Analgésicos e Antipiréticos

Analgésicos e Antipiréticos

(Parte 1 de 3)

3. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS

Lia Siguemi Sudo-Hayashi Ciomar Aparecida Bersani-Amado

1. INTRODUÇÃO 2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO

3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO 3.1. MECANISMO DE AÇÃO

3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS 3.2.1. Efeito antipirético

3.2.2. Efeito analgésico 3.2.2. Efeito antiinflamatório

3.3 EFEITOS COLATERAIS 3.3.1. Alterações Gastrintestinais

3.3.2. Alterações na Função Plaquetária.

3.3.3. Efeitos Respiratórios 3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico

3.3.5. Efeitos hepáticos e renais 3.3.6. Efeito uricosúrico

3.3.7. Salicilatos e gravidez 3.3.8. Hipersensibilidade

3.3.9. Efeitos irritantes locais 3.4. ABSORÇÃO E DESTINO

3.4.1. Absorção

3.4.2. Distribuição e Metabolismo. 3.4.3. Excreção

3.5. INTOXICAÇÃO AGUDA 3.6. USOS

3.6.1. Usos sistêmicos 3.6.2. Usos locais

4. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL

4.1. MECANISMO DE AÇÃO 4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS

4.3. ABSORÇÃO E DESTINO 4.4. EFEITOS COLATERAIS

5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA 5.1. Efeitos farmacológicos.

6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS. 6.1. Fenamatos.

6.2. Ketorolac.

6.3. Diclofenaco 6.4. Derivados do Ácido Propiônico.

7. PRODUTOS PRINCIPAIS 8. BIBLIOGRAFIA

1. INTRODUÇÃO

Nos animais homeotermos (aqueles que mantêm constante a temperatura do corpo), a temperatura corporal é mantida por um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor. O centro termorregulador do hipotálamo posterior (freqüentemente denominado “termostato” hipotalâmico) regula o ponto fixo no qual a temperatura corporal é mantida.

A febre pode ser resultado de infecção, inflamação, neoplasia ou outras condições patológicas. Um aspecto comum a esses estados é o aumento da formação de citocinas, como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons a e b (INF a e b ) e o fator de necrose tumoral a (TNFa). As citocinas provocam a febre ao induzir a formação de prostaglandinas (PGE2), que, por sua vez, atuam no interior do hipotálamo produzindo a elevação do ponto fixo da temperatura. Esse processo parece ser mediado pelo AMPc, desencadeando a reação febril (Figura 1). Quando a produção de prostaglandinas é bloqueada por medicamentos, a febre é abolida, ou pelo menos reduzida. Esta pode ser a explicação do mecanismo pelo qual o ácido acetil salicílico reduz febre, uma vez que este medicamento impede a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico.

Explicaria também porque o ácido acetil salicílico não causa hipotermia em pessoas normais, visto que, nesse caso não ocorre produção significativa de citocinas e prostaglandinas, que atuam no hipotálamo. Medicamentos como o ácido acetil salicílico, que abaixam a febre, são denominados antipiréticos.

Os fármacos descritos neste capítulo, além da atividade antipirética, apresentam efeito analgésico. São úteis para controlar a dor de intensidade baixa a moderada, principalmente aquela associada à inflamação ou lesão tecidual, como por exemplo a artrite, a bursite, a dor de origem muscular, a dismenorréia, a dor de dente, a dor pósoperatória, o pós-parto (enfim, todas as condições que estão associadas a un aumento da síntese de prostaglandinas). Alguns tipos de cefaléia são aliviados por analgésicos deste grupo, um efeito que pode estar relacionado à inibição do efeito vasodilatador das prostaglandinas na rede vascular cerebral.

Termorregulador Hipotalâmico Pré-óptico Anterior

Ponto Fixo da Temperatura

Centro Termorregulador

(Hipotálamo Posterior) Termorreceptor Cutâneo

Temperatura Ambiente

Efetuadores

Perda de Calor

Controle da atividade vasomotora e da sudorese

Produção de Calor (Calafrio)

Temperatura Corporal Figura 1: Termorregulação da Temperatura Corpórea.

Em condições patológicas, a sensibilidade dos receptores álgicos pode estar alterada, causando sensibilização dos receptores a estímulos mecânicos e químicos habitualmente indolores. Este fenômeno é conhecido como hiperalgesia e é freqüentemente observado em áreas com reações inflamatórias (Ferreira, 1981, Dray e Bevan, 1993). As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes para mediadores como a bradicinina (BK), a 5-hidroxitriptamina (5-HT), a histamina (Figura 2). Portanto, na presença de prostaglandinas, a dor será percebida mesmo com concentrações muito baixas desses mediadores que, por si só e nessas baixas concentrações, não causariam dor.

2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO

Os analgésicos e antipiréticos são fármacos que atuam em estados febris, promovendo o retorno da temperatura normal e que são capazes de aliviar a dor inflamatória. Além de apresentarem, na sua maioria, atividade antiinflamatória.

A substância com atividade analgésica e antipirética conhecida desde longa data é a salicina, contida na casca do salgueiro (Salix alba), inicialmente isolada em 1829 por Leroux, que também demonstrou seu efeito antipirético. O salicilato de sódio foi inicialmente usado para tratamento de febre reumática e como um antipirético em 1875. Seu enorme sucesso levou Hoffman (químico da Bayer) a preparar o ácido acetil salicílico, em 1897. Após a demonstração dos seus efeitos terapêuticos, este composto foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser, com o nome de aspirina.

Infecção Inflamação Lesão Tecidual

Febre

Fagócitos

Pirogênicos Endógenos ( IL-1, TNF, IL-6)

Prostaglandinas PGE2

Hipotálamo Ponto Fixo

Produção de CalorPerda de Calor

Figura 2: Patogênese da febre

Apesar do conhecimento de diversas atividades terapêuticas do ácido acetil salicílico, que foi introduzido na terapêutica no final do século passado, não havia nenhum mecanismo convincente para explicar sua atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Em 1971, Vane demonstrou que baixas doses de aspirina inibem a produção enzimática de prostaglandinas. Isto abriu o caminho para o esclarecimento do mecanismo de ação da aspirina e dos outros analgésicos antipiréticos. Verificou-se que eles inibem a enzima cicloxigenase e, por conseguinte, diminuindo a produção de prostanóides.

Atualmente são conhecidas duas isoformas da enzima cicloxigenase denominadas de cicloxigenase -1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2) (Mitchell et al. 1993). A COX-1 é a isoforma encontrada nas plaquetas, nos vasos sangüíneos, no estômago e nos rins. A COX- 2 é estimulada pelas citocinas e outros mediadores inflamatórios durante os processos patológicos (inflamação, lesão tecidual, infecção, etc.). Os efeitos benéficos desses analgésicos antitérmicos antiiflamatórios estão associados com a inibição de COX-2, enquanto que seus efeitos colaterais estão associados com inibição de COX-1 (Vane e Botting, 1995).

Neste capítulo serão discutidas as atividades analgésicas e antitérmicas dos derivados do ácido salicílico, dos derivados do para-aminofenol, da dipirona e de outros analgésicos antitérmicos.

3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO

Apesar da introdução de muitas drogas novas, a aspirina (ácido acetil salicílico) é ainda amplamente prescrita e serve de padrão para comparação e avaliação de outros fármacos.

O ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzóico) é muito irritante e vários derivados deste ácido foram sintetizados para uso sistêmico. Os derivados do ácido salícilico resultam: a) da substituição no grupo carboxílico (salicilato de sódio, salicilato de metila), b) substituição fenólica (ácido acetil salicílico) (Figura 3).

Salicilato de MetilaSalicilamida

AAS Figure 3: Derivados do Ácido Salicílico.

3.1. MECANISMO DE AÇÃO

A aspirina modifica covalentemente tanto a COX-1 como a COX-2, resultando em uma inibição irreversível da atividade da cicloxigenase. A produção posterior de prostanóides exige a síntese de uma nova enzima. Isto significa que o efeito continua, mesmo após a droga ter sido aparentemente retirada do tecido. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 530 e impede a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo da enzima. Como conseqüencia, a habilidade da enzima em sintetizar prostaglandinas fica comprometida. Na COX-2, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 516, também bloqueando a atividade dessa cicloxigenase.

3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS

3.2.1. Efeito antipirético

Em doses terapêuticas, os salicilatos diminuem a temperatura corporal, tendo uma atividade antipirética rápida e eficiente em pacientes febris, porém não influencia temperatura corporal quando a mesma está elevada por fatores tais como exercício ou aumento da temperatura ambiente, o que é a regra para a maioria dos antipiréticos. Em doses tóxicas, os salicilatos podem promover elevação da temperatura corporal.

3.2.2. Efeito analgésico

Quando empregados como analgésicos, estes fármacos são efetivos, particularmente, contra dores associadas à inflamação. Não levam a tolerância ou dependência, não produzem hipnose, nem alteram outra percepção sensorial que não a dor. O tipo de dor é importante: dor pós-operatória e dor inflamatória são bem controladas por fármacos do grupo do ácido salicílico, enquanto que dores viscerais profundas não são aliviadas pela aspirina. A atividade analgésica dos salicilatos é diferente da apresentada pelos hipnoanalgésicos de ação central, como morfina e análogos, efetivos em processos dolorosos rebeldes nos quais os salicilatos são de pequena utilidade. A diferença parece decorrer do fato de que salicilatos exercem seu efeito principal por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. Várias prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes nociceptivas a estímulos mecânicos ou químicos

(bradicinina, 5-hidroxitriptamina, histamina). O bloqueio da síntese de prostaglandinas pelos salicilatos determinaria o seu efeito analgésico. Os salicilatos são portanto, eficazes principalmente contra certos tipos de dor nos quais as prostaglandinas amplificam os mecanismos de dor básica.

3.2.2. Efeito antiinflamatório É discutido em outro capítulo deste livro.

3.3 EFEITOS COLATERAIS

3.3.1. Alterações Gastrintestinais

Os distúrbios gastrintestinais são os efeitos colaterais mais comuns dos salicilatos como a dor epigástrica, náusea e vômito. Os salicilatos causam ulceração gástrica, exacerbação dos sintomas da úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal e gastrites erosivas. Todas estas manifestações são mais freqüentes em pacientes que utilizam altas doses de aspirina. A lesão gástrica parece resultar de pelo menos dois mecanismos: 1) efeito irritante direto sobre a mucosa gástrica, 2) inibição da biossíntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGE2 e PGI2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides protetores da mucosa gástrica inibem a secreção ácida gástrica, aumentam o fluxo sangüíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A inibição da síntese destes eicosanóides pode tornar o estômago mais susceptível à agressões. A administração do análogo da PGE1 (misoprostol) pode prevenir a ulceração gástrica e duodenal produzida pelos salicilatos.

3.3.2. Alterações na Função Plaquetária.

A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido a acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromoboxana A2 (TXA2 , um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária). Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Uma dose baixa de aspirina (0,65 g) pode dobrar o tempo de sangramento médio em indivíduos normais durante um período de aproximadamente 4 a 7 dias.

Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa. Entretanto, este “efeito colateral” do salicilato tem sido aproveitado no tratamento profilático de doenças tromboembólicas, especialmente na prevenção e episódios trombóticos da circulação coronariana e da circulação cerebral.

3.3.3. Efeitos Respiratórios

Os efeitos dos salicilatos na respiração são de grande importância porque contribuem para os graves distúrbios do equilíbrio ácido-base que caracterizam a intoxicação por esse grupo de fármacos. Os salicilatos estimulam a respiração direta e indiretamente. Doses terapêuticas plenas de salicilatos induzem aumento do consumo de oxigênio e da produção de CO2 (principalmente na musculatura esquelética – decorrentes do desacoplamento da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos). A produção aumentada de CO2 estimula a ventilação pulmonar. O aumento da ventilação alveolar equilibra a produção aumentada de

CO2 e, consequentemente, a tensão de CO2 plasmático (PCO2) não se altera. Entretanto, se o centro respiratório estiver deprimido por outros fármacos, como barbitúricos ou morfina,

Em doses tóxicas, o salicilato estimula diretamente o centro respiratório no bulbo respiratório causando uma acentuada hiperventilação e redução da PCO2 plasmática. Isto causa uma alcalose respiratória. Com doses aind mais altas e elevadas surge o efeito depressor do salicilato sobre o bulbo respiratório causando a paralisia respiratória central e o colapso circulatório. Como a produção de CO2 persiste, surge então a acidose respiratória.

3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico

Em doses tóxicas, os salicilatos promovem diversas alterações no padrão eletrolítico e no equilíbrio ácido-básico que estão relacionadas a alterações respiratórias, como foram descritas anteriormente. O evento inicial é a alcalose respiratória (aumento do pH sangûíneo). A compensação desta alcalose respiratória é obtida mediante o aumento da excreção renal de bicarbonato, que é acompanhado pela alteração nas concentrações plasmáticas de Na+ e K+. O bicarbonato plasmático é reduzido e o pH do sangue tende a voltar ao normal, resultando em uma alcalose respiratória compensada. As alterações subsequentes nas condições ácido-básicas caracterizam-se por uma combinação de acidose respiratória e metabólica. A produção aumentada de CO2 ultrapassa sua excreção alveolar em virtude da depressão direta do centro respiratório induzida por salicilatos, consequentemente, a PCO2 plasmática aumenta e o pH sangüíneo cai. Como a concentração de bicarbonato no plasma já está baixa, em decorrência da excreção aumentada de bicarbonato renal, as condições ácido-básicas, nesse estágio, são essencialmente as de uma acidose respiratória descompensada. Superposta a esta, contudo, existe uma acidose metabólica gerada pelo acúmulo de ácidos. Além disso, os ácidos orgânicos, principalmente o ácidos pirúvico, láctico e o acetoacético acumulam-se em conseqüência das alterações no metabolismo dos carboidratos induzidas pelos salicilatos.

3.3.5. Efeitos hepáticos e renais

Uma considerável gama de evidências implicam o uso de salicilatos como fator importante na agressão hepática grave e na encefalopatia observadas na síndrome de Reye. Esta é uma síndrome rara, mas fatal, que ocorre em pacientes, especialmente crianças, que estejam fazendo uso dos salicilatos e que apresentam concomitantemente infecções pelo vírus da varicela ou por outros vírus (como o vírus da influenza). Assim, o emprego dos salicilatos em crianças com catapora (varicela), influenza, ou outras viroses, é contraindicado.

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