Surto psicótico pela possível interação medicamentosa

Surto psicótico pela possível interação medicamentosa

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Rev Bras Psiquiatr 2002;24(1):30-3

Introduçªo

AlopØcia e obesidade nªo sªo apenas situaçıes implicadas com aspectos estØticos, mas, acima de tudo, constituem dois grandes problemas clínicos, comprometendo uma significativa parcela da populaçªo mundial. A alopØcia pode ser precipitada por um leque muito amplo de causas, entre as quais podem-se citar: dieta inadequada, fatores genØticos e disfunçªo endócrina. Aproximadamente 50% dos indivíduos adultos do sexo masculino como um todo apresentam alopØcia androgŒnica.1,2 Quanto à obesidade, pode-se considerÆ-la uma relato de caso Surto psicótico pela possível interaçªo medicamentosa de sibutramina com finasterida

Psychotic episode induced by potential drug interaction of sibutramine and finasteride

Douglas Dogol Sucar,a Everton Botelho Sougeyb e JosØ Brandªo NetodServiço de Psiquiatria do Hospital UniversitÆrio Onofre Lopes (HUOL) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Natal, RN, Brasil.Departamento de Neuropsiquiatria da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Recife, PE, Brasil. Departamento de Medicina Clínica (Endocrinologia e Metabologia) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN.Natal,RN,Brasil

Recebido em 21/5/2001. Revisado em 23/7/2001 e 12/1/2001. Aceito em 26/1/2001. Fonte de financiamento e conflito de interesse inexistentes.

Resumo

Descritores Abstract

Keywords

É descrito um caso de interaçªo medicamentosa em um paciente de 30 anos, que fazia com sucesso um tratamento antiobesidade com sibutramina. Esse medicamento Ø um saciogŒnico que inibe a recaptaçªo da serotonina e da noradrenalina. Logo após a introduçªo da finasterida para tratamento da alopØcia androgŒnica, o paciente passou a apresentar surto psicótico. Esse medicamento Ø um potente inibidor da 5-alfa-redutase do tipo I. A interaçªo medicamentosa demonstra-se por meio de um rigoroso acompanhamento clínico e de uma aplicaçªo do algoritmo de Naranjo. TambØm descrevem-se as condiçıes clínicas gerais do paciente e sua evoluçªo. Discutem-se os mecanismos provÆveis que levaram à interaçªo medicamentosa, com a conclusªo de que a finasterida inibiu o metabolismo hepÆtico da sibutramina. Esta deslocou a finasterida de seus pontos de ligaçıes com as proteínas, aumentando sua fraçªo livre plasmÆtica e inibindo ainda mais o metabolismo da sibutramina. Com aumento de serotonina, noradrenalina e dopamina na fenda sinÆptica, desencadeia-se o surto psicótico.

Relato de caso. Interaçªo medicamentosa. Sibutramina. Finasterida.

A case of drug interaction is here described in a 30-year patient undergoing a successful anti-obesity treatment with sibutramine. Sibutramine is a drug that inhibits serotonine and noradrenaline reuptake. Soon after the introduction of finasteride to treat his alopecia, a paranoid-psychotic behavior developed. Finasteride is a powerful 5-alpha-reductase type 2 inhibitor. Drug interaction is shown through a careful clinical follow-up and the application of Naranjo algorithm. The patient s general condition and clinical progression are also described. In addition, the most likely mechanisms of drug interaction are discussed. It seems that finasteride inhibited the hepatic metabolism of sibutramine that, by its turn, displaced finasteride from its plasma protein binding. This phenomenon resulted in higher plasma levels of finasteride and lower metabolism of sibutramine, which probably increased the levels of serotonine, noradrenaline and dopamine in the synaptic gap, triggering the psychotic manifestation.

Case report. Drug interaction. Sibutramine. Finasteride.

doença crônica de carÆter epidŒmico, cuja prevalŒncia aumentou acentuadamente nos œltimos anos, tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento.3-5

O clínico deve estar atento ao fato fundamental de que a alopØcia e, principalmente, a obesidade quase sempre se interrelacionam a alteraçıes fisiológicas ou a outras patologias. A obesidade, principalmente em suas formas mais graves, poderÆ causar ou agravar diversas patologias, entre as quais se destacam: diabetes, hipertensªo arterial sistŒmica e infarto do miocÆrdio.6,7

Surto psicótico por sibutramina e finasterinaSucar D et al. Rev Bras Psiquiatr 2002;24(1):30-3

Diante de tais fatos, fica evidente que o clínico deve ter um bom nível de conhecimento em medicina interna, psicologia mØdica e principalmente farmacologia. Pois, só assim, poderÆ tratar essas patologias com eficiŒncia e evitar associaçıes de medicamentos que possam desencadear algum tipo de efeito tóxico ao paciente. No presente estudo, documenta-se a interaçªo medicamentosa da sibutramina à finasterida em um paciente jovem. Após um período bem-sucedido de tratamento de sua obesidade com o medicamento sibutramina, foi prescrito ao paciente, por seu dermatologista, a finasterida com a finalidade de tratar sua alopØcia. Depois de cerca de 15 dias de uso desses medicamentos, o paciente apresentou um quadro tóxico caracterizado por um grave surto psicótico paranóide.8

Esses dois medicamentos sªo utilizados atualmente na prÆtica clínica com muito sucesso no tratamento da alopØcia androgŒnica e da obesidade. A finasterida, na dose de 5,0 mg, Ø utilizada no tratamento da hiperplasia prostÆtica benigna e, na dose de 1,0 mg, no tratamento da alopØcia androgŒnica. Sua principal açªo farmacológica consiste na inibiçªo competitiva da enzima 5-alfa-redutase do tipo I, fazendo com que nªo ocorra a transformaçªo da testosterona em diidrotestosterona. Essa inibiçªo nªo altera a regulaçªo do eixo hipotÆlamo-hipófisetestículo, bem como a açªo biológica do cortisol e dos hormônios tiroideanos. A finasterida tem rÆpida absorçªo pelo aparelho digestório e nªo sofre nenhuma alteraçªo significativa pela açªo dos alimentos. Liga-se em torno de 93% às proteínas plasmÆticas, sendo metabolizada intensamente no fígado pelo citocromo P450, principalmente pela isoenzima 3A4. Apresenta dois metabólitos que praticamente nªo tŒm atividade farmacológica e que, provavelmente, diminuem a necessidade de ajustar suas doses em pacientes idosos. É excretada nas fezes em torno de 57% e, na urina, em torno de 39%. Seus principais efeitos adversos relatados atØ o presente estudo sªo: disfunçªo erØtil, diminuiçªo da libido, diminuiçªo do volume do material ejaculado, aumento da sensibilidade nas mamas e erupçıes cutâneas.9,10

A sibutramina foi inicialmente sintetizada com a finalidade de ser um antidepressivo; entretanto, terminou por se firmar, na prÆtica clínica, como um saciogŒnico.1 Tem como açªo farmacológica principal inibir a recaptaçªo de serotonina e noradrenalina. Destaca-se, em relaçªo aos demais produtos antiobesidade, por nªo provocar aumento na liberaçªo desses neurotransmissores, alØm de nªo inibir a recaptaçªo e nem aumentar a liberaçªo da dopamina. Isto ocorre desde que seja utilizada nas doses recomendadas de 10 mg a 15 mg, numa œnica tomada ao dia.12 Doses elevadas poderªo romper com essa característica e provocar aumento na liberaçªo e no bloqueio de recaptaçªo da serotonina, noradrenalina e dopamina, o que poderÆ acarretar aumento da tensªo arterial.13

A sibutramina tem uma rÆpida absorçªo oral, e passa, logo em seguida, por um metabolismo de primeira passagem de muita intensidade. Seu estado de equilíbrio Ø estabelecido em torno de quatro dias. Apresenta elevada afinidade com as proteínas plasmÆticas e com um índice de ligaçªo em torno de 97%. É metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450, principalmente pela isoenzima 3A4, originando dois metabólitos ativos. Seus principais efeitos adversos relatados foram: cefalØia, boca seca, perda de apetite, constipaçªo, insônia, vertigem, nervosismo, ansiedade, depressªo e estimulaçªo do sistema nervoso central (SNC).14,15

Relato do Caso

Paciente do sexo masculino, mØdico, 30 anos, medindo 1,73 m de altura e com cerca de 92 kg de peso corporal, iniciou tratamento para obesidade com um endocrinologista que lhe prescreveu sibutramina 10 mg, em uma œnica dose ao dia, pela manhª, alØm de uma dieta balanceada. Nessa fase, o paciente encontrava-se em plena atividade profissional, em ótimo estado geral, sem antecedente de transtorno mental, sem história, sinal ou sintoma de qualquer outra patologia nos œltimos dois anos. Em sua história pessoal pregressa e familiar, destacaram-se os seguintes fatos: (1) dois irmªos anteriores com deficiŒncia mental congŒnita; (2) período de vida intra-uterino marcado por uma gravidez de risco, com ameaça de aborto sem hemorragia por volta do sexto mŒs; (3) nasceu de parto cesariana após período indefinido de sofrimento fetal; (4) dois parentes de segundo grau com dependŒncia química ao Ælcool; e (5) um outro de terceiro grau com história de esquizofrenia que nªo ficou bem definida.

Dois meses após o início do tratamento, o paciente apresentou uma perda significativa de peso, em torno de 20 kg. Houve discreta elevaçªo de sua atividade psicomotora, que se caracterizava principalmente por aumento nas atividades de trabalho e por diminuiçªo no tempo total de sono. Entretanto, o paciente relatava sensaçªo de bem-estar e de felicidade com a perda de peso e com a vida cotidiana.

Nesse período, procurou um dermatologista para fazer um tratamento para calvície, sendo prescrita finasterida em uma œnica dose de 1,0 mg ao dia, no período da tarde. Após 15 dias de uso conjunto da sibutramina com a finasterida, o paciente tornou-se logorrØico, hiperativo, irritado e, por vezes, agressivo, com sinais concomitantes de alucinaçıes auditivas e visuais, delírios de conteœdo predominantemente paranóide e, às vezes, místico, com notório prejuízo em seu desempenho profissional e interpessoal.

Em torno do 30” dia, passou a criar histórias sem nexo, a ter delírios de controle e de inserçªo. Passou a acreditar que seu corpo adquiria formas femininas. Por esse motivo, passou a ter um comportamento de isolamento, evitando comparecer ao trabalho ou ter contato com outras pessoas, uma vez que temia ser visto como um homossexual. Em decorrŒncia desses sintomas, apresentou humor deprimido, praticamente nªo dormia e alimentava-se precariamente. Com o uso da dosagem em dias alternados, apresentou discreta melhora clínica. Por nªo haver remissªo total do quadro, foi, entªo, atendido em carÆter de urgŒncia por um psiquiatra, que prescreveu tioridazina 200 mg ao dia, sem obter resultado clínico satisfatório.

O paciente foi atendido no Serviço de Psiquiatria do Hospital

UniversitÆrio Onofre Lopes. Após minuciosa avaliaçªo clínica e de todos os aspectos envolvidos no caso, foi firmado o diagnóstico de surto psicótico paranóide, decorrente da interaçªo medicamentosa da sibutramina com a finasterida. Esse diagnóstico

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Surto psicótico por sibutramina e finasterina Sucar D et al.

ficou melhor categorizado pela CID-10 como transtorno psicótico devido ao uso de mœltiplas drogas e ao uso de outras substâncias psicoativas (F19.5).16

Para uma melhor e mais precisa definiçªo do problema, foi utilizado, como instrumento auxiliar, o algoritmo de Naranjo.17- 19 Este Ø recomendado pela Organizaçªo Mundial da Saœde e internacionalmente reconhecido pelos centros pesquisadores. É um instrumento fidedigno na verificaçªo de uma reaçªo adversa a medicamento (RAM), principalmente ante uma possibilidade de interaçªo medicamentosa. Obteve-se um escore total igual a sete (Tabela), que comprovou, em conjunto com a clínica, o diagnóstico. Esse escore só nªo foi maior por nªo haver estudos prØvios acerca dessa reaçªo, e, pelo fato do quadro clínico ser tªo evidente, tornou-se eticamente inviÆvel o uso de placebo ou da readministraçªo da sibutramina com a finasterida.

Mediante os fatos, foram, entªo, tomados os seguintes procedimentos terapŒuticos: (1) retirada da sibutramina e manutençªo da finasterida, tendo melhora acentuada do quadro clínico por volta do 12” dia. Todavia, persistiu um humor deprimido, sinais e sintomas menos intensos de alucinaçıes auditivas, delírios paranóides e comportamento de evitaçªo; (2) foi retirada a finasterida e prescrita risperidona 3,0 mg, meio comprimido às 20h, e clonazepam 2,0 mg, um comprimido às 20h, com a finalidade de acelerar o tratamento e dar mais qualidade de vida ao paciente.

Após 30 dias, o paciente estava completamente assintomÆtico, tendo sido retirada gradativamente sua medicaçªo. Um ano após a alta clínica, estava totalmente assintomÆtico e em pleno desempenho de suas atividades profissionais e socioculturais, pesando 76 kg em regime dietØtico regular e nªo fazendo uso de nenhuma medicaçªo.

Discussªo

O fato da finasterida e da sibutramina serem intensamente metabolizadas pelo fígado por meio do citocromo P450 e, preferencialmente, serem degradadas pela mesma isoenzima 3A4, levou o presente estudo a formular a primeira etapa da hipótese. A finasterida provavelmente apresentou, nesse sítio, uma maior afinidade pelas isoenzimas, principalmente pela 3A4, fazendo com que sua disponibilidade nªo fosse mais suficiente para o metabolismo adequado da sibutramina. Em funçªo do aumento de sua concentraçªo plasmÆtica e da ampliaçªo de seu efeito farmacológico, a sibutramina passou a inibir a re-

Tabela Preenchimento do algoritmo de Naranjo para confirmaçªo da interaçªo medicamentosa indesejÆvel entre a subutramina e a finasterida. SIMNONˆO SABE

(**) Total de pontos que confirmam a interaçªo =7 pontos

(*) Nªo foi testado (**) (1) definida/provada >8 (2) provÆvel 5-8 (3) possível 1-4 (4) duvidosa/condicional <1 captaçªo de serotonina e noradrenalina e a aumentar a liberaçªo de dopamina na fenda sinÆptica.13,19

A segunda hipótese foi formulada em funçªo da intensidade dos sintomas, da sua correlaçªo às doses e da farmacocinØtica dos medicamentos usados. Ambos os medicamentos possuem altíssima afinidade com as proteínas plasmÆticas,14,20,21 com maior índice de ligaçªo para a sibutramina. Nesse sentido, tornou-se lógico supor que a sibutramina, ao ter seu metabolismo inibido e, conseqüentemente, apresentar aumento de sua concentraçªo no plasma, deslocasse a finasterida de sua ligaçªo para as proteínas plasmÆticas. Por causa disso, aumentou a fraçªo livre da finasterida e, por conseguinte, acelerou a metabolizaçªo pelas isoenzimas 3A4. O resultado final foi a diminuiçªo do metabolismo da sibutramina (Figura).8

Com a retirada da sibutramina, com o retorno gradual do paciente ao seu estado normal e com todas as possibilidades de fatores intercorrentes afastadas, ficou evidente que o surto psicótico paranóide, que acometeu o paciente, era o efeito tóxico produzido pela interaçªo medicamentosa da sibutramina com a finasterida. AlØm do mais, o escore de sete pontos obtidos com o algoritmo de Naranjo reforçou essa hipótese. Esse escore só nªo foi mais expressivo por conta da deficiŒncia de relatos semelhantes na literatura, pela impossibilidade Øtica do uso de placebo e pela reintroduçªo da sibutramina.

Alguns relatos da literatura se contrapıem perante à hipótese determinada neste estudo, pelo fato de nªo reconhecerem a finasterida como capaz de inibir significativamente a isoenzima

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