Ciclo mestrual 2

Ciclo mestrual 2

(Parte 1 de 7)

Em um dado momento na vida de uma menina, os hormônios sexuais são produzidos e se tornam capazes de estimular o endométrio e induzir a primeira menstruação: a menarca. Com isso, um novo período, que chamamos de fase reprodutiva ou menacme, é inaugurado na vida da mulher. A fase reprodutiva dura em torno de 37 anos e termina com a última menstruação, conhecida como menopausa.

A menstruação é definida como um sangramento genital periódico, porque se manifesta aproximadamente uma vez por mês, e temporário, porque começa com a menarca e termina com a menopausa. O ciclo menstrual tem uma duração que varia de 24 a 35 dias em 90% das mulheres. Após a menarca, em um período de 5-7 anos, o ciclo menstrual progressivamente se regulariza e encurta até alcançar o padrão definitivo. Após os 40 anos o ciclo tende a mudar de padrão, assumindo novamente um perfil irregular. A duração habitual da menstruação é de 4 - 6 dias, podendo variar de 2 ou até 8 dias de duração em algumas mulheres. O volume menstrual normal é de 30ml, sendo que maior que 80ml é considerado anormal.

O fluido menstrual é composto por células autolisadas, exudato inflamatório, hemácias e enzimas proteolíticas.

O ciclo menstrual, de uma forma didática, pode ser dividido em fases folicular, de ovulação e lútea, alterações estas que ocorrem no ovário, órgão essencial na condução de todo o processo.

Na vida embrionária, o número máximo de células germinativas (contidas nos folículos ovarianos) é alcançado em torno da 16a a 20a semana: 6 a 7 milhões. Estes oócitos permanecem estacionados no estágio diplóteno da prófase I da meiose. Antes do nascimento um grande número de folículos nos quais os ovócitos não entraram no processo de meiose, sofre atresia.

No recém nascido, o número de folículos é cerca de 2 milhões e na puberdade em torno de 400 mil. Como somente um ovócito é liberado em cada ciclo, um total de 450 serão expulsos durante todos os anos reprodutivos da vida de uma mulher. Sendo assim, a maioria dos folículos, com seus respectivos ovócitos, não vinga e sofre atresia.

O córtex cerebral mantém o indivíduo em contato com o meio externo, fonte inesgotável de estímulos. O sistema límbico, representado pelo corpo amigdalóide, hipocampo, núcleos talâmicos e formações mesencefálicas, tem como função captar os estímulos registrados pelo córtex e transmiti-los ao hipotálamo. Desta forma, estímulos ambientais podem alterar a periodicidade dos ciclos menstruais ou mesmo inibir ou estimular a ovulação.

E bem conhecido que o hipotálamo coordena a dinâmica do ciclo menstrual. O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), secretado de forma pulsátil, corresponde ao estímulo inicial para a secreção de gonadotrofinas hipofisárias e subsequente estímulo à atividade ovariana.

As alterações ovarianas durante o ciclo menstrual dependem completamente dos hormônios gonadotróficos ou gonadotrofinas - o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). Estas substâncias são produzidas pelas células beta ou basófilas da adenohipófise em resposta ao GnRH. Sabemos que o GnRH chega na hipófise pelo sistema venoso porta-hipofisário.

É interessante observarmos que a secreção do GnRH deve ser pulsátil para ser efetiva. Caso a estimulação da adeno-hipófise fosse contínua (níveis séricos mantidos de GnRH) haveria uma inibição da produção das gonadotrofinas. Assim, condições que interferem com essa pulsatilidade irão romper o eixo hipófise-ovariano e acarretar distúrbios no ciclo menstrual. Entre estas, pode-se, destacar a influência da atividade física e exercícios, demandas emocionais e estresse, necessidades nutricionais e dieta. O GnRH possui uma meia-vida muito curta, em virtude da rápida clivagem proteolítica.

A prolactina, um hormônio produzido pelas células acidófilas ou alfa da adenohipófise, possui um efeito inibitório sobre a ação cíclica do FSH e LH, o que pode afetar o equilíbrio endócrino e causar amenorréia e anovulação. Este fato ocorre no período de lactação, onde observamos uma inibição da ovulação e consequente amenorréia, devido aos altos níveis de prolactina.

Dentre os neurotransmissores envolvidos no controle do eixo hipotalâmico-hipofisário, vale a pena destacar a norepinefrina e o catecolestrogênio, que possuem efeito excitatório na liberação de GnRH; a dopamina, que inibe a liberação de prolactina; e as endorfinas e a serotonina, que estimulam a síntese de prolactina.

Os mecanimos de retroação ocorrem através da secreção ovariana que pode ser negativa quando diminui a secreção hipofisária ( este tipo de retroação já surge na vida intra-uterina) ou positiva quando aumenta a mesma (somente estabelece-se na época puberal).

Ill - FASES DO CICLO MENSTRUAL

Os ovários funcionam durante a vida fetal através do estímulo da gonadotrofina coriônica o que pode determinar algumas vezes pequeno sangramento vaginal no recém nascido, quando esse estímulo é interrompido abruptamente com o nascimento.

Durante a infância, os ovários permanecem inativos, uma vez que não são estimulados pelas gonadotrofinas hipofisárias, hormônios ainda secretados em níveis chamados de pré-puberais. Em torno dos 9 aos 10 anos de idade, a hipófise libera de forma pulsátil, o FSH e LH em quantidades progressivas, o que vai culminar com o aparecimento do primeiro ciclo menstrual entre os 1 e 16 anos de idade. Como vimos antes, à este primeiro ciclo damos o nome de menarca, último passo da maturação sexual da mulher.

O ovário apresenta em sua córtex cerca de 400.0 folículos. No decorrer da vida de uma mulher ocorre regressão progressiva destas estruturas, que chega ao fim após a menopausa, quando os folículos remanescentes desaparecem.

Ao nascimento, os folículos que a criança apresenta são os primordiais. Estes são compostos por uma única camada de células foliculares ou da granulosa e um ovócito, que se encontra na prófase I de sua divisão meiótica (ovócito I). O primeiro estágio de crescimento folicular é representado por um pequeno crescimento do óvulo seguido do aparecimento de algumas camadas de células da granulosa, transformando o folículo de primordial para primário. Uma parte desse desenvolvimento pode ocorrer na ausência de estímulos das gonadotrofinas.

O ciclo ovariano pode ser dividido em duas fases: folicular e lútea. Na fase folicular, o feedback hormonal promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo dominante (folículo em crescimento), que deve estar maduro no meio do ciclo e preparado para a ovulação. A duração média da fase folicular é de 10 a 14 dias, sendo este intervalo no número de dias responsável pela maioria das variações na duração total do ciclo. A fase lútea compreende o período entre a ovulação e a menstruação, e tem um número de dias relativamente fixo, em tomo de 14.O diagrama abaixo ilustra as fases de cada ciclo.

1-FASE FOLICULAR

A fase folicular ou proliferativa inicia-se no primeiro dia de sangramento menstrual e termina no início da onda de gonadotrofinas do meio do ciclo.

Ao final da fase lútea do ciclo anterior, um aumento do FSH é observado durante os primeiros dias da fase folicular. Este é o sinal para que os folículos que se encontram em um pool capaz de responder ao estímulo do FSH iniciem o crescimento mais acelerado. Quinze ou mais folículos são recrutados a cada ciclo.

O efeito inicial deste aumento de FSH é a proliferação de células da granulosa (ou foliculares) que dá origem a um número maior de camadas de células, formando uma "massa" compacta em torno do ovócito.

Enquanto isso, células intersticiais em torno do folículo começam a se diferenciar em uma nova camada, as células da teca. Estas se dividem em uma região interna e externa. Sabemos que as células da teca são capazes de sintetizar androgênios. O ovócito em crescimento secreta uma substância rica em glicoproteínas, a zona pelúcida, que o separa das células granulosas circunjacentes. É o folículo préantral.

Decorridos alguns dias, a massa de células da granulosa começa a produzir, a partir dos androgênios sintetizados na teca, um líquido rico em estrogênio (estradiol) que acaba afastando as células e criando uma pequena cavidade (antro), que depois vai se expandir. Nesta fase consideramos o folículo como antral.

Em pequenos folículos antrais humanos, os receptores de LH estão presentes apenas nas células da teca, e os de FSH nas células da granulosa. As células da teca sob estímulo do LH sintetizam androstenediona e testosterona e as da granulosa convertem os androgênios em estradiol e estrona, mediante a atividade da enzima aromatase - dependente de FSH. A medida que o folículo se desenvolve, as células da teca expressam genes para a síntese de mais receptores de LH e para a expressão das enzimas do citocromo P450, visando à síntese de androgênios. As células da granulosa, com o crescimento e a proliferação, aumentam os receptores de FSH e a expressão da enzima aromatase, aumentando o nível estrogênico na circulação e no líquido folicular.

Esses estrogênios produzidos ficam concentrados no líquido antral e formam um microambiente dentro do folículo favorável ao crescimento e nutrição contínuos. Tanto o FSH quanto os próprios estrogênios locais estimulam a produção de mais estradiol, aumentam a síntese e expressão de receptores de FSH e promovem a diferenciação das células da granulosa. As células da granulosa também produzem peptídios em resposta ao FSH. Citamos a inibina (que inibe a produção do próprio FSH), a ativina (estimula a secreção de FSH e aumenta sua atividade no ovário) e a folistatina que se liga à ativina e suprime a atividade do FSH.

Entretanto, à medida que os níveis estrogênicos sobem, os níveis circulantes de FSH tendem a cair devido ao feedback negativo sobre o eixo hipotalâmicohipofisário.

Até esse momento o folículo está assim organizado; Uma camada externa (teca externa e teca interna), uma massa compacta de células foliculares (ou da granulosa) circundando o folículo e o surgimento de uma espécie de lago rico em estradiol no meio das células da granulosa, que vão sendo "empurradas"...

Após cerca de uma semana, um dos folículos começa a crescer em detrimento dos outros, que se tornam atrésicos em virtude da queda do FSH. Acredita-se que o folículo que "vinga", chamado de dominante, é aquele capaz de produzir um microambiente mais estrogênico por apresentar maior atividade da enzima aromatase, que lhe permite uma produção maior de estradiol, um maior número de receptores de FSH e, paralelamente, passa a expressar receptores de LH também nas células da granulosa. O folículo dominante agora cresce sozinho enquanto os outros se tornam atrésicos. Será ele o responsável pela ovulação.

Com o crescimento do folículo, o líquido produzido faz com que o ovócito, envolto por uma camada de células da granulosa, seja deslocado para ura de seus pólos. O ovócito junto com sua camada de células da granulosa é chamado de cumulus oophurus. Temos agora um folículo pré-ovulatório.

OBS: l)INTBINA-Importanteinibidor do FSH. Estimula a ação do LH na produção de androgênios pelas células da teca.

2) ATIVINA - Estimula a liberaçãode FSH na hipófise e aumenta a ação deste nos ovários.

3) FOLISTATINA - Suprime a atividade do FSH, possivelmente por união à ativina.

Chamamos de ovulação a ruptura do folículo maduro com liberação do ovócito que será colhido pela extremidade dilatada da tuba uterina. De forma geral, somente um ovócito é liberado de cada vez. Na situação de dois ou mais serem expulsos pelo ovário, e posteriormente fecundados, o resultado será a prenhez múltipla.

A ovulação é resultado da digestão enzimática das paredes do folículo que se inicia em um local chamado de estigma folicular. Sabemos que o LH, o FSH e a progesterona estimulam a atividade destas enzimas proteolíticas.

É importante termos em mente que o fenômeno de ovulação não ocorre sem a presença do LH. Este hormônio aumenta sua taxa de secreção cerca de 2 dias, com um pico em torno de 16 horas antes da ovulação. Isto ocorre porque os níveis de LH se elevam em resposta ao aumento da secreção de estrogênio durante a fase folicular ovariana (feedback positivo). O folículo atinge sua produção estrogênica máxima entre 24 e 36 horas antes da ovulação, com concentração periférica suficiente para desencadear o processo de retrocontrole positivo que vai determinar o pico de LH.

Desta forma o pico de estrogênio, no meio do ciclo menstrual, é seguido de um pico de LH, o que causa um aumento drástico das concentrações locais de prostaglandinas e enzimas proteolíticas na parede do folículo e rápido aumento de seu volume. Há também, junto com o pico de LH, um aumento da secreção de FSH.

A interação do FSH com os estrogênios também aumenta o número de receptores de LH no folículo dominante. O LH age de forma adicional nas células da teca e granulosa tornando-as secretoras de progesterona, hormônio que começa a ser produzido em torno de 24 horas antes da ovulação, se elevando gradualmente. Além da sua ação facilitadora sobre o LH, a progesterona no meio do ciclo determina e modula a onda de FSH. O pico de FSH ocorre entre 24 e 36 horas antes da ovulação iminente. A figura 1 evidencia as alterações cíclicas no LH, FSH, estradiol e progesterona em relação à ovulação.

Figura 1: Mudanças cíclicas nos principais hormônios ovarianos e hipofisários durante o ciclo menstrual. A histologia endometrial é também apresentada.

Além disso, o pico de LH ainda é responsável pelo reinicio da meiose do ovócito, que estava parada na prófase I. Desta forma, pouco antes da ovulação o ovócito I completa a sua primeira divisão meiótica, sendo convertido em ovócito I (agora uma célula haplóide). O ovócito I inicia a segunda divisão de maturação, mas esta é paralisada na metáfase I. A divisão só se completa se houver fecundação.

O ovócito expulso é cercado pela sua zona pelúcida, e sua porção externa é envolta pela camada de células foliculares (corona radiata).

A fase luteal ou secretória compreende o período após a ovulação até a próxima menstruação e corresponde ao tempo de duração do corpo lúteo.

Após algumas horas de expulsão do óvulo, as células da granulosa, sob ação do LH, sofrem um aumento de volume e tornam-se abarrotadas de inclusões lipídicas que lhe conferem uma tonalidade amarelada. A este conjunto de células damos o nome de corpo lúteo.

O corpo lúteo é uma estrutura transitória, com atividade endócrina e duração de aproximadamente 14 dias. Esta estrutura secreta progesterona, que pre- para o endométrio para a implantação durante a fase lútea. Os níveis estrogênicos também permanecem altos. Os esteróides do corpo lúteo (estrogênio e progesterona) causam um feedback negativo ao nível central, diminuindo a secreção de FSH e LH. A função do corpo lúteo, na ausência de gravidez, depende da secreção contínua de LH. Caso a gestação não ocorra, a estrutura invariavelmente regride após 12 a 16 dias e forma o corpo albicans, semelhante a uma cicatriz. Os mecanismos que determinam essa involução são ainda pouco compreendidos.

Com a regressão do corpo lúteo os níveis de estrogênio e progesterona caem. Esta queda, por sua vez, remove a inibição central sobre a secreção das gonadotrofinas e permite que o níveis de FSH e LH aumentem novamente e recrutem outro grupo de folículos. Se houver gravidez, a gonadotrofina coriônica estimulará continuamente o corpo lúteo a secretar progesterona. A função lútea é essencial para a continuação da gravidez até aproximadamente 5 semanas, quando é produzida progesterona em quantidades suficientes pelo tecido placentário.

Os esteróides ovarianos são sintetizados a partir do colesterol. O ovário pode sintetizar o colesterol a partir do acetato ou utilizar o colesterol já formado, obtido através do LDL plasmático circulante. A transformação do LDL é responsável pela maior parte do colesterol usado na síntese dos hormônios esteróides ovarianos.

Os ovários sintetizam todas as 3 classes de esteróides sexuais: estrogênios, androgênios e progesterona. Apesar dos ovários serem órgãos exclusivamente femininos, a importância dos androgênios por eles produzidos é considerável, não só como precursores obrigatórios dos estrogênios, mas também como produtos secretórios com importância clínica bem definida na fisiologia feminina.

O ovário se diferencia do testículo devido ao seu maior arsenal enzimático e, como consequência, uma maior distribuição de produtos secretórios. Diferencia-se também das adrenais por não possuir as enzimas 21 hidroxilase e 1 B-hidroxilase, sendo incapaz de sintetizar glicocorticóides e mineralocorticóides (aldosterona).

Praticamente todas as células ovarianas possuem as enzimas necessárias à síntese de estradiol a partir do colesterol; no entanto, os diferentes tipos celulares do órgão contêm quantidades distintas dessas enzimas fazendo com que haja diferenças entre os principais esteróides produzidos em cada compartimento (células da teca, células granulosas ou foliculares e corpo lúteo).

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