Câncer de colo uterino

Câncer de colo uterino

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O câncer cervical invasor é uma doença evitável, sendo a única neoplasia maligna para a qual se dispõe de métodos para prevenção, detecção precoce e| tratamento. As medidas de diagnóstico precoce (colpocitologia) detectam as lesões pré-invasoras (intra-epiteliais), que geralmente são curáveis.

Esta neoplasia maligna apresenta evolução lenta, passando da fase precursora para doença invasiva no período de aproximadamente 10 anos. Após a invasão, a morte ocorre em cerca de três a cinco anos para as pacientes não tratadas e para aquelas não responsivas à terapêutica. Quanto mais precoce for a intervenção, maior a probabilidade de sobrevivência.

No Brasil, em pesquisa recente realizada pelo IBOPE - INCA (1994), cerca de 31 % das mulheres na região sudeste jamais submeteram-se a exame de citologia cervical. Este número alcança 42% das mulheres na região nordeste. Números realmente assustadores, que colocam nosso país entre os com maior incidência do câncer de colo do útero.

Estatísticas recentes demonstram que o câncer de colo é a neoplasia maligna que mais incide no sexo feminino nas regiões norte e centro-oeste. Nas regiões sul e sudeste houve uma diminuição do número de casos, com o câncer cervical ocupando o terceiro e quarto lugares respectivamente.

Apesar da incidência elevada de neoplasia maligna cervical, a mortalidade feminina por câncer é maior para os tumores mamários, respiratórios e do aparelho digestivo, vindo o tumor do colo uterino em 5° lugar. Podemos explicar essa diferença pelo menor potencial de agressão e mais fácil tratamento desta neoplasia em relação às demais.

A idade média de aparecimento da doença é de 52,2 anos, com uma distribuição de casos bimodal, com picos entre os 35 e os 39 anos e entre os 60 e os 64 anos. A incidência é maior em negros. Os fatores de risco para o câncer do colo uterino (Tabela 1) são aqueles que provocam agressão continuada às células cervicais ou que induzem a transformação atípica destas células. Quanto mais tempo o fator atuar sobre o epitélio cervical, maior a probabilidade de desenvolvimento de atipias celulares. Há uma clara e inquestionável relação da doença com a atividade sexual devido a transmissão do HPV, que é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento do câncer do colo do útero.

Ill - ANATOMIA E PATOLOGIA CERVICAL

A superfície interna do canal cervical (endocérvice) é revestida por epitélio cilíndrico simples (colunar), que contém pequenas glândulas responsáveis pela secreção do muco cervical. É um epitélio delgado e sensível a agressões externas. Já a superfície externa do colo uterino (ectocervice) é revestida por epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado (escamoso), sendo mais resistente às agressões e idêntico ao epitélio que forma a mucosa vaginal. Possui quatro camadas: basal, parabasal, intermediária e superficial.

A junção escamo-colunar (JEC) é a união entre o epitélio cilíndrico simples endocervical e o epitélio escamoso ectocervical. Nem sempre esta junção histológica encontra-se coincidente com o limite anatómico entre a região endocervical e ectocervical, podendo haver variações dependentes da faixa etária, da paridade, dos níveis hormonais, de traumatismos e de infecções.

Por exemplo, na menopausa (quando há baixos níveis de estrogênio) a JEC costuma estar dentro do canal cervical; na gestação (com altos níveis hormonais) é frequente encontrar-se a junção para fora do limite anatômico do orifício externo do colo uterino. Em processos inflamatórios cervicais e durante uso de hormônios, também encontramos a JEG exteriorizada. Desta forma, entendemos porque a ectocervice não é sinônimo de epitélio escamoso e a endocérvice de epitélio colunar.

O termo ectopia é utilizado quando a JEC encontrase além do limite anatómico do canal cervical, na região ectocervical. O epitélio é "ectópico", pois o epitélio colunar encontra-se além dos seus limites anatómicos. Por ser mais fino e delicado, resiste menos às agressões do meio ectocervical e vaginal.

Quando ocorre a ectopia, o organismo irá, de forma natural, tentar recompor o epitélio original. Para isso, existem dois mecanismos fisiológicos:

(1) Reepitelização direta - Quando o epitélio escamoso ectocervical retoma sua posição anatómica original. É o processo mais adequado para a recomposição do ectocervice.

(2) Metaplasia escamosa- O termo metaplasia significa a transformação de um tipo de epitélio bem diferenciado em outro tipo de epitélio bem diferenciado.

Assim, na metaplasia escamosa o epitélio cilíndrico simples se transforma em epitélio escamoso. A metaplasia avança internamente a partir da JEC original, em direção ao óstio externo do colo, formando uma nova junção escamo-colunar (JEC fisiologicamente ativa).

Este processo estabelece uma nova área compreendida entre a JEC original (mais externa) e a nova junção (mais interna): a zona de transformação.

A metaplasia em si não é considerada uma lesão neoplásica, entretanto, durante o processo, o colo uterino torna-se mais vulnerável à ação de fatores oncogênicos, fazendo cora que a JEC com metaplasia imatura seja mais susceptível à transformação neoplásica.

Depois da metaplasia estar completa, algumas glândulas do epitélio cilíndrico original podem permanecer no local, sendo recobertas pelo epitélio escamoso metaplásico e continuando a secretar muco. Quando isto acontece, formam-se cistos de retenção do muco, pois ele não consegue ser secretado através do epitélio escamoso. Estes cistos chamam-se cistos de Naboth.

A primeira fase de transformação da mucosa cervical em lesão pré-maligna é a neoplasia intra-epitelial cervical. Esta é uma lesão pré-invasiva do colo uterino, sendo precursora do câncer invasivo.

A NIC é equivalente ao termo displasia epitelial e significa que o epitélio sofreu uma maturação anormal. Displasia é definida pela OMS como uma lesão na qual parte da espessura do epitélio é substituída por células mostrando graus variados de atipia. Carcinoma in situ ocorre quando a lesão apresenta em toda ou na maior parte de seu epitélio, células com aspecto de carcinoma.

Não devemos confundir, portanto, a alteração displásica com metaplasia escamosa do colo uterino, sendo esta última uma desordem comum, que não evolui para o câncer invasivo.

Por outro lado, devemos entender que o epitélio metaplásico é a base para a formação da NIC, uma vez que durante o processo de alteração metaplásica, o epitélio está mais susceptível à ação de fatores oncogênicos. De fato, observamos que a NIC geralmente se origina em um foco na zona de transformação (epitélio metaplásico).

A NIC possui algumas características histológicas que a diferenciam dos epitélios apenas metaplásicos e são considerados como critérios diagnósticos desta alteração (Tabela 2).

Tabela 2: Características histológicas das NIC

Imaturidade celular Desorganização celular Anormalidades nucleares Aumento da atividade mitótica

A extensão da atividade mitótica, da proliferação celular imatura e da atipia nuclear, identificam o grau de neoplasia. Se houver mitoses e células imaturas apenas no terço inferior do epitélio, temos NIC I (displasia leve); se o acometimento alcança o terço médio, NIC I (displasia moderada), e se envolve todo o epitélio, NIC I (displasia acentuada). Em 1990, Richart reclassificou as NIC como de baixo grau (NIC I e condiloma plano) e alto grau (NIC I e II).

Devido a dificuldade na diferenciação entre displasia acentuada e carcinoma in situ e tendo os dois o mesmo prognóstico, ambos são considerados conjuntamente como NIC I. Embora as lesões iniciais tenham tendência a regredir, todas têm potencial de progressão para carcinoma invasor e devem ser tratadas tão logo sejam diagnosticadas.

1 - PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV) E NIC

Dentre os fatores oncogênicos responsáveis pela transformação neoplásica de um epitélio com metaplasia, o HPV é, sem dúvida, o mais importante. A combinação de infecção pelo HPV e metaplasia escamosa pode levar ao surgimento da NIC, que, eventualmente, evoluem para carcinoma invasivo. O HPV está relacionado com 90% das NIC.

A infecção pelo HPV provoca no colo uterino alterações celulares chamadas de coilocitose (áreas de rarefação citoplasmática justanuclear formando um halo ao redor do núcleo, atipia nuclear, bi ou multinucleação e hipercromasia nuclear).

Inicialmente, o HPV invade as células basais e parabasais e, na dependência do potencial oncogênico virai e de fatores predisponentes da mulher (Tabela 3), a doença pode desenvolver-se de várias formas diferentes. Na maioria das vezes, a infecção genital é suprimida ou eliminada mesmo antes de haver qualquer manifestação clínica.

Tabela 3: Fatores predisponentes à formação de NIC após infecção peio HPV

Em outros casos, apesar do vírus não ser eliminado, a célula cervical sofre um processo de diferenciação normal, com multiplicação do vírus no seu interior levando à infecção das células vizinhas e formação das clássicas lesões condilomatosas características do HPV.

Em uma minoria dos casos, há incorporação do genoma virai à célula. Um mecanismo conhecido como imortalização, faz com que as células se dividam indefinidamente e tornem-se incapazes de se diferenciar. Para o surgimento do fenômeno de imortalização é necessária a expressão descontrolada dos genes E6 e E7 do genoma virai.

A oncoproteína E6 aumenta a degradação da proteína supressora tumoral p-53. A oncoproteína E7 ligase a uma outra proteína supressora tumoral, a pRb, interferindo em sua função. Além disso, a oncoproteína E7 parece diminuir a expressão de antígenos de histocompatibilidade nas células tumorais, o que dificulta a resposta imune do hospedeiro contra estas células.

À medida que a NIC avança, a coilocitose diminui, indicando que o vírus não é capaz de se replicar em células menos diferenciadas. Por esse motivo, é muito mais fácil de encontrarmos elementos de infecção virai em lesões condilomatosas típicas, onde o vírus está presente e íntegro, do que em lesões indiferenciadas, nas quais o vírus foi incorporado ao genoma celular e só pode ser identificado por técnicas de biologia molecular.

Nem todos os tipos identificados de HPV estão associados diretamente ao câncer invasivo do colo uterino. Alguns apresentam aspecto mais agressivo que outros (Tabela 4). O tipo 16 é o mais comum no câncer invasivo e nas NIC I e II, entretanto, ele também é o tipo de HPV mais frequente em mulheres com citologia normal, o que faz com que o seu achado não seja específico para tumores invasivos.

O HPV 18, embora tenha uma frequência bem menor que o 16 em tumores invasivos, raramente é achado em pacientes com histologia normal, o que o torna menos sensível, porém mais específico para tumores avançados do colo uterino.

Atualmente está sendo testada em larga escala uma vacina para o HPV. Cerca de duas mil mulheres no Brasil estão participando desse estudo.

GINECOLOGIA VOLUME 2/2004.- CAPITULO 1 - CÂNCER DE COLO UTERINO 1

2 - ESFREGAÇO ClTOLÓGICO

O esfregaço citológico (exame de Papanicolau) é realizado como teste de screening e preventivo do câncer cervical. A coleta do material deve ser feita com espátula (esfregaço vaginal e ectocervical) e com escova apropriada (esfregaço endocervical).

Para efetuar-se uma coleta adequada e confiável, algumas recomendações devem ser seguidas: (1) a mulher não deve fazer duchas vaginais cerca de 48 horas antes do exame, (2) ela deve evitar relações sexuais nas 24 horas que antecedem a coleta, (3) a paciente não pode fazer uso de cremes vaginais nos últimos sete dias (4) não deve ser usado nenhuma espécie de lubrificante no especulo.

Existem várias classificações para a citologia cervical. A mais atual e a mais indicada para uso é a de Bethesda 2001 (Tabela 5), que veio substituir a classificação originalmente proposta em 1989. Devemos lembrar que o carcinoma de células escamosas é, de longe, o tipo histológico mais comum do câncer cervical.

No sistema de Bethesda, a NIC I combinada a coilocitose ou atipia condilomatosa, cria uma nova categoria, denominada de lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau - low grade squamous intraepithelial lesion - LSIL ou LGSIL. NIC I e NIC I formam a categoria de lesão intra-epitelial escamosa de alto grau - high grade squamous intraepithelial lesion - HSIL ou HGSIL.

A conduta a ser adotada após o resultado do exame citopatológico irá depender do seu resultado. O protocolo da American Câncer Society aconselha que toda mulher após o início da atividade sexual ou após os 20 anos, faça dois exames citopatológicos com intervalo de um ano. Se ambos os exames forem normais (alterações celulares benignas, sem células anormais), indica-se a repetição do exame a cada três anos. No Brasil o protocolo é semelhante, com prioridade para as mulheres entre 25 e 60 anos.

Caso o resultado seja compatível com alterações celulares suspeitas (ASC-US/CEASI, HPV, NIC I), trata-se clinicamente a cervicite e repete-se o exame em seis meses.

Nos casos de lesões mais intensas (NIC I, NIC II, câncer escamoso invasivo, adenocarcinoma in situ ou invasivo, outras neoplasias malignas) a paciente deve ser imediatamente encaminhada para colposcopia e biopsia cervical.

3 - COLPOSCOPIA

O esfregaço de Papanicolau é um exame de triagem para o câncer de colo uterino. A citologia não deve ser encarada como método diagnóstico, mas apenas como forma de selecionar pacientes com risco de apresentarem lesões pré-neoplásicas e invasoras e que devem ser submetidas a processos de vigilância estritos ou a outros exames subsidiários. A citologia é um estudo onde as modificações do epitélio compatíveis com NIC são diagnosticadas unicamente por alterações celulares. De modo geral pode-se esperar uma taxa de falsos-negativos de 10%. Existem também falsos-positivos, sendo parte destes devidos a introdução do sistema Bethesda, particularmente à inclusão ao grupo anor-

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