Fisiologia hepática

Fisiologia hepática

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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Serviço de Fisiologia

FISIOLOGIA HEPÁTICA Texto de Apoio

Dr. Pedro Pimentel Nunes

Prof. Doutor Adelino Leite Moreira Porto, Ano Lectivo 2006 / 2007

1. INTRODUÇÃO

O fígado é o maior orgão do corpo humano representando 2,5 a 4,5% da massa corporal total com um peso médio de 1500g. É um orgão muito complexo que realiza várias funções vitais, muitas das quais ainda não passíveis de ser substituídas pelas mais modernas tecnologias terapêuticas. Está estrategicamente situado no sistema circulatório recebendo um suprimento sanguíneo duplo: cerca de 20% do seu fluxo é rico em O2 e provém da artéria hepática, enquanto o restante 80% é rico em nutrientes e provém da veia porta. Esta particularidade permite ao fígado controlar as substâncias que são absorvidas em todo o intestino e determinar quais delas vão entrar, e como vão entrar, na circulação sistémica. Os hepatócitos são as células mais importantes do fígado constituindo cerca de 2/3 da sua massa. Entre os cordões de hepatócitos estão os sinusóides vasculares revestidos por células endoteliais fenestradas e descontínuas que demarcam o espaço de Disse, para dentro do qual se projectam abundantes microvilosidades da membrana basolateral do hepatócito que está assim em contacto directo com o sangue arterial e venoso portal. A membrana apical dos hepatócitos, com diferentes canais e transportadores em relação à membrana basolateral, vai ser a responsável pela formação dos canalículos biliares através da formação de sulcos entre hepatócitos adjacentes. Estes canalículos biliares que se fundem para formarem dúctulos biliares (ou canais de Hering) e depois a nível das zonas portais ductos biliares, já revestidos por células epiteliais ou colangiócitos, permitem a excreção de bile.

Para além dos hepatócitos, das células endoteliais fenestradas e dos componentes biliares, existem outros tipos de células no espaço de Disse, nomeadamente as células de

Kupffer (maior acúmulo de macrófagos em todo o corpo, responsáveis pela fagocitose de diversas substâncias) e as células de Ito ou estreladas (reserva de substâncias lipídicas e papel na fibrose hepática patológica), para além de várias estruturas de suporte.

Fig.1 - Representação esquemática da histologia hepática

De um ponto de vista histológico o fígado parece estar organizado em lóbulos (ver fig.2) com as áreas portais na periferia e as veias centrais no centro de cada lóbulo. No entanto de um ponto de vista fisiológico/funcional, o fígado está organizado em ácinos com o fluxo sanguíneo quer portal, quer arterial a entrar nos ácinos pelas áreas portais/periportais. Os hepatócitos destas áreas constituem a zona 1 dos ácinos, sendo esta a zona mais irrigada e oxigenada, o que faz com que estes hepatócitos sejam mais resistentes a um compromisso circulatório, tenham maior capacidade de regeneração, possuindo também um maior número de enzimas para realização do metabolismo oxidativo. Os hepatócitos intermediários constituem a zona 2 dos ácinos e expressam um padrão enzimático misto entre os hepatócitos da zona 1 e 3. Finalmente os hepatócitos que se encontram adjacentes às veias centrais (pericentrais) constituem a zona 3 do ácino, sendo menos irrigados e portanto com menores concentrações de nutrientes e oxigénio razão pela qual expressam enzimas mais direccionadas para um metabolismo mais químico e menos aeróbio, sendo também mais susceptíveis à lesão e tendo uma menor capacidade regenerativa. A vantagem de ver o ácino como unidade fisiológica hepática é o facto deste ajudar a explicar vários padrões morfológicos de doença que não conseguem ser explicados pelo padrão lobular.

Fig.2 – Arquitectura hepática microscópica. O lóbulo hepático clássico é centrado em torno de uma veia central (ou vénula hepática terminal VHT). O ácino triangular tem na base os vasos penetrantes que se estendem a partir das veias porta (VP) e artérias hepáticas(AH) para penetrar no parênquima. O ápice é formado pela veia central. As zonas 1,2 e 3 representam regiões metabólicas distintas. DB – ducto biliar

2. FUNÇÕES HEPÁTICAS

O fígado recebe aproximadamente 25% do débito cardíaco total, o que lhe permite realizar numerosas funções vitais, essenciais à manutenção da homeostasia corporal. Destaca-se a regulação do metabolismo de diversos nutrientes, papel imunológico, síntese proteica e de outras moléculas, armazenamento de vitaminas e ferro, degradação hormonal e a inactivação e excreção de drogas e toxinas.

1. Metabolismo, conjugação e excreção de diversos compostos: O fígado metaboliza uma enorme variedade de compostos, não só endógenos (e.g. sais biliares, bilirrubina, hormonas) mas também exógenos (e.g. drogas e toxinas). O hepatócito lida com todas estas moléculas seguindo 3 passos fundamentais: (1) Captação de substâncias plasmáticas através de vários transportadores e canais existentes na sua membrana basolateral; (2) Processamento dessas substâncias o que inclui o transporte e modificação química intracelular através de numerosas enzimas e cofactores – este passo é essencial já que muitas das substâncias captadas pelos hepatócitos são lipofílicas e estas modificações tornam as substâncias mais hidrossolúveis permitindo a sua posterior excreção a nível renal ou pela bile; (3) Secreção de substâncias – esta secreção pode ser uma forma de excreção, isto é, secreção através da membrana apical para a bile, mas também pode ser uma secreção para o plasma sendo a substância reutilizada ou excretada por outras vias (e.g via renal). Apesar de alguns compostos serem completamente digeridos dentro dos lisossomas dos hepatócitos muitas outras substâncias sofrem uma série de reacções de biotransformação que geralmente ocorrem em 2 fases. As reacções de fase I representam reacções de oxidação/redução (hidroxilação, desalogenação, dealquilação, etc) que têm como característica comum a todas a inserção de um átomo de oxigénio no substracto, transformando-o num composto mais polar. As principais enzimas envolvidas nestas reacções de fase I são os citocromos P-450 que existem principalmente no retículo endoplasmático (RE) e tipicamente catalizam reacções de hidroxilação. Como as reacções de fase I, apesar de essenciais, apenas conferem um aumento modesto na solubilidade, a maioria das substâncias, mas não todas, terá que sofrer reacções da fase

I. Nesta fase o hepatócito procede à conjugação dos metabolitos formados na fase I com compostos como o glucuronato, sulfato, glutationa, radicais metil e acetil entre outros, de maneira a produzir compostos mais hidrofílicos e/ou menos tóxicos que rapidamente são secretados no sangue ou na bile. Apesar do hepatócito usar várias reacções de conjugação as 3 mais importantes são: (1) a conjugação com o glucuronato através das UGTs

(uridine diphosphate glucuronosyl transferases) que existem principalmente no RE; (2) a conjugação com o sulfato, através das sulfotransferases; (3) a conjugação com a glutationa através das glutationa-S-transferases, estas 2 últimas enzimas a existirem principalmente no citosol.

2. Síntese proteica: O fígado sintetiza quase todas as proteínas plasmáticas mais importantes entre as quais a albumina, transportadores de hormonas, factores da coagulação e fibrinolíticos, fibrinogénio, diversos factores de crescimento, globulinas, lipoproteínas, entre outras. É capaz também de sintetizar todos os aminoácidos não essenciais e outros peptídeos de menor tamanho dos quais se destaca a glutationa (um tripeptídeo). Cerca de 90% da glutationa plasmática tem origem no fígado sendo crítica na protecção contra o stress oxidativo em múltiplos orgãos.

3. Regulação do metabolismo de nutrientes: a) Metabolismo energético e de carbohidratos – O fígado providencia energia aos outros tecidos fundamentalmente pela exportação de 2 substractos, a glicose e os corpos cetónicos. Estes últimos são uma importante fonte de energia providenciada pelo fígado, principalmente em situações em que a utilização de glicose está comprometida como no jejum, ou em situações patológicas como a diabetes. O fígado tem um papel essencial em manter o nível plasmático de glicose mais ao menos constante e dentro da normalidade. Quando os níveis de glicose estão altos, o fígado capta a glicose através de um processo de difusão facilitada, um mecanismo independente da regulação pela insulina e que ocorre através do transportador GLUT-2 existente na membrana basolateral do hepatócito. Muita da glicose captada é convertida em glicogénio que funciona como reserva de glicose. Se os níveis estão baixos o glicogénio armazenado é convertido em glicose – glicogenólise - que por sua vez é libertada para o plasma através do mesmo GLUT-2. É também o sítio principal onde se procede à gliconeogénese, isto é, a conversão de aminoácidos, ou mesmo carbohidratos simples (lactato) em glicose. b) Metabolismo lipídico (ver fig.3) – Os lípidos absorvidos deixam o intestino através do sistema linfático sob a forma de quilomicrons. Estes quando entram na corrente sanguínea sofrem a acção da lipoproteína lípase na superfície da células endoteliais libertando glicerol e ácidos gordos que são captados pelos adipócitos. A parte da molécula que resulta deste processo são os remanescentes dos quilomicrons que são captados e metabolizados a nível hepático. O receptor hepático responsável pela captação é o LRP (low-density lipoprotein (LDL)-receptor–related protein). O fígado também sintetiza e secreta VLDLs (very-low-density lipoproteins) a partir de lípidos e colesterol absorvidos ou sintetizados de novo. Estas sofrem novamente a acção da lipoproteína lípase, que remove triglicerídeos da molécula, formando IDL (intermediate-density lipoprotein) e posteriormente LDL. Ambas podem ser removidas pelo fígado através dos

LDL-R (LDL receptor). O colesterol é transportado dos tecidos para o fígado pelas HDL (high-density lipoprotein) onde é absorvido pela lípase hepática. No entanto, esse colesterol pode também ser reciclado a LDL ou VLDL pela CETP (cholesterol-ester transport protein). Estas lipoproteínas são a fonte principal de triglicerídeos e colesterol disponível para os outros tecidos. O fígado é assim o principal orgão responsável pela homeostasia do colesterol não só pela sua capacidade de sintetizar colesterol, através da enzima HMG-CoA reductase mas principalmente porque a conversão hepática de colesterol em ácidos biliares através da 7a-hidroxílase é a via mais importante de eliminação de colesterol. c) Metabolismo proteico – Quando as proteínas são degradadas libertam aminoácidos que, não podendo ser armazenados, ou são utilizados de forma imediata ou catabolizados formando amónia (NH3). Esta substância não é metabolizada pela maioria dos tecidos e é extremamente tóxica. A sua degradação ocorre principalmente no fígado através da sua conversão em ureia - ciclo da ureia. A ureia produzida pelo ciclo da ureia abandona o hepatócito para o plasma através da aquaporina 9, sendo posteriormente excretada a nível renal. Acredita-se que os transportadores dos hepatócitos para a captação de aminoácidos são muito semelhantes aos existentes nos enterócitos.

Fig.3 – Metabolismo lipidico e do cholesterol. Na figura podemos também ver os passos deste processo que estão afectados em determinadas doenças do metabolismo das lipoproteínas - familial hypertriglyceridemia (FHTG), familial combined hyperlipidemia (FCHL), remnant removal disease (RRD, ou disbetalipoproteinemia familiar), familial hypercholesterolemia (FH), e hypoalphalipoproteinemia

4. Armazenamento de substâncias: O fígado armazena várias substâncias como as vitaminas A, D, E, K (lipossolúveis, principalmente armazenadas nas celúlas de Ito), vitamina B12, ferro, ácido fólico, entre outras. Para algumas destas substâncias as

evidenciáveis

reservas hepáticas permitem meses a anos de privação sem consequências clínicas

5. Função endócrina: Apesar de o fígado não ser considerado um órgão do sistema endócrino tem a capacidade de converter importantes hormonas e vitaminas numa forma mais activa. Destaca-se a hidroxilação inicial da vitamina D, a desiodinização da tiroxina (T4) em triiodotironina (T3) e a síntese de IGF-1 em resposta à hormona de crescimento produzida na hipófise. Para além disso, tem também um papel importante na degradação de diversas hormonas.

6. Função Imunológica: As células de Kupffer hepáticas correspondem a cerca de 80-90% da população fixa de macrófagos do sistema reticuloendotelial. Providenciam um importante mecanismo de filtro para a circulação sistémica não só por removerem do sangue partículas exógenas estranhas como bactérias, endotoxinas, parasitas mas também partículas endógenas como os eritrócitos senescentes.

7. Formação e secreção de bile: Função hepática mais importante no que se refere ao sistema digestivo. Para que o fígado possa captar substâncias do plasma através da sua membrana basolateral e posteriormente secretá-las na sua forma modificada para a bile através da membrana apical é necessário diversos transportadores membranares, muitos dos quais ainda não identificados. Na fig.4 podemos ver alguns dos principais transportadores já conhecidos.

Fig.4 – Proteínas transportadoras dos hepatócitos. Os ácidos biliares são absorvidos pelos hepatócitos por 2 transportadores diferentes. O NTCP (Na+-dependent taurocholate transporter) é um transportador activo secundário que transporta todos os ácidos biliares conjugados, quer primários quer secundários. O OATP (organic anion transport protein) para além dos conjugados transporta os não conjugados e outros aniões orgânicos. O OCT1 (organic cation transporter 1) transporta diversos catiões orgânicos muitas drogas e toxinas). Na membrana canalicular ou apical podemos encontrar diferentes transportadores os mais importantes a serem o BSEP (bile salt export protein) responsável pela secreção dos ácidos biliares, o MDR1 (multidrug resistance 1) que secreta catiões orgânicos, o MRP2 (multidrug transporter-related protein 2) que secreta aniões orgânicos entre os quais a bilirrubina e o MDR3 que cataliza a passagem dos fosfolipidos da membrana interna para a externa e a posterior secreção biliar dos mesmos.

3. BILE

A Bile é uma secreção gastrointestinal essencial, que em termos gerais tem duas importantes funções: (1) Única via de excreção de vários solutos que não são excretados pelos rins; (2) Secreção de várias substâncias que são essenciais para a digestão e absorção lipídica.

A sua formação ocorre em três passos sequenciais. Primeiro, os hepatócitos secretam activamente sais biliares, colesterol, fosfolípidos, pigmentos biliares e muitas outras substâncias para os canalículos biliares, para além de um fluído isotónico muito parecido com o plasma. A secreção desse fluído é em grande parte passiva e dependente da força osmótica das substâncias activamente secretadas pelo hepatócito, principalmente dos sais biliares, que vão atrair água e iões (solvent drag). Segundo, os ductos biliares não funcionam apenas como via de transporte da bile mas os seus colangiócitos também secretam um fluido aquoso e rico em bicarbonato (cerca de 50% do conteúdo total da bile), secreção esta que é potenciada por diversas hormonas, principalmente a secretina mas também a CCK, VIP e glicagina. Estas hormonas aumentam os níveis de AMPc intracelular estimulando a abertura de canais de Cl- e o trocador Cl-HCO3 existentes na membrana apical do colangiócito (ver fig.5). A somatostatina por sua vez ao diminuir os níveis de AMPc tem um papel inibitório na secreção biliar. Este mecanismo de secreção é muito semelhante ao existente nas células ductais pancreáticas. Estes 2 primeiros passos produzem cerca de 900 ml/d da designada bile hepática.

Fig 5 – Secreção de um fluido aquoso e alcalino pelos colangiócitos. A secreção apical de HCO3 é dependente do trocador Cl/HCO3. O cloro é reciclado outra vez para o lúmen através de vários canais de Cl existentes na membrana apical dos quais se destaca o cystic fibrosis trans-membrane regulator (CFTR) mutado na doença fibrose quística. A activação destes canais é dependente do aumento intracelular de

AMPc por diversas hormonas das quais se destaca a secretina. A movimentação de Na e H2O é essencialmente passiva.

Em terceiro lugar, no intervalo entre as refeições, cerca de metade da bile secretada (~450 ml/d) é direccionada para a vesícula biliar que armaneza a bile e de forma isosmótica remove sais e água formando a designada bile vesicular. Quer a bile hepática quer a bile vesicular são secreções complexas e isosmóticas com o plasma.

O efeito final é que devido à grande absorção de água e electrólitos que ocorre a nível do epitélio da vesícula biliar no período entre as refeições, a bile que atinge o intestino está muito mais concentrada (5 a 20 vezes mais) em sais biliares, colesterol e pigmentos biliares do que a secreção biliar primária. Na fig.6 podemos ver a estrutura da árvore biliar.

Fig 6 – Árvore biliar. Os canalículos biliares fundem-se ainda a nível intra-hepático para formarem ductos maiores que vão convergindo para formarem os canais hepáticos (direito e esquerdo) já fora do fígado. A fusão destes dois canais forma o canal hepático comum que depois se junta ao canal cístico, que tem origem na vesícula biliar (local de armazenamento da bile quando não está a decorrer a digestão), para formar o colédoco. Por fim este desagua na ampola de vater, na 2º porção do duodeno, permitindo que a bile se misture com o conteúdo intestinal.

Os ácidos biliares não estão presentes na dieta e são sintetizados nos hepatócitos a partir do colesterol geralmente sob a forma conjugada com glicina ou taurina formando sais de sódio (mas podem também ser de outros catiões) e por isso muitas vezes designados por sais biliares. Os ácidos biliares primários – ácido cólico e quenodesoxicólico – são os sintetizados pelo fígado enquanto os secundários são os formados a partir da desidroxilação dos primários pelas bactérias que normalmente colonizam o tracto digestivo – ácido desoxicólico (da desidroxilação do cólico) e o litocólico (da desidroxilação do quenodesoxicólico). No total, sais biliares primários e secundários, constituem cerca de 65% do peso seco da bile. Os ácidos biliares são moléculas anfipáticas, isto é, têm um domínio hidrofóbico e outro hidrofílico e por essa razão quando em solução tendem a formar agregados que se designam por micelas. A formação destas depende duma determinada concentração de ácidos biliares - concentração micelar crítica - que é muito menor para os ácidos biliares conjugados (maioria dos ácidos biliares num individuo saudável) do que para os não conjugados. Normalmente a concentração de sais biliares na bile excede em muito a concentração micelar crítica.

As funções primárias dos ácidos biliares são promover o fluxo de bile, solubilizar o colesterol na vesícula através da formação de micelas mistas (o que impede a formação de cálculos de colesterol) e finalmente promover a emulsificação e absorção lipídica a nível da mucosa intestinal, um processo também quase totalmente dependente da formação de micelas mistas a nível do intestino. Se não houvesse formação de micelas mistas a nível das vilosidades intestinal os lipidos (não hidrossolúveis) não seriam absorvidos. Além disso a superfície de actuação da lípase pancreática estaria muito diminuída. O resultado final seria uma esteatorreia (diarreia com aumento de excreção de gorduras nas fezes). Os ácidos biliares são primariamente absorvidos de forma activa por um transportador que existe exclusivamente no íleo, apesar de poderem ser absorvidos em muito menor extensão de forma passiva noutros sítios do tubo digestivo. O transportador responsável pela absorção activa de ácidos biliares é o ASBT (Apical Na+/bile salt transporter) que tem muito maior afinidade para os sais biliares conjugados. Por outro lado, o transporte passivo através da membrana dos enterócitos pode ocorrer praticamente em todo o intestino, mas essencialmente para os ácidos biliares não conjugados. Como em condições normais a maior parte dos ácidos biliares estão na forma conjugada (sais biliares) o ileo terminal é a zona do intestino mais importante para a sua absorção, o que facilita a absorção lipídica ao longo do duodeno e jejuno. Esses sais biliares que são absorvidos entram na circulação portal e retornam ao fígado onde são ressecretados. A circulação enterohepática de ácidos biliares ocorre cerca de 2 vezes por refeição (6-8 vezes por dia). Como cerca de 90% dos ácidos biliares são absorvidos (cerca de 10% são excretados nas fezes constituindo o único mecanismo significativo de excreção do colesterol) e o pool corporal total de sais biliares é cerca de 3-4g, o fígado só sintetiza cerca 500 mg de ácidos biliares por dia apesar de secretar até cerca de 12-36 g de sais biliares/dia. A síntese hepática de ácidos biliares é altamente autoregulada pela 7a- hidroxílase, a enzima inicial na degradação do colesterol. Uma diminuição da quantidade de ácidos biliares que chegam ao fígado via intestino está associado a um aumento da actividade dessa enzima e portanto um aumento da síntese de ácidos biliares/degradação colesterol de maneira a tentar manter o pool de ácidos biliares constante. No entanto se a perda de ácidos biliares nas fezes for substancial (e.g. doença ileal extensa), o fígado só consegue aumentar a síntese de ácidos biliares em 2-6 vezes o que pode levar a esteatorreia por menor concentração de ácidos biliares no duodeno. Uma diminuição da síntese hepática de ácidos biliares (e.g doença hepática crónica) ou uma obstrução à secreção de sais biliares (e.g. tumor obstructivo das vias biliares) também podem levar a esteatorreia. Outra causa possível de esteatorreia é o supercrescimento bacteriano, isto é, crescimento de bactérias em regiões do intestino geralmente estéreis (duodeno e jejuno). Neste caso as bactérias vão desconjugar os sais biliares em ácidos biliares não conjugados. Como já vimos, estes para além de serem mais facilmente absorvidos de forma passiva, logo vão abandonar o intestino mais rapidamente, têm uma concentração micelar crítica mais alta e por essas duas razões a formação de micelas está comprometida o que leva à esteatorreia.

Fig.7 – Circulação enterohepática de sais biliares. Os ácidos biliares que chegam ao intestino estão principalmente na forma conjugada com taurina ou glicina (BA-Z-) geralmente sob a forma de sais de sódio. São também os ácidos biliares conjugados os mais reabsorvidos e quase exclusivamente no ileo terminal através do ASBT. No entanto uma pequena parte dos sais biliares sofre a acção bacteriana no íleo terminal e no cólon formando ácidos biliares não conjugados (H+BA-«»HBA), que são passivamente absorvidos por difusão não iónica, ou ácidos biliares secundários que podem ser absorvidos ou excretados.

A bilirrubina, um pigmento tetrapirrólico, é um produto da degradação do heme (ferroprotoporfirina IX). Das 250-300 mg de bilirrubina produzida por dia cerca de 70- 80% são derivadas do catabolismo da hemoglobina proveniente da destruição dos eritrócitos senescentes. O restante provém dos eritrócitos prematuramente destruídos na medula óssea e do catabolismo de outras hemoproteínas como a mioglobina e citocromos. A formação de bilirrubina ocorre nas células do sistema reticuloendotelial (e.g.macrófagos) primariamente no baço e no fígado.

A bilirrubina formada por estas células (bilirrubina não conjugada) é virtualmente insolúvel em água e, por essa razão, para ser transportada no plasma tem que se ligar reversivelmente à albumina. Desta forma a bilirrubina não conjugada e ligada à albumina é transportada até ao fígado onde é captada por transportadores (ainda não totalmente identificados –OATP1?; bilitranslocase?) existentes na membrana dos hepatócitos.

Dentro do hepatócito a bilirrubina liga-se às ligandinas (ou glutationa-transferases B) que impedem o efluxo de bilirrubina de volta para o plasma, permitindo também o transporte da mesma para o retículo endoplasmático. Aqui a bilirrubina vai ser solubilizada através da conjugação com uma ou duas moléculas de ácido glucurónico. Esta acção vai ser catalizada pela bilirrubina uridina-difosfato (UDP) glucuronosiltransferase (também conhecida por UGT1A1). A bilirrubina assim conjugada difunde passivamente a membrana do retículo mas para abandonar o hepatócito tem de ser activamente secretada para os canalículos biliares por um transportador da membrana, a multidrug resistance protein 2 (MRP2). A bilirrubina conjugada excretada na bile vai ser libertada no duodeno, atravessando o intestino delgado sem sofrer modificações e sem ser absorvida pela mucosa intestinal. Quando atinge o ileo distal e o cólon vai sofrer a acção de B- glucuronidases bacterianas sendo hidrolizada de novo a bilirrubina não conjugada, que por sua vez vai ser reduzida pela flora bacteriana a urobilinogénios. Cerca de 80-90% destes vão ser excretados nas fezes, quer sobre a forma não alterada, quer oxidados a urobilinas/estercobilinas (pigmentos alaranjados que dão cor às fezes). Os restantes vão ser passivamente reabsorvidos para a circulação portal e re-excretados pelo fígado, com uma pequena fracção a escapar a captação hepática e a ser excretada na urina (ver fig.8).

Quando por alguma razão o metabolismo da bilirrubina está comprometido esta vaise acumular no plasma e depois nos tecidos. Esta acumulação de bilirrubina vai dar um importante sinal clínico: a icterícia – coloração amarelada de pele e mucosas causada pela deposição de bilirrubina. Inicialmente e com baixos níveis de bilirrubina plasmática, esta vai ser mais marcada nas escleróticas oculares devido ao seu alto conteúdo em elastina, molécula com alta afinidade para a bilirrubina. Por essa razão a melhor forma de despistar clinicamente a presença de icterícia é através da observação das escleróticas.

Os hepatócitos também secretam fosfolípidos (20% do peso da bile), especialmente lecitinas, através do transportador membranar MDR3. O colesterol também é secretado na bile (4% do peso da bile) através de 2 hemitransportadores ABCG5/G8, constituindo, juntamente com a excreção de sais biliares, a forma principal de excreção de colesterol. Ambas as substâncias participam na formação de micelas mistas, essenciais como já vimos para a absorção e digestão lípidica. Quanto maior for a concentração de fosfolípideos maior vai ser a quantidade de colesterol que pode ser solubilizada nas micelas. Se a quantidade de colesterol na bile estiver aumentada em relação às quantidades normais de sais biliares e fosfolipídeos, a bile vai ficar supersaturada em colesterol aumentando a predisposição para a formação de cristais e cálculos biliares.

Na bile também são secretados ácidos gordos e diversas proteínas (5% do peso da bile) destacando-se a Imunoglobulina A que inibe a proliferação bacteriana nas vias biliares.

Fig.8 – Metabolismo da bilirrubina

4. CLÍNICA DA DOENÇA HEPÁTICA

São vários os sintomas e sinais típicos de doença hepática, os quais incluem icterícia, fadiga, náuseas, vómitos, mal estar geral, anorexia, prurido, dor no hipocôndrio direito, hepatomegalia, distensão abdominal, hemorragia intestinal, entre outros. Muitos destes sintomas são característicos mas inespecíficos e, portanto, quanto maior o número de sintomas presentes maior a probabilidade de doença hepática. Existem outros sintomas e sinais clínicos típicos de doença hepática terminal e cirrose que serão abordados posteriormente.

A icterícia é provavelmente dos sintomas mais específicos de doença hepática apesar de poder surgir no contexto de doença não hepática (ver estudo da função hepática). Este sinal clínico aparece como já vimos por aumento da bilirrubina plasmática e quando é consequência de doença hepática muitas vezes associa-se a colúria (urina escura) por aparecimento de bilirrubina conjugada na urina. Se a causa da doença hepática for uma obstrução das vias biliares a icterícia pode-se associar ainda a acolia (fezes de cor esbranquiçada por diminuição da quantidade de bilirrubina e consequentemente de menos estercobilinas nas fezes), prurido (refluxo dos ácidos biliares para o plasma com deposição nos tecidos) e esteatorreia (por menos ácidos biliares no intestino). A astenia/fadiga é o sintoma mais comum e mais característico de doença hepática, no entanto pode ser atribuível a muitas outras situações (e.g ansiedade, distúrbios do sono, insuficiência cardíaca e respiratória, cancro e múltiplas outras doenças). Quando é de etiologia hepática tipicamente surge após o exercício, é frequentemente intermitente e variável, e raramente de manhã ou após repouso. Náuseas e vómitos geralmente ocorrem só com doença hepática mais severa, frequentemente acompanhados por astenia e anorexia, podendo ser provocados por determinados odores ou alimentos ricos em gorduras. A diarreia é incomum no contexto de doença hepática excepto na patologia obstrutiva grave quando se acompanha de

Dor no hipocôndrio direito, espontânea ou à palpação, ocorre em muitas doenças hepáticas, podendo-se associar a hepatomegalia e deve-se à distensão da cápsula de

Glisson, muito rica em terminais nervosos. Uma dor muito severa é mais típica de doença da vesícula biliar (e.g cólica biliar, colecistite), mas ocasionalmente pode ocorrer numa doença hepática aguda.

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