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CAPÍTULO 1. A LEI DE HARDY E WEINBERG

Oito anos depois da redescoberta das leis de Mendel (1908), Wilhelm Weinberg e Godfrey Harold Hardy chegaram independentemente, e quase que simultaneamente, às mesmas conclusões a respeito daquilo que é considerado o fundamento da Genética de Populações, isto é, o ramo da Genética que visa à investigação da dinâmica dos genes nas populações naturais, buscando a elucidação dos mecanismos que alteram a sua composição gênica (efeito de fatores evolutivos, isto é, mutações, seleção natural, deriva genética e fluxo gênico de populações migrantes) ou apenas a freqüência genotípica pelo aumento da homozigose (efeito dos casamentos consangüíneos ou da subdivisão da população em grandes isolados). As conclusões concordantes a que chegaram esses dois autores passaram a ser conhecidas como a lei do equilíbrio de Hardy e Weinberg ou, mais simplesmente, lei de Hardy e Weinberg .

Hardy foi um importante matemático inglês (1877-1947), mas sua contribuição à

Genética restringiu-se ao assunto deste capítulo. Em oposição, Weinberg (1862-1937), além de ter sido um dos criadores da Genética de Populações, deu contribuições notáveis e pioneiras ao estudo de gêmeos, à correção de distorções causadas pelo tipo de averiguação, e à solução de numerosos problemas de estatística médica. O espantoso é que Weinberg conseguiu harmonizar seu duro trabalho de clínico geral e obstetra (mais de 3.500 partos), que exerceu durante 42 anos em Stuttgart, Alemanha, com suas atividades de criação científica original, reunidas em mais de 160 publicações.

Weinberg e Hardy perceberam que se não existissem fatores evolutivos atuando sobre uma população, as freqüências gênicas permaneceriam inalteradas e as proporções genotípicas atingiriam um equilíbrio estável, mostrando a mesma relação constante entre si ao longo do tempo. Para demonstrar esse princípio, imaginemos uma população teórica que não esteja sujeita a fatores evolutivos nem àqueles que alteram as freqüências genotípicas aumentando a homozigose, isto é, uma população que obedeça às seguintes premissas: 1. A população é infinita. 2. Existe o mesmo número de homens e de mulheres na população.

3. A população está em panmixia, isto é, todos casam e os casamentos ocorrem aleatoriamente, não existindo, por conseguinte, casamentos preferenciais entre indivíduos por causa de seu genótipo, fenótipo, estratificação social ou consangüinidade. Aliás, por serem os casamentos realizados aleatoriamente, os casamentos consangüíneos podem existir, desde que ocorram aleatoriamente. 4. Todos os casais da população são igualmente férteis e geram o mesmo número de filhos. 5. Não há sobreposição de gerações na população, isto é, elas não se imbricam ao longo do tempo, porque todos os indivíduos devem ter a mesma idade ao casar. 6. Os genes da população não sofrem mutação. 7. A população não está sob pressão de seleção natural, porque todos os indivíduos são igualmente viáveis, não existindo fatores que aumentem ou diminuam a sobrevivência de indivíduos com determinado genótipo. 8. A população não recebe nem emite um fluxo gênico capaz de alterar a sua composição gênica original, porque ela não sofre miscigenação com uma população imigrante que apresenta freqüências gênicas diferentes da dela, nem há emigração diferencial, isto é, a saída de grupos de indivíduos com freqüência gênica distinta do resto da população.

Consideremos, agora, que, nessa população teórica, os genótipos A, Aa e a, decorrentes de um par de alelos autossômicos A,a, se distribuem com a mesma freqüência nos indivíduos de ambos os sexos. As freqüências dos alelos A e a podem ser calculadas facilmente se tomarmos como ponto de partida os gametas que produziram os indivíduos da geração atual dessa população. Assim, o número de gametas com o alelo A deve ser igual ao dobro do número de indivíduos homozigotos A dessa geração somado ao número de indivíduos heterozigotos Aa, pois cada indivíduo A foi originado por dois gametas com o alelo A e cada indivíduo Aa foi formado por um gameta com o gene A e outro com o seu alelo a. Por raciocínio análogo conclui-se que o número de gametas com o alelo a que produziram os indivíduos da geração em estudo é igual ao dobro do número de indivíduos a somado ao número de indivíduos heterozigotos Aa.

Em vista do exposto, se chamarmos as freqüências dos alelos A e a na população respectivamente de p e q =1 - p, e simbolizarmos as freqüências dos indivíduos com genótipos A, Aa e a por A, Aa e a, poderemos escrever que as freqüências p e q dos alelos A e a na geração em estudo são:

p Aa)(2aaAa)(2AA

q = Aa)(2aaAa)(2AA

Visto que o denominador dessas fórmulas, que representa a freqüência total dos alelos, isto é, A + a, pode ser escrito como 2(A+Aa+a), e considerando que A+Aa+a = 1 ou 100%, pode-se escrever, também, que:

Aa2AA

Aa2aa

Assim, por exemplo, se na geração inicial dessa população teórica os genótipos em discussão tivessem freqüências A = 0,30, Aa = 0,50 e a = 0,20, as freqüências p do gene A e q de seu alelo a, nessa geração, seriam iguais, respectivamente, a 5% e 45%, pois:

Evidentemente, a freqüência do alelo A também pode ser obtida pela simples contagem dos indivíduos estudados. Assim, se somarmos o dobro do número de indivíduos que são homozigotos A ao número de indivíduos que são heterozigotos Aa e dividirmos o resultado pelo dobro do total de indivíduos estudados (A+Aa+a), pois estamos contando genes, também obteremos a freqüência p do alelo A. A freqüência q do alelo a poderá ser obtida por intermédio de q = 1 - p ou, é claro, pela soma do dobro do número de indivíduos homozigotos a ao número de heterozigotos Aa, que deve ser dividida pelo dobro do total de indivíduos estudados. Tomemos um exemplo numérico, considerando uma amostra de 100 indivíduos dos quais 30 têm genótipo A, 50 genótipo Aa e 20 genótipo a. As freqüências p e q dos alelos A e a também poderiam ser calculadas por intermédio de:

Consideremos, agora, uma população que, na geração inicial, tem os genótipos A, Aa e a, respectivamente, com as freqüências 30%, 60% e 10%, o que significa que, nessa geração inicial, A = p = 0,60 e a = q = 0,40. Considerando, ainda, que, por hipótese, a população teórica em apreço está em panmixia, as freqüências dos diferentes tipos de casais segundo os genótipos A, Aa e a serão aquelas calculadas na segunda coluna da Tabela 1.1-A. Por outro lado, levando em conta que todos os casais dessa população são, por hipótese, igualmente férteis, as proporções genotípicas esperadas entre os filhos dos diferentes tipos de casais são aquelas expressas nas três últimas colunas da Tabela 1.1-A, as quais mostram um total de 36% de indivíduos A, 48% de indivíduos Aa e 16% de indivíduos a. Esses totais permitem concluir pela validade de uma parte da lei de Hardy e Weinberg, isto é, daquela que diz que as freqüências gênicas se mantêm constantes ao longo das gerações de uma população teórica como a que estamos considerando.

Tabela 1.1. Demonstração da equação do equilíbrio de Hardy e Weinberg partindo de uma população teórica panmíctica na qual, na geração inicial, os genótipos A, Aa e a ocorrem com freqüências iguais, respectivamente, a 30%, 60% e 10%.

1.1.A .Distribuição genotípica após uma geração de panmixia.

Casais (geração inicial) Primeira geração filial Tipo Freqüência A Aa a

A × A0,30 × 0,30 = 0,09 0,09 - -
Aa × Aa0,60 × 0,60 = 0,36 0,09 0,18 0,09
a × a0,10 × 0,10 = 0,01 - - 0,01
Total1,0 0,36 0,48 0,16

1.1.B. Distribuição genotípica na segunda geração filial em panmixia.

Casais (1a. geração filial) Segunda geração filial Tipo Freqüência A Aa a

A × A0,36 × 0,36 = 0,1296 0,1296 - -
Aa × Aa0,48 × 0,48 = 0,2304 0,0576 0,1152 0,0576
a × a0,16 × 0,16 = 0,0256 - - 0,0256
Total1,0 0,36 0,48 0,16

Lembrete: Para o cálculo da freqüência de casais com genótipos diferentes (A × Aa, A × a e

Aa × a), multiplicamos por dois o produto das freqüências desses genótipos porque temos que levar em conta o sexo dos cônjuges. Assim, por exemplo, no caso dos casais A × Aa temos que levar em conta a probabilidade de o casal ser composto por marido A e mulher Aa, bem como a probabilidade de o casal incluir marido Aa e mulher A.

De fato, é fácil verificar que na geração filial as freqüências p e q dos alelos A e a continuam iguais às da geração inicial, apesar de as freqüências genotípicas terem sido alteradas. Assim, as freqüências dos genótipos A, Aa e a que eram, respectivamente, iguais a 30%, 60% e 10% passaram a ser iguais a 36%, 48% e 16%. Entretanto, as freqüências gênicas continuaram com os valores iniciais de 60% e 40%, pois:

Os resultados da Tabela 1.1.A não permitem concluir pela validade da outra parte da lei de Hardy e Weinberg, ou seja, daquela que afirma que as proporções genotípicas atingirão equilíbrio estável, mostrando uma relação constante entre si através dos tempos. Entretanto, em relação a um par de alelos autossômicos é simples demonstrar que tal equilíbrio é atingido após uma única geração de panmixia, mantendo-se constante, daí por diante, as freqüências genotípicas alcançadas na primeira geração filial, as quais se distribuem segundo:

sendo p e q =1 - p as freqüências dos alelos A e a. A distribuição p 2 +2pq + q2 também é conhecida como a equação do equilíbrio de Hardy e Weinberg.

Numa população em equilíbrio de Hardy e Weinberg tudo se passa, portanto, como se os espermatozóides com o alelo A, cuja freqüência é p, e os espermatozóides com o alelo a, cuja freqüência é q, fertilizassem os ovócitos, respectivamente, com probabilidades p e q. Visto que os ovócitos com o alelo A também têm freqüência p e aqueles com o alelo a também têm freqüência q e considerando que estamos lidando com acontecimentos independentes, as probabilidades dos genótipos originados do encontro dos gametas devem ser o produto das probabilidades desses gametas. Tudo se passaria como no quadro abaixo onde as probabilidades estão assinaladas entre parênteses: ESPERMATOZÓIDES

OVÓCITOS A (p) a (q)

A (p) A

Aa (pq)

Aa (pq) a

Realmente, na Tabela 1.1.A constata-se, de imediato, que os genótipos A, Aa e a se distribuem na geração filial como (p+q)2 = 1, isto é,

Do mesmo modo imediato é possível verificar na Tabela 1.1.B que a distribuição

A : Aa : a :: p2 : 2pq : q2 se mantém inalterada na segunda geração filial, pois nessa geração A = 0,26, Aa = 0,48 e a = 0,16.

Tabela 2.1. Distribuição das famílias de uma população teórica que está em equilíbrio de Hardy e Weinberg em relação aos genótipos determinados por um par de alelos autossômicos A,a com freqüencias iguais respectivamente a p e q = 1 - p.

Casais Filhos Tipo Freqüência A Aa a

.p2= p4 p4 - -
.q2)= 2p2q2 - 2p2q2 -
Aa × Aa 2pq.2pq= 4p2q2
2
Total(p+q)4

A Tabela 2.1, por sua vez, generaliza a distribuição das famílias em uma população teórica que está em equilíbrio de Hardy e Weinberg em relação aos genótipos determinados por um par de alelos autossômicos A,a cujas freqüências são iguais, respectivamente, a p e q = 1 - p. Nessa tabela é fácil constatar que a soma das freqüências dos diferentes tipos de casais da população é igual a 1 ou 100%, pois sabemos que p+q = 1 e que essa soma pode ser escrita como (p+q)2 (p+q)2 = (p+q) 4 = 1.

Também não é difícil verificar na Tabela 2.1 que as somas das freqüências dos indivíduos com genótipos A, Aa e a na geração filial resultam, respectivamente, em p2 , 2pq e q2. De fato, lembrando que p2 +2pq+q2 = 1, tem-se nas somas das três últimas colunas da Tabela 2.1:

Se uma população humana, ou qualquer outra população de indivíduos com reprodução cruzada, obedecesse as oito premissas apresentadas no tópico anterior, ela apresentaria uma estabilidade genética que permaneceria inalterada através dos tempos.

Em outras palavras, se houvesse essa obediência, as populações humanas mostrariam uma fixidez genética, isto é, uma inércia evolutiva, pois não estariam sujeitas a uma série de fatores que serão estudados em detalhe em capítulos vindouros. Tais fatores são os fatores evolutivos, ou seja, aqueles capazes de alterar as freqüências gênicas (mutações, seleção natural, fluxo gênico de populações migrantes e deriva genética) e os fatores que causam o aumento de homozigose (endocruzamento ou, como nos referimos na espécie humana, casamentos consangüíneos, e subdivisão da população em grandes isolados).

Evidentemente, as oito condições estabelecidas para a obtenção do equilíbrio de

Hardy e Weinberg não são satisfeitas completamente por nenhuma população real, seja ela humana ou não. Aliás, o que torna possível explicar o processo evolutivo dos seres vivos em termos mendelianos é, justamente, essa desobediência ao modelo teórico apresentado no tópico anterior. Apesar de nenhuma população humana obedecer às premissas enumeradas no tópico anterior, a prática tem demonstrado, num aparente paradoxo, em numerosas populações humanas e em relação a um grande número de caracteres monogênicos que não suscitam casamentos preferenciais, como é o caso dos grupos sangüíneos, que os genótipos se distribuem de acordo com a lei de Hardy e Weinberg. Para exemplificar, tomemos os dados obtidos em amostras de cinco populações humanas a respeito dos grupos sangüíneos M (genótipo M), MN (genótipo MN) e N (genótipo N) do sistema MNS (Tabela 3.1).

Tabela 3.1. Comparação entre as proporções genotípicas do sistema sangüíneo MNS observadas com o emprego de dois anti-soros (anti-M e anti-N) em várias amostras de populações e as esperadas em equilíbrio de Hardy e Weinberg. Os valores percentuais foram registrados entre parênteses.

No. ESPERADO AMOSTRA

M MN N Total p q σσσσ np2 n2pq nq2

* 1- Wiener e Wexler, 1958; 2- Saldanha et al., 1960; 3-Race e Sanger, 1962; 4- Neel et al., 1964; 5- Beiguelman, dados não publicados.

As freqüências dos alelos M e N das cinco amostras reunidas na Tabela 3.1 podem ser estimadas a partir dos percentuais assinalados nessa tabela ou por contagem dos indivíduos. Assim, por exemplo, no caso da população norte-americana mencionada nessa tabela, a freqüência p e q dos alelos M e N pode ser obtida por intermédio de: p = M + ½ MN = 0,317 + 0,245 = 0,562 q= N + ½ MN = 0,193 + 0,245 = 0,438 ou q = 1 – 0,562 = 0,438 ou, por intermédio de:

p =

q =

O desvio padrão desses alelos é calculado por intermédio de σ = 2n pq onde n é o número de indivíduos, sendo, portanto, 2n o total de alelos.

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