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Creatinine clearance during cimetidine administration for measurement of glomerular filtration rate. Lancet 1992; 340:1326.

2. Jones, CA, McQuilIlan, GM, Kusek, JW, et ai. Serum creatinine leveis in the US population: Third national health and nutrition examination survey. Am J Kidney Dis 1998; 32:992.

23. Gault, MH, Longerich, L, Harnett, JD,

Wesolowski, C. Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine (editorial). Nephron 1992; 62:249.

Insuficiência renal crónica (IRC) é o estado de disfunção renal persistente, irreversível, geralmente decorrente de um processo patológico lentamente progressivo. Às vezes, no entanto, o estado crónico de falência renal instala-se rapidamente após uma agressão renal aguda, capaz de deteriorar os rins de forma irreversível, tal como acontece em dois exemplos clássicos - a necrose cortical aguda e a glomerulonefrite rapidamente progressiva.

Existem inúmeros exemplos de nefropatias que podem levar à perda progressiva da função renal. Todas elas, após um período variável (de 3 a 20 anos, em média), evoluem para um estado conhecido como Doença Renal em Fase Terminal (DRFT), definida pela queda irreversível da função renal a níveis residuais (< 15% da função normal). Nesta fase, a histopatologia renal perde as características especílicas das fases iniciais da nefropatia, apresentando uma alteração universal: a fibrose glomerular e intersticial, associada à degeneração ou atrofia dos néfrons. O paciente então apresenta os diversos sinais e sintomas que compõem a denominada Síndrome Urêmica (Uremia) Grave, todos decorrentes da perda quase completa da função renal. Neste momento, torna-se imprescindível uma terapia *de substituição renal, representada pela diálise ou pelo transplante renal.

Um novo sistema de estadiamento da "doença renal crónica", pela National Kidney Foundation (KDOQI) considera os seguintes estágios:

Estágio 1: TFG > 90ml/min/1,73m2

Lesão renal crónica sem insuficiência renal

Estágio 2: TFG = 60-89ml/min/1,73m2 Insuficiência renal crónica LEVE

Estágio 3: TFG = 30-59mi/min/1,73m2 Insuficiência renal crónica MODERADA

Estágio 4: TFG = 15-29ml/min/1,73m2 Insuficiência renal crónica GRAVE

Sintomas Uremicos Iniciais

Estágio 5: TFG < 15ml/min/1,73m2 Falência renal crónica (DRFT)

Uremia Grave (Dialise)

O número de pacientes com doença renal em fase terminal tem aumentado progressivamente com o passar dos anos em diversos países. Nos EUA, o banco de dados do US Renal Data System mostrou que este número aumentou de 172.569, em 1990, para 319.515, em 1998. Isto corresponde a um aumento de

85% em apenas 8 anos. No Brasil, o número de pacientes dependentes de diálise sem dúvida vem aumentando, embora ainda exista o problema da subnotificação. Doenças altamente prevalentes, como o Diabetes Mellitus e a Hipertensão Arterial Sistémica, são as principais responsáveis pela doença renal crónica no Brasil e no Mundo.

A insuficiência renal crónica pode acometer qualquer idade, sexo ou raça. No Brasil, cerca de 60% dos pacientes com DRFT estão na faixa etária entre 30- 60 anos, sendo 15% abaixo dos 30 anos e 25% acima dos 60 anos. Cerca de 60% são do sexo masculino e 40% do sexo feminino. Em relação à raça, forneceremos os dados americanos: 60% de brancos, 3% de negros e 7% de outros.

Existem meios de prevenir ou retardar a DRFT ?

Sim. Um grande enfoque está sendo dado a este tema na atualidade. O segredo está no diagnóstico e intervenção precoces, em uma fase mais inicial da doença. Uma proteinúria > 300mg/24h, quando persistente, sinaliza os pacientes sob risco de evoluir com insuficiência renal crónica progressiva e rins em fase terminal. Os estudos revelam que quanto maior o nível da proteinúria, mais rápida é a queda anual da filtração glomerular.

Cada doença renal se utiliza de um mecanismo específico de lesão (comprometimento do mesângio, das alças glomerulares, lesão tubulointersticial, lesão dos vasos, etc), que pode ser prontamente identificado por métodos de investigação como a biópsia renal. Entretanto, um conceito deve ficar claro: Qualquer que seja a condição, se o dano renal persiste, independente do mecanismo de lesão, o paciente acaba evoluindo para um estágio (igual para todas) de Doença Renal em Fase Terminal

O uso dos Inibidores da ECA ou Antagonistas da Angio I tem mostrado uma redução do grau de proteinúria maior do que o esperado pela simples queda dos níveis tensionais. O controle rígido da hipertensão arterial, para um alvo de < 130 x 80 (ao invés de 140 x 90) é fundamental no nefropata, visando também reduzir a progressão da doença. No caso do diabetes mellitus já foi bem documentado que a introdução dos inibidores da ECA ou antagonistas da angiuo I em uma fase bem precoce da nefropatia - a microalbuminúria - pode de fato prevenir a sua evolução.

O tratamento específico de algumas entidades, como as glomerulonefrites e as vasculites, pode ser altamente eficaz, se iniciado precocemente. Baseia-se no uso dos corticosteróides e, especialmente, dos imunossupressores, como a ciclofosfamida e o clorambucil. O uso da plasmaferese na glomerulonefrite rapidamente progressiva também tem "poupado" os rins destes pacientes. O reconhecimento da relação entre a nefropatia e o uso de medicamentos, como o paracetamol + aspirina, pode prevenir a disfunção renal irreversível pela suspensão da droga em uma fase mais inicial.

Muitos pacientes, entretanto, quando apresentam os sintomas que os levam a procurar assistência médica, já estão em uma fase avançada da nefropatia, isto é, com falência renal crónica e síndrome urêmica. Neste momento, a TFG encontra-se inferior a 15ml/ min. O paciente está evoluindo (ou já evoluiu) para a doença renal em fase terminal (DRFT).

Analise atentamente as duas tabelas a seguir. Elas falam sobre as causas de DRFT e são estatísticas colhidas em centros de diálise nos EUA e no Brasil.

A Glomeruloesclerose Diabética (em pacientes brancos) e a Nefroesclerose Hipertensiva (em pacientes negros) são as principais causas de insuficiência renal crónica e doença renal em fase terminal.

Registro Americano (US Renal Dados obtidos de um total de

Glomerulopatia diabética Nefroesclerose hipertensiva Glomerulopatias primárias Doença renal policistica Doenças urológicas Outras Incertas ou não informadas

Data System 1998) 319.515 pacientes

Registro Brasileiro (Nefrodata 06/2000) Dados obtidos de 40 centros de Diálise (4156 pacientes)

Nefroesclerose hipertensiva 21,37%

Glomerulopatias primárias Glomerulopatia diabética

Doença renal policistica Pielonefrite crónica Lúpus/Vasculite

Outras Incertas ou não informadas

A glomeruloesclerose diabética é considerada uma das complicações microvasculares do diabetes, correndo em cerca de 30% dos pacientes após 7-10 anos de doença. Uma vez instalada a fase da proteinúria declarada (> 300mg/24h), a evolução para DRFT não costuma demorar mais do que 5-10 anos. Atualmente, a glomeruloesclerose diabética lidera as causas de DRFT nos EUA, correspondendo a 32% dos casos em 1998. Um estatística de 40 centros brasileiros de junho/2000, mostrou uma cifra de apenas 1%, perdendo para a nefropatia hipertensiva e para as glomerulonefrites. A hipertensão arterial sistémica acomete primariamente as arteríolas renais, ao invés dos glomérulos - uma lesão chamada nefroesclerose hipertensiva. Contudo, a obstrução arteriolar leva à atrofia ou perda progressiva de glomérulos. Aqueles que sobraram (glomérulos remanescentes) são então sobrecarregados pela hiperfiltração, sofrendo o processo da glomeruloesclerose focal e segmentar. Quando lesão renal hipertensiva se dá de forma lenta e progressiva, é denominada nefroesclerose benigna (forma mais comum). Quando ocorre de forma rapidamente progressiva, é a nefroesclerose maligna. As duas formas são bem mais comuns nos hipertensos da raça negra. Considerando-se todos os hipertensos, estima-se que apenas 0,5% apresentem nefroesclerose após 10 anos. Este número pode elevar-se para 15% nos hipertensos graves da raça negra. Mesmo com esta pequena taxa de 0,5% de nefropatia, considerando-se o número total de hipertensos (muito maior do que o de diabéticos), é de se esperar que o número de pacientes com nefropatia

Antes do advento da diálise como tratamento da insuficiência renal grave, na década de 60, a síndrome urêmica evoluía inexoravelmente para o óbito, após um período variável (dias, meses ou anos). Os pacientes faleciam de encefalopatia (levando à convulsão e ao coma), tamponamento cardíaco, sangramento, edema agudo de pulmão ou hipercalemia. O método dialítico provou ser eficaz em prevenir ou tratar estas complicações potencialmente fatais. Os doentes, então, passaram a fazer parte de um programa crónico de diálise, que os mantinha vivos ainda por muitos anos.

Portanto, postulou-se que a disfunção renal grave levaria ao acúmulo de substâncias tóxicas endógenas, que poderiam ser filtradas ou depuradas do plasma pela membrana de diálise. Estas moléculas deveriam ter um peso molecular abaixo de 500 dáltons, para que pudessem passar pelos "poros" do filtro de diálise. A primeira substância incriminada foi a ureia, uma molécula nitrogenada, com peso de 60 dáltons, uma vez que estava em níveis bastante aumentados no plasma (daí a nomenclatura inicialmente dada de "uremia" para a síndrome).

A ureia é a substância de maior concentração urinária e correspondente a 80% de todo o nitrogénio eliminado na urina. Entretanto, observou-se que ao se fazer diálise utilizando-se ureia na solução dialítica, para manter inalterados os altos níveis plasmáticos de ureia, havia uma melhora importante dos sinais e sintomas da síndrome urêmica. Além disso, a infusão de ureia em animais não produzia efeitos tóxicos importantes. Logo, ainda era preciso "encontrar" as supostas toxinas dializáveis implicadas na síndrome. Atualmente, uma série de substâncias nitrogenadas com peso molecular < 500 dáltons, derivadas do metabolismo proteico, são encontradas em altos níveis na circulação de pacientes urêmicos. Todas elas possuem um suposto efeito tóxico, porém, nos níveis encontrados na uremia, quase nenhuma delas mostrou-se, de forma convincente, ser a causa de algum sinal ou sintoma da síndrome. Na tabela 2, encontram-se as principais toxinas nitrogenadas supostamente implicadas na síndrome urêmica.

De todos os derivados nitrogenados acima, os compostos guanidfnicos têm sido os mais implicados na síndrome urêmica. Depois da ureia, são os de maior concentração no plasma urêmico. As principais substâncias deste grupo são: ácido guanidinoacético, ácido guanidinosuccínico, metilguanidina e a creatinina, esta última não apresentando efeito tóxico. O ácido guanidinosuccínico inibe a atividade plaquetária induzida pelo ADP, sendo portanto um dos fatores im-

Tabela 2: Toxinas Nitrogenadas dializáveis relacionadas à Síndrome Urêmica

Ureia (em níveis > 250mg/dL)

Compostos guanidínicos Compostos aromáticos Aminas alifáticas Poliaminas plicados no sangramento urêmico. Os compostos aromáticos podem ser ácidos ou aminas. Por definição, contém um grupamento do tipo benzeno, fenol ou indol. Entre eles estão: ácido fenólico, hidroxifenólico, benzóico, fenilacético, indo/acético, triptamina, escatol, escatoxil etc. As aminas alifáticas são: metilamina, dietilamina, trimetilamina, etanolamina, pirrolidina, piperidina, colina. As poliaminas são: espermidina, espermina, putrecina.

A ureia apresenta, de fato, efeito tóxico, porém apenas em altos níveis (> 250mg/dL), encontrados na uremia grave. Nesses níveis, pode ter uma toxicidade gastrointestinal (náuseas e vómitos) ou hematológica (sangramento). É importante ressaltar que, apesar da baixa toxicidade da ureia, os seus níveis elevamse juntamente com outras substâncias nitrogenadas potencialmente tóxicas, portanto, podem ser usados como marcadores da síndrome urêmica. Os sinais e sintomas da síndrome costumam ocorrer com ureia plasmática superiores a 180mg/dL, em não diabéticos, e superiores a 140mg/dL, em diabéticos. Na falência renal crónica, esses níveis podem cursar eventualmente sem sintomas importantes, devido a mecanismos de adaptação.

2- DISTÚRBIOS HORMONAIS (PERDA DA FUNÇÃO ENDÓCRINA)

Vários sinais e sintomas da síndrome urêmica são causados por alterações hormonais características. A principal parece ser a elevação dos níveis de Paratormônio (PTH), devido ao hiperparatireoidismo secundário (descrito com mais detalhes adiante). O PTH tem sido recentemente considerado uma importante "toxina urêmica" e contribui para quase todos os sinais e sintomas da síndrome, incluindo a encefalopatia, a cardiomiopatia, a anemia e o prurido. Sem dúvida, entretanto, a manifestação mais dependente dos efeitos do PTH é a osteodistrofia renal. O rim, como sabemos, produz uma série de substâncias de importância fisiológica, entre elas, algumas que agem como hormônios, como a Eritropoietina e o Calcitriol (1,25 vitamina D). A deficiência de eritropoietina, como veremos, é o principal fator patogênico da anemia urêmica. A deficiência de calcitriol está implicada na osteodistrofia renal e na miopatia urêmica. Inclusive, esta deficiência é um dos principais fatores que leva ao hiperparatireoidismo secundário.

A deficiência na produção de Amónia (NH3) pelo parênquima renal contribui para a acidose metabólica da uremia. Um déficit na produção de Óxido Nítrico renal contribui para a hipertensão arterial.

Ill - ASPECTOS CLÍNICOS: A SINDROME URÊMICA

Dá-se o nome de síndrome urêmica ao conjunto de sinais e sintomas que começam a surgir em estados de insuficiência renal grave, quando a filtração glomerular está < 30ml/min. Algumas manifestações da síndrome urêmica apresentam uma boa resposta à diálise, enquanto que outras não melhoram com este tipo de terapia, necessitando de tratamento específico. Para facilitar o aprendizado, dividiremos as manifestações clínicas da síndrome urêmica em dois grupos: (1) aquelas que respondem à diálise e (2) aquelas que não respondem à diálise. Veja as duas tabelas a seguir.

Desequilíbrio hidroeletrolítico - hipervolemia, hipercalemia, hiponatremia Desequilíbrio ácido-básico - acidose metabólica

Sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos, diarreia, anorexia) Sintomas neurológicos (encefalopatia, dificuldade de concentração, neuropatia periférica)

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