Câncer de Próstata - marcadores tumorais

Câncer de Próstata - marcadores tumorais

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Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Autoria: Sociedade Brasileira de Urologia

Elaboração Final:23 de junho de 2006

Participantes:Souto CAV, Fonseca GN, Carvalhal GF, Barata HS, Souto JCS, Berger M

Câncer de Próstata: Marcadores Tumorais

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DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: Revisão da literatura.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C: Relatos de casos (estudos não controlados). D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVO: Fornecer recomendações para a utilização dos marcadores tumorais de câncer de próstata.

CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado.

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As pesquisas em biologia molecular trouxeram grandes avanços na compreensão da gênese e progressão de várias neoplasias urológicas, e possibilitaram o desenvolvimento de abordagens diagnósticas e terapêuticas baseadas nestes conhecimentos. Neste sentido, os marcadores tumorais são muito importantes. Tratam-se de substâncias produzidas pelos tumores, ou pelos organismos em resposta à presença tumoral, com expressão ou quantificação diferencial no sangue, urina ou tecidos de pacientes com neoplasia. Os atributos do marcador tumoral ideal estão descritos na Tabela 1(D).

O antígeno prostático específico (PSA) talvez seja o que mais se aproxima daquele que seria um marcador ideal, comparativamente a todos os marcadores hoje disponíveis em oncologia.

A fosfatase ácida, primeiro marcador utilizado em câncer de próstata, tem utilidade limitada, pois mesmo após a remoção cirúrgica da próstata, níveis séricos do marcador podem ser detectados, e uma série de neoplasias, além de doenças renais, ósseas e esqueléticas, pode alterá-los. Valores anormais da PAP e valores na metade superior da faixa normal sugerem acometimento ósseo em mais de 80% dos casos; no entanto, níveis normais não significam ausência de doença extra-prostática. Após a descoberta

Tabela 1

Atributos de um marcador tumoral ideal

Alta Sensibilidade Alta Especificidade

Dosagem Fácil

Baixo Custo Utilidade no Diagnóstico, Estadiamento e Monitorização do Tratamento

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O PSA, inicialmente identificado no líquido seminal e subseqüentemente na próstata e no soro, está em uso clínico para diagnóstico e seguimento do câncer prostático desde 19864(C). O PSA é “próstata-específico”, ou seja, é produzido principalmente pelo tecido prostático. O ensaio mais utilizado para a determinação do PSA utiliza anticorpos monoclonais, cujos valores de normalidade considerados no plasma variam de 0,0 a 4,0 ng/ml. Deve-se observar que os valores de referência podem variar de acordo com a metodologia e com o fabricante do teste laboratorial; idealmente, todos os laudos de resultados laboratoriais relativos à concentração sérica do PSA deveriam indicar o teste empregado, com a discriminação do fabricante do mesmo, e com os valores de referência recomendados. A meiavida sérica do PSA é de 2,2 dias, e o exame pode manter-se estável quando congelado por mais de 25 anos. Não é um teste “câncer-específico”, porém, sabe-se que as concentrações séricas de PSA podem elevar-se em diversas doenças prostáticas e em situações distintas (Tabela 2).

Acredita-se que o PSA seja liberado para a corrente sanguínea, principalmente quando existe alguma ruptura nos mecanismos que o mantêm no tecido prostático, como isquemias, infartos, processos inflamatórios e câncer. A hiperplasia prostática benigna (HPB) produz elevações do PSA sérico devido ao aumento do número de células produtoras de PSA. Vinte por cento dos pacientes com HPB têm PSA acima de 4 ng/ml. Cada grama de hiperplasia prostática eleva o PSA sérico em 0,3 ng/ml, enquanto que cada grama de câncer elevaria o mesmo em 3,0 ng/ ml5(B). O metabolismo do PSA permanece em grande parte desconhecido, embora estudos recentes sugiram que o mesmo se processe principalmente no fígado6(B).

Tabela 2

Doenças que apresentam elevação de PSA

Comprovadas Discutidas

Câncer de PróstataToque retal

Hiperplasia Benigna Ejaculação Prostatites Exercícios (ciclismo)

Uso de medicações (inibidores da 5a, antiandrogênicos)

Manipulação (biópsias prostáticas, ressecções transuretrais, cistoscopias)

Isquemias, infartos prostáticosNeoplasia prostática intra-epitelial (PIN)

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O exame de toque retal aparentemente não interfere de modo significativo nos níveis séricos de PSA, ou seja, quando há aumentos na concentração sérica de PSA após o toque estes geralmente não alteram a conduta clínica (elevações muito discretas). Entretanto, alguns estudos recomendam sua coleta somente após 48h do exame retal7(C) 8(D).

A influência da atividade sexual sobre os níveis de PSA permanece controversa, embora aparentemente não exista uma correlação importante9,10(C). Autores sugerem que não é necessária abstinência10(C) e outros preferem aguardar ao menos 24h após a relação para uma dosagem mais fidedigna9(C).

Os inibidores da 5-a-reductase (finasterida, dutasterida) utilizados no tratamento farmacológico da HPB podem reduzir os níveis séricos de PSA aproximadamente à metade, quando utilizados continuamente por um período maior do que seis meses. Deve-se, portanto, multiplicar por dois os valores séricos do antígeno para se obter o valor real do PSA neste grupo de pacientes11(B)12(D).

As biópsias prostáticas e as ressecções endoscópicas da próstata elevam o PSA sérico num primeiro momento, e não se recomenda sua determinação antes de decorridas ao menos quatro semanas dos procedimentos. Após seis meses da ressecção endoscópica, espera-se um PSA abaixo de 0,7 ng/ml13(B).

As prostatites são causas freqüentes de aumento dos níveis séricos de PSA; na presença de prostatite clínica, o exame deve ser repetido após o tratamento antibiótico e a realização de biópsia pode estar indicada se persistir a elevação. Manipulações prostáticas, como cistoscopias ou outros procedimentos urológicos também podem alterar o PSA. Discute-se se exercícios como ciclismo poderiam alterar o PSA sérico14(B). Trabalhos distintos mostram que nem a litotripsia extracorpórea de cálculos de ureter pélvico15(C), nem a administração exógena de testosterona influenciaram os níveis de PSA em homens jovens, mas a testosterona pode determinar aumento dos níveis séricos de PSA em homens com mais idade e hipogonadismo, apesar deste aumento nem sempre apresentar relevância clínica16,17(C). A presença de neoplasia intra-epitelial (PIN), apesar de estar relacionada à existência de câncer, não parece, por si só, elevar o PSA a níveis superiores aos da HPB18(B).

A Associação Americana de Urologia atualmente recomenda a realização de PSA e exame de toque retal anuais em homens acima de 50 anos, ou acima de 40 anos, caso haja história familiar de câncer em parentes de primeiro grau ou a raça do paciente seja negra. No Brasil, uma vez que dados raciais são motivos de análises mais complexas, não há consenso quanto à importância dos fatores raciais e câncer de próstata.

O PSA apresenta uma faixa de resultados em que para se obter uma sensibilidade aceitável, se perde significativamente em especificidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico, muitos pacientes são submetidos a exames desnecessários. A chamada “zona cinzenta”, tradicionalmente considerada de 4,1 a 10,0 ng/ml, mais recentemente tem sido definida como 2,0/2,5 – 10,0 ng/ml, em estudos que utilizam pontos de corte do PSA mais

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6 Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais baixos. Em pacientes com PSA entre 4,1 e 10,0 ng/ml, por exemplo, assume-se que cerca de 1% a 39% dos pacientes apresentam câncer à biópsia trans-retal19(B). Para otimizar a eficácia do PSA como teste diagnóstico nesta faixa, várias alternativas foram propostas, sempre visando incrementar a especificidade do teste, e evitar biópsias desnecessárias (Tabela 3).

O Baltimore Longitudinal Study of Aging revelou que a velocidade de elevação do PSA difere consideravelmente entre grupos de pacientes com HPB, câncer e grupo controle, sugerindo que uma velocidade de PSA maior que 0,75 ng/ml/ano, sendo o período ideal para determinar alterações da velocidade do PSA seria em três amostragens consecutivas ao longo de 18 meses20,21(B). Entretanto, o PSA sérico pode apresentar uma variabilidade considerável, sendo esta de até cerca de 15%, em exames realizados num mesmo paciente, com intervalos de tempo de poucas semanas. O emprego de diferentes técnicas também pode acarretar variações, que podem prejudicar o uso clínico da velocidade do PSA.

No cálculo da densidade, o PSA sérico (ng/ ml) é dividido pelo volume prostático (cm3) avaliado por ultra-sonografia transretal. O ponto de corte sugerido tem sido de 0,15, com valores inferiores indicando hiperplasia22(D). Vários estudos mostraram uma utilidade discutível da densidade do PSA. As principais críticas são a variabilidade na determinação do volume prostático e as diferenças na proporção entre conteúdo glandular e estromal nos casos de hiperplasia prostática, que poderiam determinar PSAs distintos com o mesmo volume glandular. Um estudo de 59 pacientes sugeriu que a densidade do PSA teria mais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação entre o PSA e a zona de transição medida pelo ultra-som transretal, mas este trabalho necessita de confirmação com casuísticas maiores23(B).

Determinou-se que os valores de PSA são bastante variados nas diferentes faixas

Tabela 3

Estratégias para incrementar a acurácia do PSA

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