Psicofarmacologia de antidepressivos

Psicofarmacologia de antidepressivos

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Depressªo - vol. 21 - maio 1999

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Introdução

A descoberta no final da década de 50 de drogas antidepressivas e sua utilização na prática clínica trouxe um avanço importante no tratamento e no entendimento de possíveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos.1,2 Tornou a depressão um problema médico passível de tratamento, semelhante a outras doenças como

Psicofarmacologia de antidepressivos

Ricardo Alberto Moreno1, Doris Hupfeld Moreno2 e MÆrcia Britto de Macedo Soares3

Rev Bras Psiquiatr

1. Coordenador do Grupo de Doenças Afetivas e Chefe da Coordenadoria de Atendimentos Especializados do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP. 2. Supervisora do Grupo de Doenças Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP. 3. Pós-graduanda do Departamento de Psiquiatria da FMUSP e colaboradora do Grupo de Estudos de Doenças Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP.

Resumo

O advento de medicamentos antidepressivos tornou a depressão um problema médico, passível de tratamento. Nas últimas cinco décadas, a psicofarmacologia da depressão evoluiu muito e rapidamente. Os primeiros antidepressivos – os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores da monaminooxidase (IMAOs) – foram descobertos através da observação clínica. Os ADTs apresentavam boa eficácia devido à sua ação, aumentando a disponibilidade de norepinefrina e serotonina. Seu uso foi limitado em função do bloqueio de receptores de histamina, colinérgicos e alfa-adrenérgicos que acarretavam efeitos colaterais levando à baixa tolerabilidade e risco de toxicidade. Da mesma forma, o uso dos IMAOs ficava comprometido em função do risco da interação com tiramina e o risco de crises hipertensivas potencialmente fatais. A nova geração de antidepressivos é constituída por medicamentos que agem em um único neurotransmissor (como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou de noradrenalina) ou em múltiplos neurotransmissores/ receptores, como venlafaxina, bupropion, trazodona, nefazodona e mirtazapina, sem ter como alvo outros sítios receptores cerebrais não relacionados com a depressão (tais como histamina e acetilcolina). Este artigo revisa a farmacologia dos antidepressivos, particularmente quanto ao mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos colaterais e interações farmacológicas.

Descritores Psicofarmacologia; antidepressivos; mecanismo de ação; efeitos colaterais; farmacocinética; interação farmacológica

Abstract

Antidepressant drugs turned depression into a treatable medical problem. In the last five decades, the psychopharmacology of depression has evolved rapidly. Early antidepressants – tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) – were discovered through clinical observation. The TCAs exhibited good antidepressant efficacy due to the enhancement in serotonin and norepinephrine availability. Its use was limited because of unwanted side effects and toxicity risk related to the blockade of histaminergic, cholinergic and alfaadrenergic receptors. MAOIs can interact with tyramine to cause potentially lethal hypertension and present potentially dangerous interactions with various medications and over-the-counter drugs. The new generation of antidepressants includes the single-receptor selective serotonin or norepinephrine inhibitors and the multiple-receptor-acting antidepressants, such as venlafaxine, bupropion, trazodone, nefazodone, and mirtazapine. They do not act on other receptor sites not related to depression (such as histamine or acetilcholine). This paper reviews the pharmacology of antidepressants, including its mechanism of action, pharmacokinetics, side effects and drug-drug interactions.

Keywords Psychopharmacology; antidepressants; mechanism of action; side effects; pharmacokinetics; drug interactions o diabetes e a hipertensão arterial. Até os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricíclicos (ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejáveis causados pela inespecificidade de sua ação farmacológica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem.3 Nas últimas duas décadas surgiram novas clas-

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Os antidepressivos não influenciam de forma acentuada o organismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condições anômalas. Em indivíduos normais não provocam efeitos estimulantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente 70% dos pacientes com depressão se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio farmacológico, necessitando outra classe de antidepressivos ou mesmo eletroconvulsoterapia.4

Apesar dos avanços na pesquisa não dispomos de uma explicação completa e adequada do funcionamento dos antidepressivos, e assim servimo-nos de hipóteses para entender seu mecanismo de ação. Antidepressivos com estruturas químicas diferentes possuem em comum a capacidade de aumentar agudamente a disponibilidade sináptica de um ou mais neurotransmissores, através da ação em diversos receptores e enzimas específicos. Apesar de essencial, este efeito não explica a demora para se obter resposta clínica (de 2 a 4 semanas em média), sugerindo que a resolução dos sintomas da depressão requeira mudanças adaptativas na neurotransmissão.2 A principal teoria aceita para explicar tal demora é a da subsensibilização dos receptores pós-sinápticos. O aumento dos níveis de neurotransmissores por inibição da MAO ou bloqueio das bombas de recaptura de monoaminas resulta nesta subsensibilização, cuja resolução se correlaciona com o início da melhora clínica.2

Serão discutidos aspectos farmacológicos dos antidepressivos disponíveis no Brasil, mecanismos de ação propostos, farmacocinética, perfil de efeitos colaterais e interações farmacológicas.

Classificação

Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a estrutura química ou as propriedades farmacológicas. A estrutura cíclica (anéis benzênicos) caracteriza os antidepressivos heterocíclicos (tricíclicos e tetracíclicos). Os ADTs se dividem em dois grandes grupos: as aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepina) e as aminas secundárias (desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina). Maprotilina e amoxapina são antidepressivos tetracíclicos. As características farmacológicas da maprotilina se assemelham aos ADTs e ela será abordada dentro desta classe de antidepressivos.

Atualmente os antidepressivos, preferencialmente, são classificados em função da ação farmacológica, mais útil na prática clínica porque os antidepressivos de nova geração não compartilham estruturas comuns. Atualmente podemos dividi-los de acordo com o mecanismo de ação proposto, aumentando a eficiência sináptica da transmissão monoaminérgica (particularmente de neurônios noradrenégicos e/ou serotonérgicos). Medicamentos antidepressivos produzem aumento na concentração de neurotransmissores na fenda sináptica através da inibição do metabolismo, bloqueio de recaptura neuronal ou atuação em autoreceptores présinápticos5 (tabela 1).

Tabela 1 - Classificação dos antidepressivos

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) iproniazida isocarboxazida tranilcipromina fenelzina

• Seletivos e Irreversíveis clorgilina (MAO-A) brofaromina moclobemida toloxatona befloxatona

Inibidores não seletivos de recaptura de monoaminas (ADTs) imipramina desipramina clomipramina amitriptilina nortriptilina doxepina maprotilina

Inibidores seletivos de recapturade serotonina (ISRS) fluoxetina paroxetina sertralina citalopram fluvoxamina

Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) venlafaxina duloxetina

Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA) nefazodona trazodona

Etimulantes da recaptura de 5-HT (ERS) tianeptina

Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN) reboxetina viloxazina

Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD) amineptina bupropion minaprina

Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptores mianserina mirtazapina 5-HT: serotonina; NE: noradrenalina; DA: dopamina

Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries J. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9 ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.

Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)

• Mecanismo de ação O mecanismo de ação dos IMAOs foi pouco estudado e ainda não está totalmente esclarecido.6 Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) está inibida. Os subtipos da MAO, A e B, estão envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina e dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina são IMAOs não seletivos que se ligam de forma irreversível às MAOs

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A e B (tabela 1). A redução na atividade da MAO resulta em aumento na concentração desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simpático. O incremento na disponibilidade de um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado à ação antidepressiva dos IMAOs. A inibição não seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta em subsensibilização de receptores a2- ou b-adrenérgicos e de serotonina. Possivelmente as mudanças nas características dos receptores produzidas pela administração crônica de IMAOs se correlacionam melhor com a atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do neurônio secundária ao aumento na concentração de neurotransmissores, e pode explicar a demora para início da ação terapêutica.6

Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da

MAO-A e da MAO-B, além de compostos reversíveis, que contornam o problema das crises hipertensivas (tabela 1). A moclobemida é um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A e reversível, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina, não possuem ação antidepressiva significativa.6

• Farmacocinética Os IMAOs são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformação hepática rápida por oxidação e possivelmente têm metabólitos ativos. O início de ação se dá entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito terapêutico pleno. O pico de concentração plasmática é de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina. Em média são necessários 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, já que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversíveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnerável ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentração de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos aminérgicos. A eficácia da fenelzina se correlaciona com a inibição de 80 % da MAO plaquetária, ao passo que o melhor preditor de resposta terapêutica da tranilcipromina parece ser a área sobre a curva cinética.6 A eliminação é renal, inclusive dos metabólitos.

A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado (aproximadamente 24 horas apenas) e de forma reversível. Conseqüentemente, não é necessário aguardar duas semanas até que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser prescritos.5,6

• Efeitos colaterais Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados de acordo com a relevância clínica.6

Necessidade de atenção médica Freqüentes: hipotensão ortostática grave (vertigens e tonturas, especialmente ao levantar; podem ocorrer quedas); dividir ou reduzir as doses quando necessário.

Menos freqüentes: diarréia, edema nos pés e tornozelos (pode ceder espontaneamente em semanas); caso persista, monitorar eletrólitos para verificar a existência da síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético; estimulação simpática (taquicardia e palpitação), menos freqüentemente nervosismo e excitação.

Raros: hepatite, leucopenia, síndrome de Parkinson, síndrome serotonérgica na combinação com medicamentos serotonérgicos (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina; fluoxetina, sertralina, paroxetina ou trazodona). A síndrome pode se manifestar por confusão mental, hipomania, inquietação, mioclonias, hiperreflexia, arrepios, calafrios, tremores, diarréia, incoordenação e febre. A melhora é rápida com a retirada das substâncias.

Necessidade de atenção médica se persistirem Menos freqüentes: efeito anticolinérgico, síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético (levando à diminuição na produção de urina); visão turva; estimulação do SNC (mioclonias durante o sono, inquietação ou agitação, dificuldades no sono) mais freqüente com tranilcipromina; disfunção sexual (anorgasmia em homens e mulheres, alterações ejaculatórias, raramente impotência masculina); sonolência (mais freqüente com fenelzina e isocarboxazida); cefaléia leve sem aumento da pressão arterial; aumento de apetite e peso relacionado à fissura por carboidratos; aumento da sudorese; hipotensão ortostática; vertigens, tontura, cansaço ou fraqueza leve; abalos musculares ou tremores.

Raros: anorexia; calafrios; constipação; boca seca. • Interações medicamentosas Na tabela 2 estão descritas as principais interações entre IMAOs e outros medicamentos.7 Pelo fato de os IMAOs inibirem a MAO de forma permanente, é necessário adotar dieta pobre em tiramina, aminoácido precursor de catecolaminas, de modo a evitar uma crise hipertensiva potencialmente fatal.

• Sintomas da crise hipertensiva Cefaléia intensa, palpitações, dor torácica intensa, dilatação das pupilas, taquicardia ou bradicardia, aumento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou sensação de frio, pele viscosa, náusea ou vômitos, rigidez de nuca. Existem relatos de hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal) em conseqüência das crises hipertensivas. Palpitação ou cefaléia freqüente constituem sintomas prodrômicos da reação hipertensiva.

No anexo 1 encontra-se a lista de alimentos e medicamentos proibidos utilizada no Grupo de Doenças Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Gruda-IPQ HCFMUSP).8

Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)

• Mecanismo de ação O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de NE (tabela 3). Atualmente se considera não haver diferenças significativas quanto à seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico.3 A atividade pós-sináptica varia de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente é responsável pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos de tipo 1, a2 e b-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e mais raramente dopaminérgicos (tabe-

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