SÍNDROMES GENÉTICAS

 

I. Introdução

O nosso corpo é formado por pequenas unidades chamadas células. Dentro de cada célula estão os cromossomos, que são responsáveis por todo o funcionamento da pessoa e suas características. Cada célula normal possui 46 cromossomos iguais, dois a dois, isto é, existem 23 pares de cromossomos, destes, 22 são chamados de cromossomos autossômicos e o outro par, chamado de cromossomos sexuais que são designados por letras, a mulher XX e o homem XY. Portanto, numa célula normal existem 46 XX cromossomos (mulher) ou 46 XY cromossomos (homem).

As desordens cromossômicas podem ser ocasionadas por migrações anômalas de cromossomos durante a formação do óvulo ou espermatozóide, ou ainda por alterações estruturais dos próprios cromossomos.

Algumas desordens cromossômicas causadoras da deficiência mental.

Aplicar-se-ão a esta  condição os portadores da síndrome de Down com defeitos de discreta repercussão anátomo-funcional, e outras que por vezes apresentam grandes deformidades anatômicas do sistema nervoso e/ou físico-motoras. Em presença de distúrbio e a fim de melhorar a qualidade da vida de crianças atingidas por alterações genéticas acentuadas, como se sucede, por exemplo, na síndrome de Edwards (trissomia 13), ou na de Patau (trissomia 18), nas quais sabidamente a longevidade não ultrapassa o 1o ano de vida, buscam-se alternativas terapêuticas, como a musicoterapia e a equinoterapia.

As características principais das doenças de origem genética são: atraso mental, atraso do crescimento e, por vezes, malformação grave do coração. O crânio é excessivamente alongado ou alargado ou mesmo achatado, na região occipital e o pavilhão das orelhas apresenta poucos sulcos. A boca é pequena e o pescoço normalmente é muito curto. Há outras peculiaridades e uma infinidade de síndromes. Aqui estão descritas apenas algumas delas: Patau, Down, Edwards, Willians, Cri Du Chat,  Marfan, Dandy Walker, Miller Dieker.

                Conceito: Síndromes genéticas são distúrbios determinados geneticamente ou condicionados por fatores ambientais, herança genética (familiares) ou erro durante a divisão celular quando o feto ainda está em formação, dando origem à graves manifestações clínicas tais como mal formações congênitas,  retardo mental e do desenvolvimento motor.

 

MUTAÇÕES GÊNICAS

Uma mutação é definida como qualquer alteração permanente do DNA. Pode ocorrer em qualquer célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células somáticas. As mutações envolvem Mutações Cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) e Mutações Gênicas.

Substituição de Nucleotídeos

A substituição de um único nucleotídeo ( ou mutação de ponto ) numa seqüência de DNA pode alterar o código de uma trinca de bases e levar à substituição de uma trinca de bases por outra.

  • Mutações de Sentido TrocadoAlteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao especificar um aminoácido diferente.

  • Mutações Sem SentidoNormalmente a tradução do RNAm cessa quando um códon finalizador ( UAA, UAG e UGA) é alcançado. Uma mutação que gera um dos códons de parada é denominada mutação sem sentido.

  • Mutações no Processamento do RNAm

O mecanismo normal pelo qual os íntrons são excisados do RNA não processado e os éxons unidos para formar um RNAm maduro depende de determinadas sequências de nucleotídeos localizadas nos sítio aceptor (intron/exon) e no sítio doador (exon/intron) . As mutações podem afetar as bases necessárias no sítio doador ou aceptor da emenda, interferindo na emenda normal do RNA naquele sítio ou podem envolverem substituições de bases dos íntrons, podendo criar sítios doadores ou aceptores alternativos que competem com os normais durante o processamento do RNA.

Deleções e Inserções

Causadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases. Deleção e Inserção de CódonsQuando o número de bases envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de mutação resultando numa uma proteína com seqüência de aminoácidos diferentes.

Quando o número de bases envolvidas é múltiplo de três, a mutação resulta numa proteína com a adição ou falta de aminoácidos.

Quando ocorre a inserção de elementos repetitivos há o interrompimento das seqüências codantes

Mutações em Seqüências Promotoras

Envolvem mutações nas seqüências promotoras CAT e TATA box.

SINDROMES

Síndrome de Alport

A síndrome de Alport é uma doença genética caracterizada por provocar a perda progressiva da função renal e auditiva.Também pode afectar o sistema visual. A presença de sangue na urina (hematúria) é quase sempre encontrada nesta condição.Foi identificada pela primeira vez numa família inglesa, por Cecil Alport, em 1927.

Causas

Esta síndrome é causada por mutações nos genes COL4A3, COL4A4 e COL4A5, responsáveis pela síntese do colagénio. Mutações em qualquer destes genes impedem que a rede de colagénio tipo IV seja produzida. As membranas basais são finas estruturas laminares que separam e suportam as células. Quando mutações previnem a formação das fibras de colagénio tipo IV, as membranas basais das células renais não são capazes de filtrar correctamente o sangue, permitindo que o sangue e proteínas passem para a urina.

Padrões de hereditariedade

A síndrome de Alport pode ter diferentes padrões de hereditariedade dependentes do tipo de mutações genéticas.

  • Na maior parte dos portadores desta síndrome, a condição é herdada como ligada ao cromossoma X, devido a mutações no gene COL4A5. Uma condição denomina-se ligada ao cromossoma X quando o gene envolvido na desordem está localizado no cromossoma X. Nos indivíduos do sexo masculino, que têm apenas um cromossoma X, uma cópia alterada deste gene é suficiente para causar uma síndrome de Alport severa, explicando desta maneira a eventualidade de quase todos os indivíduos deste sexo desenvolverem insuficiência renal. Nos indivíduos do sexo feminino, que possuem duas cópias do cromossoma X, uma mutação numa cópia do gene COL4A5 resulta somente no aparecimento de sangue na urina, não havendo o desenvolvimento de insuficiência renal. Por ser um tipo de hereditariedade ligada ao cromossoma X, um pai não passará esta síndrome aos filhos do sexo masculino.

  • A síndrome de Alport também pode ser herdada de uma forma autossómica recessiva se as duas cópias do gene COL4A3 ou do gene COL4A4, localizados no cromossoma 2, sofrerem mutação. Muitas vezes, os pais de uma criança com uma doença genética autossómica recessiva não estão afectados por ela mas são portadores de uma cópia do gene alterado.

Síndrome de Brugada

A Síndrome de Brugada é uma arritmia hereditária (autossómica dominante) que provoca um rápido batimento dos ventrículos.É provocada por uma mutação no gene SCN5A, que leva a uma alteração estrutural dos canais de sódio do coração.Tem especial incidência em indivíduos adultos. Também ocorre com mais frequência em indivíduos de origem asiática.Pode provocar morte súbita (através de taquicardia ventricular polimórfica), principalmente em indivíduos em repouso ou durante o sono.

Síndrome de Cockayne

A síndrome de Cockayne é uma doença hereditária rara. Os pacientes afectados têm um excesso de sensibilidade à luz solar, têm estatura reduzida e sofrem de envelhecimento prematuro. O nome da síndrome advém do médico do Reino Unido chamado Edward Alfred Cockayne (1880 - 1956), primeiro a descrevê-la.

Síndrome de Crouzon

O Síndrome de Crouzon é uma doença genética conhecida como um síndrome do arco faríngeo, em especial do primeiro arco

Síndrome de Dubin-Johnson

A Síndrome de Dubin-Johnson é uma doença recessiva autossômica que causa um aumento de bilirrubina sem elevação das enzimas do fígado (ALT, AST). Normalmente é diagnosticada na infância. O transporte de bilirrubina do fígado para o sistema biliar é anormal e a ela se acumula no fígado. Os pacientes possuem icterícia de baixo grau durante toda a vida, a qual pode ser agravada pelo consumo de álcool, gravidez, infecção e outros fatores ambientais

Síndrome de Ehlers-Danlos

A síndrome de Ehlers-Danlos ou Cutis elastica é uma doença genética, do tipo autossómico. A sua incidência global é de 1 para 5000 nados-vivos. Os tipos 1 e 2 desta doença são os mais frequentes na população. É um defeito heredfitário de causas distintas. Pode ser um defeito na atividade do procolágeno peptidase na remoção das extremidades não-helicoidais do procolágeno, resultando na formação de foibrilas colágenas defeituosas. como tambpem uam mutação do gene que codifica a enzima lisil-hidroxilase, necessária para a modificação pós-transacional da lisina em hidroxilisina, resultando na diminuição da resistência da molécula de colágeno na síndrome.

Síndrome de Kelley-Seegmiller

Síndrome de Kelley-Seegmiller é uma desordem genética rara caracterizada pela formação de pedras na área urinária, começa como gota e sintomas neurológicos moderados. É causado por uma deficiência parcial da transferase de fosforibosil de hipoxantina-guanina.

Sintomas

  • Artrite gotosa

  • Urolitiase

  • Aumento de ácido úrico no sangue

  • Cristalúria

  • Urolitiase renal

Síndrome de Waardenburg

A Síndrome de Waardenburg é uma doença hereditária que se carateriza essencialmente por:

  • Perda de audição.

  • Mudanças na coloração do cabelo e da pele.

O primeiro a descrever esta doença foi o oftalmologista holandês Petrus Johannes Waardenburg.

Tipos

  • Tipo I: associado a mutações no gene PAX3

  • Tipo IIa: associado a mutações no gene MITF

  • Tipo IIb: associado ao locus WS2B

  • Tipo IIc: associado ao locus WS2C

  • Tipo IId: associado a delecção no gene SNAI2 gene. Muito raro.

  • Tipo III: associado a mutações no gene PAX3

  • Tipo IV: associado a mutações no gene EDNRB

Síndrome de von Hippel-Lindau

A síndrome de Von Hippel Lindau ou VHL é uma angioblastomose cerebelorretiniana, autossômica dominante com 100% de penetrância. É caracterizada pela presença de hemangioblastomas e carcinoma renal (carcinoma renal de células claras), anormalidades adrenais, pancreáticas e escrotais. Afeta igualmente homens e mulheres. Início da doença na 2 e 3 década. A Síndrome de von Hippel-Lindau é uma doença genética rara que envolve o crescimento anormal de tumores em partes do corpo particularmente irrigadas por sangue.

Características

  • Angiomatoses

  • Hemangioblastomas

  • Feocromocitomas - tumores na medula adrenal

Síndrome de Wiskott-Aldrich

A Síndrome de Wiskott-Aldrich caracteriza-se por desencadear uma imunodeficiência infantil ligada ao cromossomo X, sendo manifestada exclusivamente em meninos.

Origem no nome

Dr. Wiskott descobriu os sintomas em 3 meninos da mesma família e o Dr. Aldrich a sua relação com o cromossomo X.

Sintomas

A criança apresenta infecções constantes e de repetição (otite, pneumonia...), plaquetopenia (baixa contagem de plaquetas), eczemas na pele (grosseirões, manchas de tom púrpura...) e sangramentos espontâneos (principalmente nasais e gengivares).

Diagnóstico

Exame de DNA em amostra sanguínea da mãe e do filho confirmando o traço genético.

Tratamento

Transplante de medula óssea (o mais recente e com mais resultados é o de cordão umbilical).Quanto mais cedo o transplante, maiores as chances de cura.

Síndrome de Liddle

A síndrome de Liddle é um desordem autossômica dominante que imita o hiperaldosteronismo. Envolve problemas com ressorção de excesso de sódio e perda de potássio do túbulo renal. A hipertensão começa cedo, freqüentemente em infância.

Síndrome de Marfan

A síndrome de Marfan, também conhecida como Aracnodactilia, é uma desordem do tecido conjuntivo caracterizada por membros anormalmente longos. A doença também afeta outras estruturas do corpo, incluindo o esqueleto, os pulmões, os olhos, o coração e os vasos sangüíneos, mas de maneira menos óbvia. Seu nome vem de Antoine Marfan, o pediatra francês que primeiro a descreveu, em 1896. A síndrome de Marfan é uma doença genética associada a deficiências do tecido conjuntivo (desempenha uma função de suporte nos diversos órgãos do corpo). Como resultado, os indivíduos com esta doença apresentam frequentemente anomalias a nível esquelético, ocular e cardiovascular, entre outras. Muitos dos indivíduos afectados têm alterações das válvulas cardíacas e dilatação da aorta. As complicações cardiovasculares mais importantes em termos de risco de vida são os aneurismas da aorta e as dissecções da aorta. A prevealência é de aproximadamente 1 em 5000 indivíduos.

Síndrome de Miller-Dieker

A síndrome de Miller-Dieker caracteriza-se por apresentar uma lisencefalia tipo I, associada a dismorfias faciais como afundamento bitemporal e mandíbula pequena, se descreve uma mutação no cromossomo 17.

Síndrome de Sanfilippo

A Síndrome de Sanfilippo se apresenta com quatro tipos (A, B, C e D) que envolvem enzimas diferentes entre elas Heparan N-sulfatase(tipo A) no tipo D o gene foi mapeado no 12 q14. Inicia-se entre 2-4 anos e geralmente morrem na puberdade. Pode ser detectada em exame das vilosidades coriônicas

Sintomas

  • Retardo mental progressivo, inclusive marcha, fala e comportamento;

  • Hiperatividade;

  • Hepatoesplenomegalia variável ;

  • Severo retardamento psicomotor;

Síndrome de Stickler

A síndrome de Stickler (também denominada artro-oftalmopatia hereditária, síndrome de Marshall-Stickler ou síndrome de Wagner-Stickler) é uma doença genética. Tem uma transmissão autossómica dominante, com expressão variável. É provocada por uma mutação que ocorre num gene associado à produção do colagénio.A ocorrência na população é de 1 para 20000 pessoas.

Sinais

Alguns dos sinais diagnosticantes são:

  • Fissura palatina (fenda palatina)

  • Face plana

  • Miopia intensa (com descolamento da retina e ocorrência de cataratas.

  • Deficiências auditivas

  • Artropatia (com displasia espondiloepifisária).

  • Surdez

  • Astigmatismo

  • Artrose

  • Laxidez articular

  • Aracnodactilia

  • Micrognatia/retrognatia

  • Anodontia/oligodontia

  • Cifose

  • Glaucoma/buftalmia

  • Alterações do esmalte dos dentes

  • Amiotrofia/agenesia muscular

  • Erupção prematura dos dentes

  • Membros longos

  • Hipotonia

Síndrome de Usher

A síndrome de Usher é uma doença genética que causa surdez e cegueira. É basicamente uma retinite pigmentosa de carácter progressivo combinada com deficiências auditivas graves de natureza congénita. É normalmente uma doença autossómica recessiva, afectando uma em cada dez mil pessoas.

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