Reações adversas a medicamentos

Reações adversas a medicamentos

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Introdução Keith Beard e Anne Lee

Reações adversas a medicamentos (RAMs) são importantes e deveriam ser consideradas no diagnóstico diferencial de uma ampla variedade de condições, afinal qualquer sistema corporal pode ser afetado e mimetizar alguma doença. Uma reação adversa a um medicamento é uma reação indesejada e prejudicial que ocorre após a administração de um fármaco ou combinação de fármacos sob condições normais de uso e possivelmente relacionadas ao medicamento. O Quadro 1.1 apresenta alguns termos e definições relacionados a RAMs. O uso seguro de medicamentos é muito importante para médicos, farmacêuticos, enfermeiros, autoridades regulatórias, indústria farmacêutica e população geral. Embora os prescritores visem o uso de fármacos que ajudem os pacientes sem prejudicá-los, nenhum medicamento é administrado sem risco. Os profissionais dos serviços de saúde têm responsabilidade com seus pacientes, os quais têm se informado mais sobre os problemas associados à farmacoterapia. É essencial que todos os envolvidos tenham algum conhecimento dos efeitos adversos potenciais dos medicamentos. O principal desafio é prevenir a ocorrência de RAMs; fazer isso eficazmente requer uma avaliação do balanço entre benefícios e prejuízos, considerando-se a força ou qualidade da evidência.1 Também é importante estar atento aos grupos de pacientes predispostos à toxicidade por fármacos. A chave para o manejo apropriado das RAMs é o imediato reconhecimento de que os novos sinais e sintomas dos pacientes podem estar relacionados aos fármacos. Este capítulo fornece um panorama do problema, enfatizando a epidemiologia, os mecanismos, os grupos de pacientes suscetíveis e os principais sistemas utilizados para a detecção de RAMs.

Há séculos é sabido que as RAMs causam morbidade e mortalidade significativas.2,3 Em 400 a.C., Hipócrates disse que os fármacos nunca deveriam ser prescritos, a menos que os pacientes fossem minuciosamente examinados. Em 1785, quando William Withering descreveu os benefícios da digitális, também identificou quase todos os seus efeitos adversos e demons-

20ANNE LEE trou como sua toxicidade poderia ser minimizada por meio do cuidado com titulação da dose.4 Com o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos no início do século X, o governo passou a se envolver em alguns aspectos do controle de medicamentos. Em 1922, o Medical Research Council realizou uma pesquisa formal sobre a icterícia seguida do uso de arsênico para tratar sífilis. Nos Estados Unidos, a Food, Drug and Inseticide Administration (posteriormente Food and Drug Administration) foi estabelecida em 1927. No início de 1960, ocorreu a catástrofe da talidomida, após descobrir-se um grande número de casos de focomelia (um importante defeito congênito de membros) em crianças expostas in utero; tal acontecimento serviu de catalisador para o desenvolvimento, em todo o mundo, da legislação sobre segurança de fármacos. Em 1963, o Comittee on Safety of Drugs foi formado no

QUADRO 1.1 Alguns termos nas reações adversas a medicamentos e suas definições

Reações adversas inesperadas

Reações adversas cuja natureza ou severidade não são coerentes com as informações constantes na bula do medicamento ou no processo de registro sanitário do país, ou que sejam inesperadas de acordo com as características do medicamento.

Efeitos adversos graves

Qualquer ocorrência médica indesejada que, em qualquer dose, resulte em óbito, requeira hospitalização ou prolongamento da permanência hospitalar, resulte em persistente ou significativa incapacidade/deficiência ou seja ameaçadora à vida. •Câncer e anormalidades congênitas ou defeitos no nascimento devem ser considerados graves.

•Eventos medicamentosos que poderiam ser considerados graves se não respondessem a tratamento agudo também devem ser considerados graves.

•O termo “severo” é frequentemente usado para descrever a intensidade (severidade) de um evento medicamentoso, como no grau “leve”, “moderado” e “intenso”; então, uma reação dérmica severa pode não ser grave.

Eventos adversos/experiências adversas

Qualquer ocorrência indesejada que possa se apresentar durante o tratamento com um produto farmacêutico, mas que não tenha necessariamente uma relação causal com o tratamento.

Sinal

Informações notificadas sobre uma possível relação causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo a relação previamente desconhecida ou não completamente documentada. Em geral, mais do que um simples relato é requerido para gerar um sinal, dependendo da gravidade do evento e da qualidade da informação.

Fonte: Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-1259.

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Reino Unido, e, no ano seguinte, foi estabelecido o primeiro relatório mundial sobre reações adversas a medicamentos. Em 1971, esse comitê tornouse o Comittee on Safety of Medicines (CSM). Recentemente, foi anunciado que tal comitê será empreendido por um novo departamento, a Comission for Human Medicines.

Muitos pesquisadores têm estudado a incidência de RAMs em variadas formas. A estimativa de incidência nesses estudos varia muito, e isso reflete diferenças nas metodologias usadas para detectar possíveis reações, inclusive diferenças na definição de uma RAM. Contudo, muitos estudos de relevância realizados em 1960 auxiliaram no estabelecimento das bases epidemiológicas de doenças induzidas por fármacos.5-10 O programa colaborativo de vigilância de fármacos de Boston, Boston Collaborative Drug Surveillance Program, teve um grande impacto nesse campo;1 seus pesquisadores coletaram dados de pacientes admitidos consecutivamente em enfermarias em um período de 10 anos. Durante esse tempo, foram coletadas informações de aproximadamente 50.0 pacientes, permitindo que muita pesquisa original sobre a associação entre a exposição de curta duração a fármacos e a manifestação aguda de RAMs fosse realizada. Nesse ínterim, em uma análise de 19.0 pacientes monitorados, houve cerca de 171.0 exposições a fármacos e um índice de 30% de reações adversas.12 Muitas RAMs foram, entretanto, menores, e os autores concluíram que os fármacos foram “extraordinariamente atóxicos”. A análise detalhada dos dados forneceu muita informação sobre as características dos pacientes predispostos a RAMs e permitiu que alguns efeitos adversos estabelecidos, tais como uma excessiva sonolência ou “ressaca” com flurazepam, fossem quantificados.13,14

O estudo Harvard Medical Practice revelou que 3,7% dos 30.195 pacientes admitidos em hospitais de emergência, em 1984, experimentaram eventos adversos.15 Outros dados desse grupo sugeriram incidência de 6% de eventos adversos a fármacos (EAFs) e incidência de 5% de potenciais EAFs entre 4.031 admissões médicas e cirúrgicas, em um período de seis meses.16 (Deve-se considerar que esses pesquisadores estudaram EAFs, uma classificação que inclui superdosagem e erros de medicação.) De todos os eventos observados, 1% foi fatal; 12%, ameaçadores à vida; 30% graves; e 57%, significativos. Vinte e oito por cento das EAFs observadas foram consideradas preveníveis, com uma maior proporção de reações ameaçadoras à vida e graves nessa categoria. As classes de fármacos mais frequentemente implicadas foram analgésicos, antibióticos, sedativos, citotóxicos, fármacos cardiovasculares, anticoagulantes, antipsicóticos, antidiabéticos e eletrólitos. Outro estudo norte-americano com pacientes hos-

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QUADRO 1.2 Evitabilidade das reações adversas a fármacos

Evitabilidade definitiva – a RAM decorreu de um procedimento do tratamento com o fármaco inconsistente com o atual conhecimento das boas práticas médicas.

Evitabilidade possível – a RAM poderia ter sido evitada por um esforço excedente à demanda obrigatória do atual conhecimento das boas práticas médicas.

Inevitabilidade – a RAM não poderia ter sido evitada por nenhuma medida razoável.

Fonte: Hallas J, Harvald B, Gram LF et al. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention. J Intern Med 1990; 228:83-90.

pitalizados, em 1992, revelou frequência e eventos adversos similares àqueles observados no estudo Harvard.17 Dados referentes a cerca de 15.0 pacientes, obtidos de 28 hospitais em dois estados norte-americanos, identificaram eventos adversos (não necessariamente relacionados a fármacos) associados a 2,9% das hospitalizações. RAMs foram o segundo tipo mais comum de situações adversas, constituindo 19% dos casos identificados. Antibióticos, agentes cardiovasculares, analgésicos e anticoagulantes foram os fármacos mais comumente implicados. Mais de um terço das RAMs foram consideradas evitáveis, e aproximadamente 1 em cada 10 causou danos irreversíveis. Dados ingleses, a partir de meados de 1990, sugerem que 7% de cerca de 20.0 pacientes hospitalizados experimentaram uma RAM durante sua permanência no hospital.18

RAMs são responsáveis por um número significativo de admissões hospitalares, com 0,3 a 1% de casos reportados.19,20 Dados de metanálises e revisões sistemáticas sugerem que o índice de admissões diretamente relacionadas às RAMs é de 5%.21-23 Trabalhos recentes afirmam que muitas dessas reações podem ser predizíveis e preveníveis.24 Pirmohamed e colaboradores empreenderam uma análise prospectiva de admissões causadas por RAMs em dois hospitais ingleses para definir prevalência e resultado e para avaliar causalidade e prevenibilidade.25 Todos os pacientes adultos admitidos em um período de seis meses foram avaliados para determinar se a admissão foi causada por RAM (de acordo com a definição de Edwards e Aronson22). Os pacientes foram categorizados por apresentarem uma RAM quando a causa da admissão foi consistente com o conhecido perfil de efeitos adversos do fármaco, quando houve uma relação temporal com o início da terapia medicamentosa, e quando, após investigações apropriadas, outras causas foram excluídas. A avaliação de causalidade foi realizada em todos os casos com o uso de dois métodos publicados; e a de evitabilidade de RAMs, por meio de definições desenvolvidas por Hallas e colaboradores (Quadro 1.2).26 Os principais resultados medidos foram prevalência de admissões devido a uma RAM, tempo da permanência, evitabilidade e resultado do paciente.

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Houve 18.820 admissões em um período de seis meses; 1.225 delas foram relacionadas a uma RAM, proporcionando uma prevalência de 6,5% (95% de intervalo de confiança [IC] de 6,2 a 6,9%). Julgou-se que 80% das RAMs foram diretamente responsáveis pela admissão (denominada causal) e 20% foram identificadas por meio de screening (denominado coincidental). Pacientes admitidos com RAMs (idade média de 76 anos, entre 65 e 83 anos) eram significativamente mais velhos do que os sem RAMs (6 anos, 46 a 79 anos; 95% de CI para diferenças de 8 a 10 anos, P < 0,0001). Embora a maioria dos pacientes admitidos com RAMs tenha se recuperado, 28 (2,3%) morreram em função dessas reações. O índice de fatalidade total foi de 0,15%. Somente 340 (28%) das 1.225 admissões relacionadas a RAMs foram avaliadas como inevitáveis, enquanto 107 (9%) e 773 (63%) foram classificadas como “claramente evitáveis” e “possivelmente evitáveis”, respectivamente. Interações entre fármacos foram responsáveis por 16,6% (15 a 19%) das RAMs. A reação mais comum foi o sangramento gastrintestinal. A maior parte dos fármacos normalmente envolvida como uma causa de RAMs (anti-inflamatórios não esteroides, diuréticos, varfarina, digoxina, opioides) é consistente com os resultados de estudos prévios.15, 17 A aspirina foi o medicamento suspeito em 218 (18%) de 1.225 pacientes, dos quais 74% receberam uma dose de 75 mg por dia.

Para RAMs que ocorrem em pacientes não hospitalizados, a incidência reportada varia de 2,6 a 41% dos pacientes, mas essa é uma área de análise muito mais difícil e há poucos estudos bem delineados.17, 27, 28 Gandhi e colaboradores 29 realizaram um estudo prospectivo de coorte em um ambulatório de cuidados primários, localizado em Boston, Estados Unidos. Dos 661 pacientes que responderam à consulta telefônica (índice de resposta: 5%), 162 descreveram experimentar EAFs (25%; 95% de IC de 20 a 29%), com um total de 181 eventos. Vinte e quatro eventos (13%) foram graves; 51 (28%), com possibilidade de melhora e 20 (1%), preveníveis. Nenhum foi fatal ou ameaçador à vida. Dos 51 eventos com possibilidade de melhora, 32 (63%) foram atribuídos (por médicos independentes) à falha do médico prescritor em responder aos sintomas relacionados à medicação, e 19 (37%) à falha dos pacientes em informar o prescritor sobre os sintomas. Os tipos mais frequentes de EAFs foram distúrbios dos sistemas nervoso central (SNC), gastrintestinal e cardiovascular. Os medicamentos mais implicados foram os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) (10%), betabloqueadores (9%), inibidores da enzima conversora de angiotensina (8%) e agentes anti-inflamatórios não esteroides (8%). Os autores concluíram que os EAFs são comuns em cuidados primários e que muitos são preveníveis ou apresentam possibilidades de melhora. A atuação sobre sinais precoces ou sintomas e o esforço em direção à melhor comunicação foram identificados como condutas importantes.

Gurwitz e colaboradores30 realizaram um estudo de coorte para avaliar a incidência e a prevenibilidade de EAFs na população idosa em um ambu-

24ANNE LEE latório nos Estados Unidos. O estudo envolveu membros de uma organização de manutenção da saúde em New England, com 65 anos ou mais (cerca de 30.397 pessoas por ano de observação). Durante o período de um ano, possíveis incidentes relacionados a fármacos foram estudados usando-se diversos métodos, como resumos de protocolos, revisão de notas de departamentos clínicos e de emergência e revisão de protocolos hospitalares. Foram identificados 1.523 eventos adversos, dos quais 421 (27,6%) foram considerados preveníveis, e 578 (38%), categorizados como graves, ameaçadores à vida ou fatais. As classes de medicamentos mais implicadas foram fármacos cardiovasculares, diuréticos, analgésicos não-opioides, antidiabéticos e anticoagulantes.

RAMs também têm um impacto significativo nos custos dos serviços de saúde. Dois estudos norte-americanos de caso-controle mostraram que o tempo de internação foi significativamente maior nos pacientes que experienciaram RAMs enquanto estavam hospitalizados.31, 32 Ambos os estudos estimaram custos diretamente associados a RAMs e, não surpreendentemente, concluíram que tais custos podem ser substanciais. Classen e colaboradores31 estimaram que a ocorrência de uma RAM pode elevar o custo dos cuidados em 2.262 dólares por paciente. Por sua vez, Bates e colaboradores32 estimaram que o custo prevenível de RAMs em um hospital de 700 leitos é de 2,8 milhões de dólares por ano. Em seus estudos recentes, Pirmohamed e colaboradores25 descobriram que o tempo médio de hospitalização de pacientes com admissões relacionadas a fármacos era de oito dias, totalizando 4% da capacidade dos leitos hospitalares. Os autores estimaram que, se esses achados fossem extrapolados através da National Health System (NHS) na Inglaterra, em algum momento o equivalente a cerca de sete hospitais de 800 leitos seriam ocupados por pacientes admitidos com RAMs. O custo anual projetado de tais admissões para o NHS foi de £466 m (706 m, $847 m).

Esses estudos dos centros norte-americanos de cuidados primários e hospitais ingleses demonstram que as RAMs representam uma causa significativa de danos a pacientes. Estudos recentes têm adotado metodologias mais sólidas, de forma que problemas quanto a inconsistências na definição de um RAM, a gravidade ou evitabilidade de uma reação são menores quando comparados a estudos anteriores (embora ainda persistam pequenas diferenças em tais definições dos diferentes continentes/ou países). O encargo das RAMs em serviços de saúde é claramente alto, considerando-se morbidade, mortalidade e custos extras. O elevado número de RAMs classificadas como evitáveis em estudos recentes indica que prescrições inapropriadas são comuns. Sugere-se que, se os achados de Pirmohamed fossem extrapolados para o resto da Inglaterra, admissões hospitalares induzidas por fármacos poderiam ser responsáveis por 5.700 óbitos a cada ano (cerca de duas vezes o número anual de mortes em acidentes de trânsito).25

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Medidas necessitam ser tomadas para se reduzir a quantidade de RAMs e, posteriormente, melhorar a relação benefício-prejuízo dos medicamentos. A prioridade na redução de seu número e gravidade é uma responsabilidade dividida, a qual é um considerável desafio para médicos, farmacêuticos e enfermeiros.

As RAMs têm sido tradicionalmente classificadas em duas amplas categorias: reações Tipo A e reações Tipo B.3

Reações tipo A (exageradas)

As reações tipo A envolvem respostas normais e exageradas, mas indesejáveis, aos fármacos em questão. Além disso, incluem uma resposta terapêutica exagerada ao local-alvo (p. ex., hipoglicemia com uma sulfonilureia), um efeito farmacológico desejado em outro local (p. ex., cefaleia com GTN) e efeitos farmacológicos secundários (p. ex., hipotensão ortostática com fenotiazina). Normalmente, reações tipo A são dose-dependentes e predizíveis, sendo, em geral, reconhecidas antes de um fármaco ser comercializado. Entretanto, alguns efeitos ocorrem após uma longa latência, tais como carcinogênese ou efeitos sobre a reprodução. Um exemplo é o adenocarcinoma vaginal em filhas de mulheres expostas a dietilestilbestrol durante a gestação. Muitas reações tipo A têm uma base farmacocinética, isto é, metabolismo hepático prejudicado (devido a polimorfismo genético ou efeito de outro medicamento concorrente), resultando em aumento das concentrações plasmáticas.

Reações tipo B

As reações tipo B não se relacionam a ações farmacológicas conhecidas dos fármacos em questão. Frequentemente são causadas por mecanismos imunológicos ou farmacogenéticos. Em geral não se relacionam a dosagem e, embora comparativamente raras, apresentam maior probabilidade de causarem doença grave ou morte. Reações imunológicas, como anafilaxia com penicilina, ocorrem nessa categoria. Outros exemplos incluem anemia aplástica com cloranfenicol e hipertermia maligna com agentes anestésicos. Devido à sua natureza, reações tipo B têm mais chance de resultar em remoção da autorização de comercialização .

As principais diferenças entre reações tipo A e tipo B são mostradas na Tabela 1.1.

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TABELA 1.1 Características das reações tipo A e tipo B Tipo ATipo B

Previsível Imprevisível Em geral, dose-dependenteRaramente dose-dependente Alta morbidadeBaixa morbidade Baixa mortalidadeAlta mortalidade Respondem à redução da doseRespondem à retirada do fármaco

Embora essa classificação seja simples, algumas reações adversas não se enquadram perfeitamente em nenhum dos tipos. Categorias adicionais de RAMs foram sugeridas,2 para a inclusão de reações tipo C (crônico), tipo D (retardado) e tipo E (final do uso). Entretanto, o uso dessa categorização estendida não atenua todas as dificuldades classificatórias, e um novo sistema foi recentemente proposto.34 Tal sistema considera propriedades de ambas as reações e o indivíduo afetado, bem como aquelas próprias do fármaco. O sistema de classificação tridimensional, conhecido como DoTs, baseia-se na dose relacionada, no curso do tempo e na suscetibilidade. Esta pode ter algumas vantagens sobre classificações prévias.

Os mecanismos de muitas RAMs são desconhecidos. Os conhecidos são predominantemente farmacológicos ou imunológicos.35 As RAMs farmacológicas podem ser uma consequência inevitável da ação terapêutica de fármacos (efeitos diretos) ou podem ocorrer quando um medicamento exerce sua ação em um receptor ou lócus que também está presente em outro lugar (efeito colateral). Por exemplo, os efeitos colaterais de antimicrobianos de amplo espectro podem alterar a flora intestinal e aumentar o risco de colonização de Clostridium difficile, culminando em colite pseudomembranosa. Muitas RAMs, incluindo reações de hipersensibilidade tipo 1, como alergia a penicilina, têm uma base imunológica. Essas reações geralmente são classificadas segundo os quatro tipos de Coombs e Gell (ver Cap. 5).

Os principais fatores que podem influenciar a possibilidade de pacientes apresentarem uma RAM são discutidos a seguir.

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