Delineamento de formas farmacêuticas

Delineamento de formas farmacêuticas

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Os fármacos são raramente administrados na forma de substâncias químicas puras, sendo mais freqüente a sua administração na forma de formulações ou medicamentos. Estes últimos podem variar desde soluções relativamente simples até sistemas de liberação complexos, dependendo do uso apropriado de adjuvantes de formulação ou excipientes. Os adjuvantes podem exercer funções farmacêuticas variadas e especializadas. Especificamente, são os adjuvantes de formulação que permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, espessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, favorecer a compressibilidade e corrigir características organolépticas do fármaco, possibilitando a obtenção de diversas preparações ou formas farmacêuticas.

O principal objetivo do delineamento de formas farmacêuticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação a um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser preparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Para assegurar a qualidade do produto, é necessário observar vários aspectos, como estabilidade química e física, conservação apropriada contra a contaminação microbiana, quando requerida, uniformidade de dose do fármaco e aceitação por parte dos usuários, incluindo médico e paciente, assim como embalagem e rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacêuticas deveriam ter um caráter independente em relação à variabilidade entre pacientes, porém, isso é difícil de ser alcançado na prática. Nos últimos tempos, contudo, o tratamento baseado na atividade metabólica específica do paciente individual ou os implantes que respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro ou magnético aplicados externamente, disparando um sinal para a liberação do fármaco, vêm-se constituindo em um modo de adequação a esses requisitos.

Fundamentos do delineamento de formas farmacêuticas 17

Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas farmacêuticas 18 Vias de administração de fármacos20

Via oral20 Via retal21 Via parenteral21 Via tópica21 Via respiratória22

Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas farmacêuticas 2 Tamanho de partícula e área de superfície22 Solubilidade 23 Dissolução 24 Coeficiente de partição e pK24 Propriedades cristalinas: polimorfismo 25 Estabilidade 25 Propriedades organolépticas 26 Outras propriedades dos fármacos27

Considerações terapêuticas no delineamento de formas farmacêuticas 27

Resumo 28 Bibliografia 28

Delineamento de formas farmacêuticas

Peter York

Algumas considerações devem ser feitas com respeito às diferenças de biodisponibilidade entre formulações aparentemente similares e as possíveis causas dessas diferenças. Como conseqüência disso, recentemente vem sendo dada uma atenção maior no sentido de eliminar a variabilidade entre as características de biodisponibilidade, em especial, para os produtos quimicamente equivalentes, uma vez que se reconhece que fatores de formulação podem influenciar o desempenho terapêutico desses produtos. Para otimizar a biodisponibilidade dos fármacos, freqüentemente é necessário selecionar, de maneira cuidadosa, a forma química do fármaco mais apropriada. Por exemplo, essa seleção deve contemplar requisitos de solubilidade, tamanho de partícula e forma física, assim como os adjuvantes de formulação e de processo adequados, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administração e forma(s) farmacêutica(s) mais apropriada(s). Também é exigido que os processos de produção e de embalagem ajustem-se a essa finalidade.

Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doença, existem várias formas farmacêuticas de incorporação de um fármaco. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para a administração de fármacos por vias de liberação alternativas, com o intuito de maximizar uma resposta terapêutica. As preparações podem ser tomadas oralmente ou injetadas, assim como aplicadas sobre a pele ou inaladas. Na Tabela 1.1, estão listados os grupos de formas farmacêuticas que podem ser utilizados para a liberação de fármacos por várias vias de administração. Contudo, uma vez que cada doença ou indisposição freqüentemente exige um tipo específico de terapia, é necessário associar o fármaco ao sintoma clínico a ser tratado antes de efetuar a combinação correta entre fármaco e forma farmacêu- tica. Ao delinear uma forma farmacêutica, deve-se também considerar os fatores que controlam a escolha da via de administração e as exigências específicas pertinentes a essa rota, que afetam a absorção do fármaco.

Muitos fármacos são formulados em diferentes formas farmacêuticas em várias potências, e cada uma apresenta características farmacêuticas escolhidas para uma dada aplicação. É o caso do glicocorticóide prednisolona, utilizado na forma de suspensão para o tratamento de processos inflamatórios e alérgicos, que, mediante o uso de diferentes formas químicas e adjuvantes de formulação apropriados, também está disponível sob uma ampla variedade de produtos antiinflamatórios, incluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entérico, injetáveis, gotas oftálmicas e enemas. A solubilidade extremamente baixa em água da prednisolona base e da forma acetato faz com que ambas sejam utilizáveis na forma de comprimidos e de suspensão injetável de absorção intramuscular lenta. Por outro lado, a forma de fosfato sódico solúvel permite que sejam preparados comprimidos solúveis, gotas oftálmicas, enema e injeção endovenosa. O analgésico paracetamol também é encontrado sob diferentes formas farmacêuticas e potências, com o propósito de preencher necessidades específicas por parte do usuário, incluindo comprimidos, comprimidos dispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, solução oral de uso pediátrico, solução oral para diabéticos (sugar-free oral solution) e suspensão oral, assim como suspensão e supositórios com potência dupla.

Como conseqüência, fica evidente que é preciso considerar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito em uma forma farmacêutica. De modo amplo, as considerações a serem feitas podem ser agrupadas em três categorias:

1.considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores que afetam a absorção de um fármaco a partir de diferentes vias de administração;

2.fatores vinculados ao fármaco, tais como as suas propriedades físicas e químicas;

3.considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à sintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente.

Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem ser formulados e preparados somente quando todos esses fatores são levados em consideração e relacionados entre si. Este é o princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas.

O delineamento de formas farmacêuticas pode ser visto como o estudo das relações entre a física, a química e as ciências biológicas aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à atividade de fármacos. Fica evidente que a compreensão dos princípios relacionados a esse assunto é importante no delineamento

18 MICHAEL E.AULTON

Tabela 1.1Formas farmacêuticas existentes para as diferentes vias de administração

Via de administraçãoFormas farmacêuticas

OralSoluções, xaropes, suspensões, emulsões, géis, pós, grânulos, cápsulas, comprimidos

RetalSupositórios, ungüentos, cremes, pós, soluções

TópicaUngüentos, cremes, pastas, loções, géis, soluções, aerossóis de uso tópico

ParenteralSoluções, suspensões e emulsões injetáveis, implantes, soluções de irrigação e de diálise

RespiratóriaAerossóis (na forma de solução, suspensão, emulsão e pó), inalações, nebulizados, gases

Nasal Soluções, inalações OcularSoluções, ungüentos, cremes

AuricularSoluções, suspensões, ungüentos, cremes de formas farmacêuticas, particularmente no que se refere à absorção do fármaco, assim como à distribuição, ao metabolismo e à eliminação deste. De modo geral, o fármaco deve estar dissolvido antes de ser absorvido para os fluidos do organismo, via membranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal e pulmões. Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva e por meio de mecanismos de transporte especializado. Na absorção passiva, a qual se acredita controlar a absorção da maioria dos fármacos, o processo é determinado pelo gradiente de concentração que existe ao longo da barreira celular, ocorrendo a passagem de moléculas da região de maior concentração para a de menor. A solubilidade em lipídeos e o grau de ionização do fármaco no sítio de absorção influenciam a velocidade de difusão. Alguns mecanismos de transporte especializado têm sido propostos como, entre outros, o transporte ativo e o transporte facilitado. Uma vez absorvido, o fármaco pode exercer um efeito terapêutico local ou em um sítio de ação – distante do sítio de administração. Nesse último caso, o fármaco terá que ser transportado pelos fluidos do organismo (Figura 1.1).

Quando um fármaco é administrado, utilizando-se uma forma farmacêutica destinada à liberação bucal, respiratória, retal, intramuscular ou subcutânea, ele passa do tecido de absorção diretamente para a corrente sangüínea, mas a via intravenosa é a mais direta de todas. Quando o fármaco é administrado pela via oral, o início do efeito pode ser retardado, devido ao tempo de trânsito gastrintestinal necessário, ao processo de absorção e às características de circulação sangüínea hepatoentérica. A forma física da forma farmacêutica oral pode, também, influir na velocidade de absorção e no início da atividade, sendo que as soluções atuam mais rapidamente que as suspensões, que, por sua vez, atuam, em geral, mais rápido que as cápsulas e os comprimidos. Assim, as formas farmacêuticas podem ser ordenadas segundo o tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.2). Po-

DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 19

Tabela 1.2Variação no tempo de início da ação de diferentes formas farmacêuticas

Tempo de início da açãoFormas farmacêuticas

SegundosInjeções pela via i.v.

MinutosInjeções pelas vias i.m.e s.c., comprimidos bucais, aerossóis, gases

Minutos a horasInjeções depotde curto prazo, soluções, suspensões, pós, grânulos, cápsulas, Comprimidos, comprimidos de liberação modificada

Várias horasFormulações com revestimento entérico

DiasInjeções depot, implantes Variado Preparações tópicas

Figura 1.1Percursos que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes vias.

Preparações orais

Preparações retais

Fármaco nas fezes

Bucal

Direta ou hepatoentérica

Retal

Fármaco na urina

Fármaco na saliva, ar exalado, etc.

Tópica Injeção s.c.

Injeção i.m.

Aerossóis Gases

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