Tuberculose pulmonar

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DEFINIÇÃO - EPIDEMIOLOGIA 1. Introdução

A tuberculose é uma doença infecciosa crónica causada pelo bacilo aeróbico Mycobacterium tuberculosis, cuja característica principal é a preferência pelo parênquima pulmonar e a transmissão de pessoa para pessoa através da inalação de partículas infectadas por este bacilo.

A tuberculose há milénios afeta a humanidade

Exis-

tem documentos arqueológicos mostrando indícios de tuberculose óssea no período neolítico (5.0 a.C. a 4.0 a.C.) e no Egito Antigo. Na história, os primeiros relatos escritos sobre a tuberculose, encontrados na índia, datam de 700 a.C. Hipócrates, o famoso médico grego, utilizou a denominação phithisis para a doença, termo que significa 'derreter', 'liquefazer', 'esvair-se', dando a base etimológica para os termos 'tísico' e 'tisio'. Aristóteles foi quem descreveu pela primeira vez a sua natureza contagiosa, confirmada pela descoberta de Koch no século XIX do agente etiológico - o Mycobacterium tuberculosis, ou bacilo de Koch (BK). Surgia a 'tisiologia' - um importante ramo da medicina.

Após a Revolução Industrial, em pleno século XVHI e início do século XIX, as circunstâncias epidemiológicas de agregados urbanos elevaram muito os números da doença, que então tornou-se a responsável pela quarta parte de todos as mortes na população adulta europeia - era chamada a 'praga branca'.

Até a descoberta e desenvolvimento das drogas tuberculostáticas, o tratamento da tuberculose baseava-se no repouso ao ar livre em 'sanatórios' especializados, onde metade dos pacientes falecia. A radiografia de tórax logo demonstrou a natureza cavitária da doença e o tratamento de alguns pacientes incluía a cirurgia de obliteração da cavidade infectada ou 'caverna tuberculosa'. Em 1946, a estreptomicina passou a ser utilizada para combater o bacilo, já mostrando algum sucesso. Em 1952, surgiu a isoniazida e, em 1970, a rifampicina, estes últimos revelando-se agentes anti-tuberculosos de extrema eficácia. A partir de então, a maioria dos pacientes tratados obtinha a cura, sem a necessidade de 'sanatórios' ou

Fig. 1: Tuberculose Cavitária

'colapsoterapia' das lesões cavitárias. A doença passou para as mãos do clínico; os pacientes passaram a ser internados em hospitais comuns e a letalidade despencou de 50% para menos de 10%.

2. Agente Etiológico ;

O agente da tuberculose é o Mycobacterium tuberculosis. A doença também pode ser causada (embora raramente) por outras espécies do chamado complexo M. tuberculosis, tais como M. bovis e M. africanum. Todos pertencem à família das micobactérias (Mycobacteriaceae), ordem dos actinomicetos (Actinomycetales). Fora deste complexo, existem ainda mais de 30 espécies descritas de micobactéria (uma delas éaM. leprae, agente da hanseníase).

As micobactérias caracterizam-se por serem bacilos com propriedades de coloração que os denomina bacilos álcool-ácido resistentes (B.A.A.R.). Esta propriedade vem da composição de sua parede celular com lipídios de alto peso molecular, como o ácido micólico. O método de Zihel-Neelsen utiliza este princípio para identificar o bacilo na bacterioscopia. Após corar a lâmina com carbol-fucsina, esta é aquecida e descorada com ácido e álcool, após o qual acrescen-

Fig. 2: Bacilo de Koch corado pela técnica de Zihel- Neelsen (um BAAR) ta-se o azul de metileno para corar o fundo. Os bacilos de Koch (M. tuberculosis) aparecem como pequenos bastonetes avermelhados medindo 2-4 m, discretamente curvos, contrastando com o fundo azul - FIGURA 2.

Vale ressaltar que as outras micobactérias são praticamente iguais ao bacilo de Koch na bacterioscopia. Ainda outras bactérias, como Nocardia asteroides e Rhodococcus equi, são Zihel-Neelsen positivas. A cultura é a melhor forma de diferenciar o M. tuberculosis de todas as outras bactérias e micobactérias - ver adiante. Uma observação: a coloração do Gram pode eventualmente destacar o M. tuberculosis, que aparece como bastonete fracamente Gram positivo.

Enquanto a maioria das micobactérias é encontrada na natureza ou como saprófitas de animais ou seres humanos, o Mycobacterium tuberculosis é um agente eminentemente patogênico. Ele vive 'parasitando' o ser humano - o seu único reservatório. Por ser um microorganismo aeróbio estrito, o bacilo de Koch procura microambientes aerados, contendo altas ten- sões de O2 - daí a preferência para o tecido pulmonar. Cerca de 5-10% dos indivíduos infectados pelo bacilo adoecem, muitos deles tornando-se fontes de infecção. Estes são representados especialmente pelos adultos com a forma cavitária da tuberculose pulmonar. Estima-se que cada indivíduo bacilífero infecte cerca de 10-15 pessoas, mantendo-se assim o ciclo vital do bacilo de Koch.

3. Epidemiologia no Brasil e no Mundo

A tuberculose é uma doença infecciosa crónica. A maioria dos pacientes infectados pelo bacilo (cerca de 90% dos casos) não irá apresentar os sinais e sintomas da doença. Os 10% restantes irão adoecer, metade deles de forma precoce (primeiros 3 anos da infecção) e a outra metade num estágio mais tardio. Estima-se que um terço da população mundial (cerca de 1,7 bilhões de pessoas) já esteja infectada pelo bacilo de Koch, a grande maioria residindo nos países em desenvolvimento do antigo 'Terceiro Mundo'. Nesses países, a OMS registra 8 milhões de novos casos de tuberculose-doença por ano, destes cerca de 3 milhões vão ao óbito (ou seja, 35% de letalidade, muito maior do que a esperada com o advento da quimioterapia tuberculostática).

O Brasil só perde para a índia, China e Filipinas em termos de incidência de tuberculose! Em nosso país, estima-se 40 milhões de infectados (cerca de 25% da população), com aproximadamente 100 mil casos novos de tuberculose-doença por ano, dos quais 4- 5 mil vão ao óbito, uma letalidade em torno de 5%. Os casos de tuberculose no Brasil predominam nos centros urbanos da Região Sudeste, acometendo especialmente a população de baixa renda, residindo na periferia das cidades.

4. Transmissão e Infectividade

A fala, o espirro e, principalmente a tosse de um doente com tuberculose pulmonar bacilífero lançam no ar gotículas contaminadas de tamanhos variados (gotículas de Fliigge). As gotículas mais pesadas se depositam rapidamente e as mais leves permanecem em suspensão no ar. Somente as gotículas desidratadas, com pequeno diâmetro (de até 5 micra), contendo 1 a 2 bacilos em suspensão, podem atingir os bronquíolos e alvéolos e aí iniciar o processo infeccioso. Estas partículas infectantes são chamadas núcleos de Wells. As partículas médias são, na sua maioria, retidas pela mucosa do trato respiratório superior e removidas dos brônquios através do mecanismo muco-ciliar. Os bacilos assim removidos são deglutidos, inativados pelo suco gástrico e eliminados nas fezes. Os bacilos que se depositam nas roupas, lençóis, copos e outros objetos dificilmente se dispersarão em aerossóis e, por isso, não desempenham papel importante na transmissão.

O que determina a chance de se infectar pelo contato com estas partículas?

A chance de uma pessoa se infectar após contato com um paciente bacilífero depende (1) da concentração de bacilos expelidos pelo paciente tuberculoso, (2) da intensidade e frequência do contato, (3) de condições ambientais e (4) da resistência natural do indivíduo exposto.

adoecem, nem todos eliminam bacilos

Os chama-

Eliminação de bacilos pela fonte: vamos ressaltar o importante conceito de que a maioria dos indivíduos infectados pelo bacilo da tuberculose (PPD positivos - ver adiante) não são bacilíferos, logo não transmitem a doença. Apenas aqueles que adoecem de tuberculose pulmonar podem eliminar bacilos e transmiti-los a um possível contactante. Ainda dos que dos multi-bacilíferos (representados principalmente pela forma cavitária da doença) são definidos pela presença de baciloscopia positiva no escarro (Zihel- Neelsen ou B.A.A.R. positivos). Estes são os principais responsáveis pela transmissão da tuberculose. Os chamados pauci-bacilíferos (geralmente as formas não-cavitárias) são definidos pela baciloscopia do escarro negativa, mas com a cultura positiva. Um estudo mostrou que a chance de transmissão domiciliar foi de 50% quando a fonte era multi-bacilífera e de apenas 5% quando a fonte era pauci-bacilífera. Ainda existem os não-bacilíferos, representados geralmente pelas formas extrapulmonares de tuberculose.

Intensidade e frequência do contato: em tese, apenas 1 bacilo é suficiente para infectar um contactante, ao atingir o seu alvéolo. Contudo, estima-se que na prática pelo menos 20-200 bacilos sejam necessários para desencadear o processo infeccioso. Na verdade, quanto maior o inoculo de bacilos e menor a resistência natural do contactante, maior a chance de infecção. Os contatos esporádicos raramente são infectados, enquanto que os contatos diários e domiciliares comumente o são. Estudos mostram uma chance de transmissão da tuberculose em contatos domiciliares entre 30-50%.

Fatores Ambientais: as partículas infectantes podem ficar dispersas no ar por algumas horas, contudo são inativadas pela luz ultravioleta do Sol e são rapidamente 'diluídas' em ambientes ao ar livre. Portanto, o risco de transmissão da tuberculose é muito maior em ambientes confinados e com pouca luz solar. Contactantes diários neste tipo de ambiente podem ter um risco de transmissão acima de 80%.

Determinantes do Risco de Transmissão da Tuberculose

*Maior Inoculo inalado pelo contactante - Quantidade de bacilos expelidos pela fonte de infecção

- Tempo e proximidade do contato

- Condições ambientais - confinamento, pouca luz solar

*Menor Resistência Natural do contactante - Aspectos genéticos

- Doenças debilitantes ou imunodepressoras

5. O Teste Tuberculínico - PPD

Uma forma prática e viável de se determinar quem são as pessoas infectadas pelo bacilo da tuberculose é através do Teste Tuberculínico (Mantoux) ou teste do PPD. O que é PPD? Também chamado de 'tuberculina', o PPD é uma fração proteica purificada do extrato de cultura do bacilo de Koch (PPD = Purified Protein Derivative). O PPD, na verdade, representa os principais antígenos do M. tuberculosis.

Os indivíduos infectados pelo bacilo da tuberculose desenvolvem, após 3-8 semanas, uma memória imunológica de linfócitos T helper (CD4+) - imunidade celular ou hipersensibilidade tipo IV. A partir deste momento, ao injetarmos os antígenos bacilares (PPD) na região intra-dérmica do paciente, surgirá uma espécie de lesão indurada, com superfície eritematosa - FIGURA 3, cerca de 72-96h após a inje-

Fig. 3: PPD forte reator: Observe a medida da régua ção. Se a induração for maior ou igual a 5mm de diâmetro, dizemos que ele é PPD reator. O que aconteceu? A memória imunológica contra os antígenos do bacilo determinou uma reação de hipersensibilidade tipo IV no tecido cutâneo.

O teste tuberculínico convencional é feito com a administração intra-dérmica na face anterior do antebraço esquerdo de 2 UT ('unidades tuberculínicas'), equivalente a 0,1 ml da solução padrão do PPD-Rt23, utilizado no Brasil. Podemos classificar os indivíduos em três tipos de resposta: (1) PPD não-reator ou negativo, quando a induração for menor do que 5mm; (2) PPD fraco-reator, quando a induração medir entre 5-9mm; (3) PPD forte-reator, quando a induração for maior ou igual a lOmm. A tabela abaixo dará os principais significados desses padrões. A medida do PPD deve ser feita pelo tamanho da induração e não do eritema.

Hjlfsignificado das Respostas ao PPD 19H

Não-reator (0-4mm) - não infectados ou anérgicos

Fraco-reator (5-9mm) - infectados pelo BK, outras micobactérias ou vacinados pelo BCG* Forte-reator (> 10mm) - infectados pelo BK, doentes ou não, ou vacinados pelo BCG*

*A vacina BCG será abordada adiante, em 'Profilaxia'. Obs.: PPD > 15mm em crianças vacinadas provavelmente significa infecção.

A reação do PPD depende, não só da infecção micobacteriana, mas também da imunidade celular cutânea do indivíduo. Cerca de 20% dos pacientes com tuberculose ativa são PPD negativos. Dizemos que estes casos de falso-negativo são devidos à anergia cutânea. O termo anergia significa a incapacidade de resposta imunológica aos testes intra-dérmicos. Pode ser idiopática, mas frequentemente está relacionada a doenças imunodepressoras ou debilitantes (como a própria tuberculose, forma miliar ou meníngea), desnutrição, sarcoidose, SIDA/AIDS, linfoma de Hodgkin, viroses (sarampo, febre amarela), amiloidose, hipotireoidismo, hanseníase virshowiana e terapia com corticosteróides ou imunossupressores .

Por quanto tempo este paciente ficará reator ao PPD? O paciente infectado pelo BK permanece durante muitos anos com o bacilo numa forma latente no interior dos macrófagos (não se multiplica, mas ainda está viável). Provavelmente, pequenas reati- vações ou reinfecções subclínicas evitam a perda da memória imunológica, porém, alguns pacientes podem perdê-la com o tempo, tornando-se PPD negativos. Um certo número desses indivíduos, quando retestados após 1 semana, voltam a apresentar reação ao PPD (o denominado efeito booster).

A criança vacinada ao nascimento com BCG intradérmico permanece PPD reatora (com reação < 15mm) por no mínimo 2 anos.

1. Instalação da Primo-lnfecção ;

A primo-infecção ou infecção primária define os eventos decorrentes do primeiro contato com o agente infeccioso. No Brasil - um país endémico de tuberculose - a primo-infecção é mais comum na infância e na adolescência, embora possa ocorrer em qualquer idade!

Ao alcançar o espaço alveolar, os bacilos da tuberculose são inicialmente fagocitados pelos macrófagos locais. Esses fagócitos são incapazes de destruir ou mesmo inativar o bacilo, que então se prolifera livremente no seu interior - FIGURA 4. Após acumular um grande número de bacilos, a célula se rompe e morre, liberando-os para infectar outros macrófagos. Neste momento, novos fagócitos são atraídos para o local, desenvolvendo-se um pequeno foco pneumônico (imperceptível na radiografia), cujo número de bacilos pode ultrapassar 100 mil. A imunidade específica ainda não se instalou, portanto, a proliferação bacilar é alta. Os bacilos são drenados para os linfonodos hilares e mediastinais satélites, onde continuam se proliferando no interior de macrófagos e, em seguida, atingem a corrente sanguínea, sendo então semeados para diversos órgãos e sistemas, onde também começam a se proliferar.

Acabamos de descrever a Disseminação Linfo- Hematogênica característica da primo-infecção. Ela ocorre de forma precoce, antes do desenvolvimento da imunidade específica para o bacilo.

2. Surgimento da Imunidade

Felizmente, após 3-8 semanas, a imunidade celular já se desenvolveu plenamente, permitindo haver um mecanismo eficaz de defesa contra o Aí. tuberculosis. Este momento pode ser identificado pela 'viragem sorológica', quando o paciente se torna PPD reator. O que acontecerá a partir de agora? Os linfócitos T helper CD4+ específicos para os antígenos bacilares se proliferam ('memória imunológica') e tornam-se capazes de ativar os macrófagos, pela liberação de interleucinas (ex.: IL-2). Os macrófagos aumentam o seu citoplasma, alguns ganhando um aspecto semelhante a uma célula epitelial ('células epitelióides'), além de multiplicar a sua capacidade bactericida. Estas células então acumulam-se em volta do foco de infecção primária e nos focos de disseminação linfonodal satélite e hematogênica. Em 95% dos casos, a infecção tuberculosa é efetivamente controlada em todos estes focos, o paciente permanecendo absolutamente assintomático - FIGURA 5.

A reunião de macrófagos ativados, como 'células epitelióides', circundadas por um infiltrado de linfócitos, compõe o granuloma - tipo especial de reação inflamatória que representa a hipersensibilidade tipo IV. O granuloma pode conter no seu interior as chamadas células gigantes de Langhans - FIGURA 6, formadas a partir da fusão de vários macrófagos ativados. No caso específico da tuberculose, no centro da reação granulomatosa surge uma área de necrose 'sólida' do tipo caseosa. O nome caseosa vem de

'caseo', pelo seu aspecto semelhante a queijo. Este tipo de granuloma é chamado Granuloma Caseoso. A necrose caseosa ocorre devido à liberação de citoquinas pelas células inflamatórias do granuloma tuberculoso, capazes de causar dano tecidual e às micobactérias. O caseo é rico em lipídios degradados da parede celular micobacteriana.

O fato é que em 95% dos casos onde a infecção é eficazmente controlada, os focos granulomatosos não causam lesão tecidual importante, por serem pequenos, mas são capazes de evitar a proliferação do bacilo e, portanto, contêm a infecção - são os chamados focos 'regressivos'. Além do foco primá- rio pulmonar, existem os múltiplos focos de disseminação linfo-hematogênica, dispersos por diversos órgãos, inclusive o próprio interstício pulmonar. Na verdade, um número muito pequeno de bacilos permanece em forma latente (inativos, mas viáveis) no interior desses granulomas. Mais tarde, um ou mais desses focos poderão ser reativados, determinando uma nova proliferação de bacilos e a tuberculose pós-primária - ver adiante.

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