interações medicamentosas

interações medicamentosas

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INTRODUÇÃO

O corpo humano é um sistema complexo formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente entrarão em reacções com os fármacos ingeridos. Também é natural supor-se que, no caso de introdução, com fins terapêuticos ou não, de mais de uma substância, possam elas actuar entre si. Na prática clínica, se muitas dessas interacções têm importância relativa com pequeno potencial lesivo para os pacientes, outras são potencialmente graves, podendo levar inclusive à morte. Há também o reverso da moeda, ou seja, interacções medicamentosas que podem ser também exploradas a fim de obter-se uma acção terapêutica mais eficaz.

Interacções entre dois ou mais medicamentos:

Não obstante as tentativas, de longa data, da OMS, de reduzir as associações medicamentosas e instituir o uso de monofármacos, a prescrição concomitante de vários medicamentos a um mesmo paciente continua sendo uma prática médica comum e, muitas vezes, necessária. A modificação dos efeitos farmacológicos por interacção entre fármacos pode ser no sentido de aumentar ou diminuir a eficácia terapêutica, da mesma maneira pode acentuar ou atenuar os efeitos indesejáveis. Podem aparecer também efeitos totalmente novos, diferentes dos observados com quaisquer das drogas utilizadas isoladamente ou pode não ocorrer nenhuma modificação no efeito final, apesar da cinética e do metabolismo de uma ou ambas as drogas terem sido alterados. A incidência de interacções medicamentosas oscila entre 3-5%, para pacientes em uso de várias medicações, aumentando para 20% ou ainda mais, em doentes usando 10 a 20 drogas. Como o paciente internado recebe, em média, 6-8 drogas, vê-se aí a importância do problema. A administração simultânea de vários medicamentos a um mesmo paciente requer muita cautela, particularmente em se tratando de drogas de pequena margem de segurança.

 Interacções entre medicamentos e outras substâncias:

As acções dos medicamentos podem ser influenciadas negativa ou positivamente por outras substâncias como:

- Alimentos

- Drogas (álcool, cigarro, maconha, cocaína)

- Solventes

- Poluentes

Por exemplo a ingestão de alimentos pode afectar a absorção gastrintestinal de muitos medicamentos, assim como algumas substâncias presentes no alimento podem interagir com determinados fármacos. O álcool pode influenciar o metabolismo dos medicamentos assim como potencializar a acção de outros depressores do Sistema Nervoso.

Interacções entre medicamentos factores ligados ao paciente:

Estados patológicos de pacientes como diabetes, hiper ou hipotireoidismo, alcoólatras e diversas ordens gastrintestinais podem responder a determinados medicamentos de maneira diversa dos pacientes sem estas afecções.

  • Função Renal: se estiver alterada vai modificar a excreção.

  • Função Hepática: pode alterar o metabolismo das drogas.

  • Níveis Séricos de Proteínas: vai influenciar a distribuição dos medicamentos no organismo.

  • Idade: a dosagem dos fármacos devem ser ajustada para crianças e idosos

  • Constituição Genética: diferenças genéticas e/ou alteração de algum

enzima poderá interagir com a acção dos medicamentos.

CONCEITOS

Os termos estão definidos de acordo com o seu uso neste curso:

Tempo de meia vida plasmática – Tempo que a concentração da substância leva para atingir a metade do seu valor.

Droga – Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito.

Medicamento – É uma droga utilizada com fins terapêuticos ou de diagnóstico.

Muitas substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende da finalidade com que foi usado.

Por exemplo:

O clorofórmio ou o éter se forem usados para anestesia, eles são considerados medicamentos, se forem usados para cheirar e obter alterações no SNC são considerados drogas.

A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, mas se for administrada na forma pura para correcção de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento

Farmacocinética- É o que o organismo faz com droga. Compreende a absorção, distribuição, metabolismo e a excreção da droga.

Farmacodinâmica – É o que a droga faz com o organismo, ou seja, está relacionado com o mecanismo de acção e os efeitos provocados pela droga.

Para ilustrar, pegaremos como exemplo um paciente que toma um comprimido de diclofenac (Cataflam).

- Cinética:

Ele é desintegrado pelo estômago, absorvido pelo intestino vai para a corrente sanguínea onde é transportado até o local da inflamação.

- Dinâmica:

Lá o diclofenac atua inibindo a actividade da ciclooxigenase e consequentemente diminui a produção de prostaglandinas as quais são vasodilatadores potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reacções inflamatórias, ou seja, diminuindo a produção de prostaglandinas diminui a inflamação.

- Cinética:

Depois de exercer sua função o diclofenac é metabolizado pelo fígado e depois eliminado pelos rins.

 

Farmacodinâmica

Farmacocinética

Veremos mais adiante que a maioria das interacções se dá a níveis farmacocinéticos ou farmacodinâmicos.

Efeitos adversos ou colateraisEfeitos provocados pelo medicamento diferente do efeito principal. Ás vezes o efeito tóxico não é devido ao efeito colateral e sim ao efeito principal como por exemplo casos de hemorragias devido ao uso de anticoagulante e casos de coma hipoglicémico com a insulina. Muitas pessoas imaginam que o efeito colateral é o efeito maléfico do medicamento porém nem sempre isto é verdadeiro. O efeito adverso é devido ao fato da falta de especificidade do medicamento uma vez que a maioria das drogas são selectivas porém não totalmente específicas. Para explicar isso nós podemos fazer uma analogia, imaginamos que você precise consertar uma torneira na cozinha de sua casa e para isso você precise fechar o registro de água. Se o registro for exclusivo para a torneira não terá problema, porém o registro pode ser para a casa toda então toda a residência ficará sem água, e mais o registro pode ser para todo o prédio ou quarteirão e então todos os seus vizinhos ficarão sem água. Com os medicamentos ocorre algo semelhante .Se o medicamento for específico ele actuará somente no local apropriado, porém como é difícil um registro de água para cada torneira é difícil também um medicamento actuar somente onde é objectivado, provocando efeitos adversos.

Muitas interacções podem ocorrer no sentido de aumentar ou diminuir os efeitos colaterais dos medicamentos, portanto é interessante termos uma visão bem clara do que são efeitos colaterais. Por exemplo se ainda considerarmos aquele nosso paciente que tomou o CATAFLAM e está com a síntese de prostaglandina diminuída ele poderá sentir como efeito adverso dores de estômago, uma vez que as prostaglandinas atuam também inibindo a secreção gástrica e aumentam a resistência da mucosa do estômago.

Portanto é interessante neste caso associar um inibidor de secreção ácida como a ranitidina (Anti-histamínico H2). Convém observar que os anti-inflamatórios não esteróides podem provocar irritação gástrica mesmo se forem administrados por via intra muscular. Outra associação interessante é o uso de anticolinérgicos como o biperideno para atenuar os efeitos colaterais dos neurolépticos. Muitas vezes pode ocorrer que o efeito colateral passa a ser o efeito principal. Como o caso do SILDENAFIL (VIAGRA ) que foi desenvolvido e estava sendo testado como uma nova droga para dilatar as coronárias. E durante os testes vários voluntários do sexo masculino notaram que, quando estimulados sexualmente apresentavam uma erecção mais duradoura que o normal.

A PFIZER então resolveu mudar o rumo da pesquisa e estudar a eficácia da droga no combate a impotência. Podemos citar também o MISOPROSTOL (CITOTEC) que é um análogo multiéster sintético da prostaglandina E1. Trata-se de um potente inibidor da secreção ácida e protector gástrico, e foi concebido para tratamento de úlceras, porém no nosso meio ele é utilizado em hospitais para expulsão do conteúdo uterino na mulher com aborto retido, ou usado ilicitamente em casos de aborto indevido.

A talidomida que foi utilizada como sedativo em 1961 e trouxe graves consequências para gravidez devido a mal formação nas extremidades do feto (braços e pernas), hoje ela é utilizada no tratamento da hanseníase .

 

Biodisponibilidade: É a fracção da droga não alterada que atinge seu local de acção após a administração por qualquer via. Um fármaco, por exemplo, que é absorvido pelo estômago e pelo intestino precisa em primeiro lugar atravessar o fígado antes de atingir a circulação sistémica. Se esse fármaco for metabolizado no fígado ou eliminado na bile, parte da forma activa será inactivada antes que possa atingir a circulação geral e ser distribuída para seus locais de ação.

Os pulmões funcionam como local de depuração de várias drogas e podem diminuir a biodisponibilidade destes pelo efeito de primeira passagem, mesmo quando esses medicamentos são administrados por vias parenterais como SC, IM, e IV excepto as vias intra-arteriais. No caso representado pela figura, a biodisponibilidade do fármaco administrado por via oral é de 0,6, ou seja, de cada 100mg tomados apenas 60mg estarão disponíveis para exercer seu efeito no local de acção. Como veremos adiante muitas interacções ocorrem no sentido de aumentar ou diminuir a biodisponibilidade farmacêutica.

TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS

A absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação de uma substância envolvem a sua passagem através das membranas celulares. Por conseguinte, é essencial conhecer os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam esta transferência. A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos.

Tamanho Molecular :

A maioria das drogas, com exclusão dos peptídeos, tem peso molecular da ordem de 300. O gás anestésico óxido nitroso e o etanol estão entre os mais leves, com PM de 44 e 46, respectivamente. O relaxante muscular tubocurarina (curare) é excepcionalmente pesado, com PM de aproximadamente 700. A insulina, proteína pequena, tem um PM de 6000.

Solubilidade Das Drogas:

Em relação as drogas, sua solubilidade relativa nos lipídios e na água deve ser salientada. Isto é muito importante, porque quando a molécula da droga chega a membrana celular, essa solubilidade relativa, determina se ela é mais propensa a ficar na fase aquosa ou a difundir-se na fase gordurosa da membrana celular.

Partição óleo/água = C óleo / C água

Dependência do pH e da carga de protões na absorção da Droga:

A carga eléctrica na molécula da droga é muito importante na determinação da velocidade de sua absorção através das membranas celulares e das barreiras tecidulares.

Em relação a carga final de electrões da molécula da droga, quase todas as drogas se enquadram em uma das três seguintes categorias:

- drogas sem carga

- ácidos orgânicos (carga negativa)

- aminas orgânicas (terciárias e quaternárias)

Consideramos o caso de um tipo de amina terciária de droga. Esse tipo de componente pode existir sob duas formas com ou sem protões incorporado. Exemplo da importância do papel do pH foi demonstrado aplicando doses grandes de estricnina (uma amina terciária) no estômago de gatos, se o pH fosse mantido em torno de 2 nada aconteceria, porém se aumentasse o pH para 8, as moléculas de estricnina perderiam seus protões , se tornariam neutras, se difundiriam pelo estômago e matariam o gato. Em geral, no caso de um ácido orgânico, aplica-se o mesmo princípio. As moléculas de ácido orgânico podem existir sob duas formas:

É importante o grau de ionização da droga no conteúdo gastrointestinal ou em outro fluido corporal, e isso depende da relação entre o pH do fluido em questão e do Pka da droga.

Se o Pka = pH ocorrem 50% de ionização:

Para drogas ácidas quanto menor o Pka e maior o pH mais moléculas estão ionizadas.

Para drogas básicas quanto maior o Pka e menor o pH mais moléculas estão ionizadas.

Considerações:

Além do pKa da droga, deve ser levada em conta a sua solubilidade em diferentes pH, por exemplo o comprimido de AAS teoricamente deveria ser melhor absorvido no estômago pois estava na sua forma não ionizada, porém na prática isto não ocorre, uma vez que o AAS é relativamente insolúvel no meio ácido. Portanto é no intestino que o comprimido vai ser dissolvido e estará disponível para a absorção.

Além do mais a grande área epitelial do intestino, cerca de 300m2, é muito maior que a superfície da mucosa gástrica. e isto compensa a tendência em diminuir a absorção de ácidos orgânicos. Portanto é válido dizer que todas as drogas são absorvidas em sua maior parte pelos intestinos, principalmente as aminas terciárias. A maioria das drogas tem seu Pka em torno de 2,5 a 11.

Os mecanismos de transporte:

Os seguintes mecanismos de transporte através de membranas são relevantes para o transporte das drogas.

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