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregação do cilindro de pó contido na cápsula (Aulton, 2005).

Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio são adicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissolução e absorção de fármacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissolução de fármacos pouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente solúvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1% (Aulton, 2005). O

lauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar problemas relacionados à eletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns pós (USP-Pharmacists , 2005).

3.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliqüescentes e substâncias higroscópicas:

(Parte 1 de 3)

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