Baixe Câncer de Próstata - marcadores tumorais e outras Notas de estudo em PDF para Biomedicina, somente na Docsity! 1 Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente. Autoria: Sociedade Brasileira de Urologia Elaboração Final: 23 de junho de 2006 Participantes: Souto CAV, Fonseca GN, Carvalhal GF, Barata HS, Souto JCS, Berger M Câncer de Próstata: Marcadores Tumorais Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina 2 Câncer de Próstata: Marcadores Tumorais DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: Revisão da literatura. GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C: Relatos de casos (estudos não controlados). D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. OBJETIVO: Fornecer recomendações para a utilização dos marcadores tumorais de câncer de próstata. CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado. 5Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina O exame de toque retal aparentemente não interfere de modo significativo nos níveis séricos de PSA, ou seja, quando há aumentos na concentração sérica de PSA após o toque estes geralmente não alteram a conduta clínica (elevações muito discretas). Entretanto, alguns estudos recomendam sua coleta somente após 48h do exame retal7(C) 8(D). A influência da atividade sexual sobre os níveis de PSA permanece controversa, embora aparentemente não exista uma correlação importante9,10(C). Autores sugerem que não é necessária abstinência10(C) e outros preferem aguardar ao menos 24h após a relação para uma dosagem mais fidedigna9(C). Os inibidores da 5-a-reductase (finasterida, dutasterida) utilizados no tratamento farmacológico da HPB podem reduzir os níveis séricos de PSA aproximadamente à metade, quando utilizados continuamente por um período maior do que seis meses. Deve-se, portanto, multiplicar por dois os valores séricos do antígeno para se obter o valor real do PSA neste grupo de pacientes11(B)12(D). As biópsias prostáticas e as ressecções endoscópicas da próstata elevam o PSA sérico num primeiro momento, e não se recomenda sua determinação antes de decorridas ao menos quatro semanas dos procedimentos. Após seis meses da ressecção endoscópica, espera-se um PSA abaixo de 0,7 ng/ml13(B). As prostatites são causas freqüentes de aumento dos níveis séricos de PSA; na presen- ça de prostatite clínica, o exame deve ser repetido após o tratamento antibiótico e a realização de biópsia pode estar indicada se persistir a elevação. Manipulações prostáticas, como cistoscopias ou outros procedimentos urológicos também podem alterar o PSA. Discute-se se exercícios como ciclismo poderiam alterar o PSA sérico14(B). Trabalhos distintos mostram que nem a litotripsia extracorpórea de cálculos de ureter pélvico15(C), nem a administração exógena de testosterona influenciaram os níveis de PSA em homens jovens, mas a testosterona pode determinar aumento dos níveis séricos de PSA em homens com mais idade e hipogona- dismo, apesar deste aumento nem sempre apresentar relevância clínica16,17(C). A presença de neoplasia intra-epitelial (PIN), apesar de estar relacionada à existência de câncer, não parece, por si só, elevar o PSA a níveis superiores aos da HPB18(B). A Associação Americana de Urologia atualmente recomenda a realização de PSA e exame de toque retal anuais em homens acima de 50 anos, ou acima de 40 anos, caso haja história familiar de câncer em parentes de primeiro grau ou a raça do paciente seja negra. No Brasil, uma vez que dados raciais são motivos de análises mais complexas, não há consenso quanto à importância dos fatores raciais e câncer de próstata. ESTRATÉGIAS PARA INCREMENTAR A ACURÁCIA DO PSA O PSA apresenta uma faixa de resultados em que para se obter uma sensibilidade aceitá- vel, se perde significativamente em especi- ficidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico, muitos pacientes são submeti- dos a exames desnecessários. A chamada “zona cinzenta”, tradicionalmente considerada de 4,1 a 10,0 ng/ml, mais recentemente tem sido definida como 2,0/2,5 – 10,0 ng/ml, em estudos que utilizam pontos de corte do PSA mais Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina 6 Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais baixos. Em pacientes com PSA entre 4,1 e 10,0 ng/ml, por exemplo, assume-se que cerca de 11% a 39% dos pacientes apresentam câncer à biópsia trans-retal19(B). Para otimizar a eficácia do PSA como teste diagnóstico nesta faixa, várias alter- nativas foram propostas, sempre visando incrementar a especificidade do teste, e evitar biópsias desnecessárias (Tabela 3). VELOCIDADE DO PSA O Baltimore Longitudinal Study of Aging re- velou que a velocidade de elevação do PSA dife- re consideravelmente entre grupos de pacientes com HPB, câncer e grupo controle, sugerindo que uma velocidade de PSA maior que 0,75 ng/ml/ano, sendo o período ideal para determi- nar alterações da velocidade do PSA seria em três amostragens consecutivas ao longo de 18 meses20,21(B). Entretanto, o PSA sérico pode apresentar uma variabilidade considerável, sen- do esta de até cerca de 15%, em exames realiza- dos num mesmo paciente, com intervalos de tempo de poucas semanas. O emprego de dife- rentes técnicas também pode acarretar variações, que podem prejudicar o uso clínico da velocida- de do PSA. DENSIDADE DO PSA No cálculo da densidade, o PSA sérico (ng/ ml) é dividido pelo volume prostático (cm3) ava- liado por ultra-sonografia transretal. O ponto de corte sugerido tem sido de 0,15, com valores inferiores indicando hiperplasia22(D). Vários estudos mostraram uma utilidade discutível da densidade do PSA. As principais críticas são a variabilidade na determinação do volume prostático e as diferenças na proporção entre conteúdo glandular e estromal nos casos de hiperplasia prostática, que poderiam determi- nar PSAs distintos com o mesmo volume glan- dular. Um estudo de 59 pacientes sugeriu que a densidade do PSA teria mais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação entre o PSA e a zona de transição me- dida pelo ultra-som transretal, mas este traba- lho necessita de confirmação com casuísticas maiores23(B). PSA AJUSTADO À IDADE Determinou-se que os valores de PSA são bastante variados nas diferentes faixas Tabela 3 Estratégias para incrementar a acurácia do PSA Estratégias Velocidade do PSA Densidade do PSA PSA ajustado à idade Redução do ponto de corte do PSA Determinação da fração livre/total do PSA Monitorização do tratamento 7Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina etárias. Utilizando o percentil 95 da curva normal de distribuição, foram atribuídos va- lores máximos diferentes do PSA em quatro faixas etárias distintas (Tabela 4)24(A). O uso do PSA ajustado à idade objetiva aumentar a sensibilidade da detecção de câncer nas camadas mais jovens da população e aumentar a especificidade nas mais idosas. No entanto, a maioria dos autores concorda que a redução da sensibilidade nas faixas etárias acima de 60 anos é problemática, e recomenda a manutenção do uso do limite de 4,0 ng/ml entre os mais idosos. Aplicando retrospectivamente estes critérios, 47% dos tumores localizados não teriam sido diagnosticados em homens com mais de 70 anos. Assim, ao utilizarmos o PSA ajustado à idade, diminuiríamos o número de biópsias negativas às custas de não fazermos o diagnóstico em quase metade dos pacientes25(B). REDUÇÃO DO PONTO DE CORTE DO PSA Um percentual significativo dos homens que apresentavam PSA inicial entre 2,6 e 4,0 ng/ml desenvolverá PSA superior a 4,0 ng/ml no exame de seguimento durante os próximos quatro anos. Desta forma, um estudo mudou o ponto de corte do PSA para 2,5 ng/ml, indi- Tabela 4 PSA ajustado à idade Idade (anos) PSA Sérico (ng/ml) 40 – 49 2,5 50 – 59 3,5 60 – 69 4,5 70 – 79 6,5 cando biópsia prostática quando ocorressem valores superiores a este26,27(B). A incidência de tumores confinados após o tratamento ci- rúrgico foi significativamente maior no grupo com PSA pré-operatório entre 2,6 e 4,0 ng/ ml (88% vs. 63%; p < 0,01), sem que hou- vesse um aumento dos chamados tumores “in- significantes” (12% vs. 12%; p = 0,9)28(B). Embora o ponto de corte consensual para a indicação de biópsia seja 4,0 ng/ml, estudos recentes sugerem que em pacientes mais jo- vens, com próstatas pequenas e sem prostatite, a biópsia pode ser considerada com valores de PSA acima de 2,5 ng/ml29(A). DETERMINAÇÃO DAS FORMAS MOLECULARES DO PSA: PSA LIVRE O PSA existe no plasma em três formas moleculares principais: PSA livre, PSA conjugado à a-1-antiquimotripsina e PSA conju- gado à a-2-macroglobulina. A proporção do PSA conjugado à a-1-antiquimo tripsina é maior nos pacientes com câncer do que nos com HPB. Vários estudos demonstraram que a proporção de PSA livre em relação ao PSA total é inferior nos pacientes com câncer30(B)31(C). Estudo multicêntrico estabeleceu que a percentagem de PSA livre é mais preditiva do diagnóstico de Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina 10 Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais a-metilacil-CoA racemase (AMACR) se encontra especificamente aumentada no epitélio do câncer de próstata. Testes séricos e urinários da racemase poderão incrementar a acurácia diagnóstica do câncer de próstata em indivíduos com níveis intermediários de PSA45,46(B). A análise de padrões de expressão de proteínas séricas (proteomics) associados ao câncer de próstata parece demonstrar acurácias interessantes em pacientes de pequenas séries47(B). MARCADORES EM CÂNCER DE PRÓSTATA – RECOMENDAÇÕES • O PSA é o marcador sérico de maior utilida- de no diagnóstico, prognóstico e monito- rização dos tratamentos para o câncer de próstata. • Os valores de referência do PSA dependem do método laboratorial empregado, o qual deve vir explicitado, juntamente com os valores de referência do teste, no resultado do exame laboratorial. • O ponto de corte do PSA mais utilizado é o de 4,0 ng/ml, mas há evidências de que va- lores mais baixos (por exemplo, 2,5 ng/ml) possam ser utilizados, especialmente entre pacientes mais jovens. • O toque retal e a ejaculação podem causar elevações discretas na concentração sérica de PSA, as quais geralmente não interferem na conduta clínica. • Métodos que refinam a acurácia do PSA (velocidade, densidade, PSA ajustado à idade, formas moleculares do PSA) podem ser utilizados, de acordo com o contexto clínico. 11Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina REFERÊNCIAS 1. National Cancer Institute - Tumor markers. Cancer Facts 1998; Disponível em URL:http://cis.nci.nih.gov5. 2. Bahnson RR, Catalona WJ. Adverse implications of acid phosphatase levels in the upper range of normal. J Urol 1987; 137:427-30. 3. Oesterling JE, Brendler CB, Epstein JI, Kimball AW Jr, Walsh PC. Correlation of clinical stage, serum prostatic acid phosphatase and preoperative Gleason grade with final pathological stage in 275 patients with clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1987;138:92-8. 4. Partin AN, Oesterling JE. Prostate specific antigen in urologic clinical practice. AUA Update Series 1995;14:1-12. 5. Stamey TA, Chen Z, Prestigiacomo A. Serum prostate specific antigen binding alpha 1-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and therapeutic selection of resistant clones. J Urol 1994; 152(5 Pt 1):1510-4. 6. Agha AH, Schechter E, Roy JB, Culkin DJ: Prostate specific antigen is metabolized in the liver. J Urol 1996;155:1332-5. 7. Ornstein DK, Rao GS, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW, Catalona WJ. Effect of di- gital rectal examination and needle biopsy on serum total and percentage of free prostate specific antigen levels. J Urol 1997; 157:195-8. 8. American Urological Association (AUA). Prostate-specific antigen (PSA) best practice policy. Oncology (Williston Park) 2000;14:267-72,277-8, 280 passim. 9. Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ: Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentra- tions. Urology 1997;50:239-43. 10. Netto NR Jr, Apuzzo F, de Andrade E, Srulzon GB, Cortado PL, Lima ML. The effects of ejaculation on serum prostate specific antigen. J Urol 1996;155:1329-31. 11. Andriole GL, Kirby R. Safety and tolerability of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2003;44:82-8. 12. Guess HA, Gormley GJ, Stoner E, Oesterling JE. The effect of finasteride on prostate specific antigen: review of available data. J Urol 1996;155:3-9. 13. Marks LS, Dorey FJ, Rhodes T, Shery ED, Rittenhouse H, Partin AW, et al.: Serum prostate specific antigen levels after transurethral resection of prostate: a lon- gitudinal characterization in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1996; 156:1035-9. 14. Crawford ED 3rd, Mackenzie SH, Safford HR, Capriola M. The effect of bicycle riding on serum prostate specific antigen levels. J Urol 1996;156:103-5. 15. Colombo T, Zigeuner R, Altziebler S, Pummer K, Stettner H, Hubmer G. Effect of extracorporeal shock wave lithotripsy on Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina 12 Câncer de Próstata:Marcadores Tumorais prostate specific antigen. J Urol 1996; 156:1682-4. 16. Cooper CS, MacIndoe JH, Perry PJ, Yates WR, Williams RD. The effect of exogenous testosterone on total and free prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol 1996;156(2 Pt 1):438-41. 17. Svetec DA, Canby ED, Thompson IM, Sabanegh ES Jr. The effect of parenteral testosterone replacement on prostate specific antigen in hypogonadal men with erectile dysfunction. J Urol 1997;158:1775-7. 18. Alexander EE, Qian J, Wollan PC, Myers RP, Bostwick DG. Prostatic intraepithelial neoplasia does not appear to raise serum prostate-specific antigen concentration. Urology. 1996;47:693-8. 19. Schmid HP, Ravery V, Billebaud T, Toublanc M, Boccon-Gibod LA, Hermieu JF, et al. Early detection of prostate cancer in men with prostatism and intermediate prostate-specific antigen levels. Urology 1996;47:699-703. 20. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al. Longitudi- nal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267:2215-20. 21. Smith DS, Catalona WJ. Rate of change in serum prostate specific antigen levels as a method for prostate cancer detection. J Urol 1994;152:1163-7. 22. Seaman E, Whang M, Olsson CA, Katz A, Cooner WH, Benson MC. PSA density (PSAD). Role in patient evaluation and management. Urol Clin North Am 1993; 20:653-63. 23. Kalish J, Cooner WH, Graham SD Jr. Serum PSA adjusted for volume of transition zone (PSAT) is more accurate than PSA adjusted for total gland volume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of the prostate. Urology 1994;43:601-6. 24. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Klee GG, Pettersson K, Piironen T, Abrahamsson PA, et al. Free, complexed and total serum prostate specific antigen: the establi- shment of appropriate reference ranges for their concentrations and ratios. J Urol 1995;154:1090-5. 25. Catalona WJ, Hudson MA, Scardino PT, Richie JP, Ahmann FR, Flanigan RC, et al. Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. J Urol 1994;152(6 Pt 1):2037-42. 26. Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, Yan Y. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology 2000;55:791-5. 27. Smith DS, Carvalhal GF, Mager DE, Bullock AD, Catalona WJ. Use of lower prostate specific antigen cutoffs for prostate cancer screening in black and white men. J Urol 1998;160:1734-8. 28. Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, Smith DS, Thorson P, Yan Y, et al. Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/