Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares

Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares

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1 Serviço de Anestesiologia do Hospital Universitário Cajuru PUCPR

Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares

George Alexandre Silva Muniz 2004

1 INTRODUÇÃO

A farmacologia tem obtido resultados bastante promissores quando o campo da anestesiologia é analisado. Vários medicamentos foram desenvolvidos e estão sendo pesquisados para fornecerem ao profissional médico e para o paciente que necessita de passar por cirurgia, conforto e segurança quando se necessita de uma anestesia segura e eficaz.

No universo de drogas anestésicas as mais procuradas para cirurgias de variados graus tem sido os bloqueadores neuromusculares. Essas drogas têm permitido um amplo espectro de efeitos benéficos durante as intervenções, graças as suas propriedades farmacocinéticas e químicas.

O trabalho a seguir desenvolvido tem como objetivo principal a análise destes compostos sob o ponto-de-vista fisiológico, bem como pela análise de todos os componente que participam do efeito anestésico. Elementos estes que são os receptores na junção neuromuscular, a morfologia dessas estruturas, os principais elementos bloqueadores desses receptores e demais elementos que sejam de importância para o bom entendimento do assunto.

Também são mencionados um rápido histórico desses elementos, suas propriedades farmacológicas e relação estrutura atividade.

2 RECEPTOR NICOTÍNICO COLINÉRGICO

neuromuscular, nos gânglios autônomos em alguns locais do sistema nervoso central

Os receptores nicotínicos colinérgicos medeiam a neurotransmissão na junção

O conceito de um receptor colinérgico nicotínico será analisado no âmbito da junção neuromuscular para se analisar os efeitos de relaxamento muscular durante a anestesia. Na junção neuromuscular a acetilcolina (ACh) combina-se com esse receptor para desencadear o potencial de placa terminal (PPT) no músculo .

Esse receptor teve sua estrutura analisada através do estudo dos órgãos elétricos de espécies aquáticas do gênero Electrophorus que forneceram fontes ricas em receptores nicotínicos. Graças as tecnologias que permitem a análise tridimensional das cadeias protéicas, pode-se obter a estrutura desse receptor . Na musculatura esquelética dos vertebrados o receptor nicotínico é um pentâmero composto de quatro subunidades distintas – α, β, γ e δ – na proporção estequiométrica de 2:1:1:1, respectivamente. As subunidades individuais são cerca de 40% idênticas em suas seqüências de aminoácidos e isso sugere que tenham surgido de um gene primordial comum.

Esse receptor é do tipo canal iônico regulado por ligante que no caso é a acetilcolina.

A estrutura pentamérica possui dois sítios de ligação da acetilcolina, cada um situado na interface entre uma das duas subunidades α e sua vizinha. Ambos devem ligar moléculas de acetilcolina para que o receptor seja ativado.

Os receptores com esse tipo de mecanismo controlam os eventos sinápticos mais rápidos, permitindo em sua maioria aumento da permeabilidade ao Na+ e K+ . Esse efeito resulta numa corrente interna efetiva transportada principalmente pelo Na+ ,, que despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar um potencial de ação. A velocidade absoluta dessa resposta atinge um pico numa fração de milissegundos e, em geral, declina, dentro de poucos milissegundos. A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre o receptor e o canal iônico é direto e a estrutura molecular do complexo receptor canal está de acordo com isso,assim se exclui a participação de qualquer intermediário bioquímico na célula ou no interior da membrana no processo de transdução.

Os receptores nicotínicos correspondem a uma estrutura de grande valia para o entendimento da ação dos bloqueadores neuromusculares e assim entender as suas propriedades anestésicas.

3 FIGURA 1 – ESTRUTURA DO RECEPTOR NICOTÍNICO

FONTE: RANG & DALE.

A figura acima demonstra toda a estrutura do receptor nicotínico, podendo-se visualizar os sítios de ligação para duas moléculas de acetilcolina que farão o poro se abrir através de modificação conformacional do receptor.

3 JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

A junção neuromuscular é uma sinapse química. Nessa sinapse existe um espaço entre a membrana da célula pré-sináptica e a membrana da célula pós-sináptica conhecido como fenda sináptica. A informação é transmitida através da fenda sináptica, por meio de um neurotransmissor que no caso é a acetilcolina, uma substância que é liberada pela terminação pré-sináptica e que vai se fixar aos receptores na membrana da célula pós-sináptica.

A acetilcolina se difunde pela fenda sináptica se fixa a receptores nicotínicos presentes na membrana da célula muscular produzindo variação do potencial de membrana. A variação de potencial de membrana da célula muscular nesse caso é excitatórios, irá produzir a despolarização da célula.

Uma característica desse tipo de sinapse é que a transmissão do impulso é unidirecional, ou seja, o impulso somente irá do motoneurônio para a célula muscular, e nunca ao contrário.

A sinapse entre o axônio do motoneurônio e a fibra muscular é chamada junção neuromuscular. Um potencial de ação nesse axônio produzirá um potencial de ação em todas as fibras musculares que inerva.

A figura abaixo representa todas as etapas que ocorrem durante a geração de um potencial na junção neuromuscular.

É necessário verificar que é através desse potencia de ação que o músculo irá contrair e assim gerar trabalho mecânico nessa estrutura. Também se faz importante verificar que a acetilcolina presente na fenda sináptica é degradada pela acetilcolinesterase (AChE), fazendo dessa forma que a contração muscular não seja constante, necessitando de um novo impulso nervoso chegando a essa junção neuromuscular para assim gerar uma nova contração.

Convém salientar que a fibra nervosa não ultrapassa a membrana plasmática da célula muscular , porem penetra na fibra muscular de forma que a estrutura formada faz lembrar um sulco, chamado de Goteira Sináptica.

FIGURA 2 – FUNCIONAMENTO DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR.

5 FIGURA 3 – FOTOMICROSCOPIA DE JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

FONTE: CME.

4 HISTÓRICO

Diversos fármacos têm com ação principal a interrupção ou a simulação da transmissão do impulso nervoso na junção neuromuscular da musculatura esquelética.

Os agentes bloqueadores neuromusculares distinguem-se pelo fato de causarem ou não uma despolarização da placa motora terminal, e por esse motivo, são classificados como agentes competitivos/ estabilizadores dos quais o exemplo clássico é o curare, ou como agentes despolarizantes, como a succinilcolina. Os agentes despolarizantes competitivos são amplamente empregados para atingir o relaxamento muscular durante a anestesia.

O curare é um termo genérico para diversos venenos de flechas de índios sulamericanos. A droga tem uma história longa. Foi durante séculos utilizada pelos índios dos rios Amazonas e Orinoco e em outras partes desse continente para matar animais selvagens utilizados na alimentação. A morte ocorria por paralizia da musculatura esquelética.

O preparo do curare foi por muito tempo envolto em mistério e confiável apenas aos curandeiros da tribo. Logo após a descoberta do continente americano aos botânicos pioneiros interessaram-se pelo curare e, posteriormente, no século XVI foram trazidas amostras de preparações antigas à Europa para serem investigadas.Dando prosseguimento ao trabalho pioneiro do cientista Humboldt, em 1805, as origens botânicas do curare tornaram-se objeto de uma ampla pesquisa de campo. Os curares da região leste do Amazonas derivam de diversas espécies de Strychnos. A maioria das substâncias continha alcalóides bloqueadores neuromusculares quaternários enquanto quase todas as espécies asiáticas, africanas e australianas continham alcalóides terciários semelhantes a estricnina.

O curare foi um instrumento importante para demonstrar os aspectos peculiares da transmissão de sinais entre o nervo e o músculo. O emprego clínico moderno de curare aparentemente data de 1932 quando foi empregada fração altamente purificada em pacientes com tétano e distúrbios espáticos. A pesquisa sobre o curare acelerou-se e através de investigações químicas e farmacológicas as vantagens significativas de obter o grau desejado do relaxamento muscular sem utilizar concentrações perigosamente elevadas de anestésicos foi então detectada. Outra substância também utilizada como bloqueador neuromuscular foi a tubocurarina, a metocurarina que é mais potente do que a anterior e a mais potente de todas a toxiferina.

O cloreto de alcurônio foi amplamente utilizado amplamente na Europa e em outros locais, sendo um derivado semi-sintético.

A galamina é uma droga substituta sintética do curare. A exploração das relações entre estrutura e atividade dos alcalóides vegetais conduziu ao descobrimento do agente mais potente na junção neuromuscular que continha dez átomos de carbono – decametônio.

Com essa pequena menção histórica procura-se demonstrar a origem das pesquisas que levaram a descoberta da terapêutica em anestesia dos agentes bloqueadores neuromusculares.

5 PROPRIEDADES DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

A succinilcolina ainda é amplamente utilizada na clínica, apesar de existirem múltiplos agentes competitivos ou não despolarizantes. A seleção terapêutica deve basear-se na consecução de um perfil farmacocinético compatível com a duração do procedimento interventivo e com a minimização dos efeitos cardiovasculares ou outros efeitos colaterais.

Existem duas classificações úteis uma vez que ajudam a diferenciar os efeitos colaterais e o comportamento farmacocinético.

5.1 DURAÇÃO DE AÇÃO DO FÁRMACO

Esses agentes são classificados com de ação longa intermediária e curta. O bloqueio persistente e a dificuldade de reversão completa após a cirurgia com a d-tubocurarina, metocurarina e o pancurônio conduziram ao desenvolvimento do vecurônio e do atracurônio como agentes de duração intermediária. A isso se seguiu o desenvolvimento de um agente de curta duração o mivacurio.

Muitas vezes os agentes de ação prolongada são mais potentes e implicam a necessidade de utilização de baixas concentrações. A necessidade de administrar esses agentes em baixas concentrações retarda sua instalação de ação. O rocurônio é um agente de instalação de ação rápida e próxima a succinilcolina. Pode ser utilizado como alternativa à succinilcolina para o relaxamento da musculatura laríngea e mandibular na facilitação da intubação traqueal.

5.2 NATUREZA QUÍMICA

Nessa classificação incluem-se os alcalóides naturais e seus congêneres, os esteróides de amônio e as benzilisoquinolinas. O alcalóide natural d-tubocurarina e o alcurânio, apesar de sua importância histórica tem seu uso descartado. Além de uma duração de ação mais curta os agentes modernos apresentam menor freqüência de efeitos colaterais cujos principais são o bloqueio ganglionar, o bloqueio das respostas vagais e a liberação de histamina. A metocurarina evidência menor liberação de histamina e de bloqueio ganglionar comparativamente as anteriores, mas também possui efeitos colaterais.

O protótipo do esteróide de amônio, o pancurônio, praticamente não evidência liberação de histaminas, entretanto bloqueia receptores muscarínicos e esse antagonista manifesta basicamente o bloqueio vagal e taquicardia. A taquicardia foi eliminada pelos esteróides de amônio mais modernos como o vecurônio, rocurônio e pipecurônio.

As benzilisoquinolinas aparentemente são isentas de ações bloqueadoras ganglionares e vagolíticas, mas continuam a evidenciar uma discreta tendência a liberação de histamina.

6 RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE

Tanto por motivos teóricos quanto práticos, os aspectos estruturais que distinguem os agentes bloqueadores neuromusculares competitivos dos despolarizantes têm recebido especial atenção.

Os agentes competitivos são em sua grande parte moléculas relativamente volumosas e rígidas como, por exemplo, o atracurônio e a tubocurarina.

Os agentes despolarizantes em geral têm uma estrutura mais flexível que permite uma rotação com ligação livre como, por exemplo, o decametônio e a succinilcolina.

Outra característica estrutural bastante importante nesses fármacos é a evidência de um aumento acentuado na potência bloqueadora neuromuscular quando o nitrogênio da molécula adquire a forma quaternária como pode ser evidenciado por fármacos bastante utilizados na clínica. Porém diversos compostos amônios não quaternários bloqueiam a junção neuromuscular, mas não de forma tão eficaz.

FIGURA 4 – ESTRUTURA MOLECULAR DE UM AGENTE COMPETITIVO

9 FIGURA 5 – ESTRUTURA MOLECULAR DE UM AGENTE DESPOLARIZANTE

FONTE: O AUTOR.

7 MECANISMO DE AÇÃO

Para se analisar a ação farmacológica dos bloqueadores neuromusculares é necessário focar a sua ação na musculatura esquelética.

A localização da ação paralisante do curare, por exemplo, na junção entre o nervo e o músculo foi inicialmente descrita em 1850 por Claude Bernard. O local na célula e o mecanismo de ação da d-tubocurarina e de outros bloqueadores neuromusculares competitivos já foram bem definidos por técnicas especiais modernas.

Em síntese, as drogas da classe da tubocurarina se combinam ao receptor colinérgico nicotínico na membrana pós-juncional e dessa forma bloqueia competitivamente a ação transmissora da acetilcolina. Quando o fármaco é aplicado diretamente à placa terminal de uma fibra muscular isolada única, a célula muscular fica insensível aos impulsos motores para o nervo e a acetilcolina diretamente aplicada a ela, contudo a região da placa terminal e o restante da fibra muscular retém suas sensibilidades normais a despolarização do K+, e a fibra muscular continua responder à estímulos elétricos diretos.

Para analisar mais profundamente a ação dos bloqueadores neuromusculares na junção neuromuscular é importante inicialmente considerar determinados detalhes da ativação do receptor pela acetilcolina e pelos agonistas. As etapas envolvidas na liberação de acetilcolina pelo potencial de ação do nervo para constituir um potencial pós-juncional da placa terminal, o desencadeamento do potencial de ação muscular podem ser verificados na figura 2.

GOODMAN et al (2003) afirma que a experimentação biofísica revelou que o evento fundamental desencadeado pela acetilcolina e por outros agonistas é a abertura e em alguns casos o fechamento dos canais dos receptores individuais no princípio “tudo ou nada” . A duração da abertura do canal depende muito mais da natureza do agonista do que a magnitude da condutância do canal aberto.

A influencia de concentrações crescentes do antagonista competitivo tubocurarina, por exemplo, é a diminuição progressiva da amplitude do potencial pós-juncional da placa terminal. Para se ter uma idéia da redução da amplitude desse potencial na célula muscular, ele chega a reduzir 70% de seu valor inicial antes de passar a se insuficiente para desencadear o potencial de ação muscular propagado. A análise do antagonismo da tubocurarina em canais isolados demonstra que ela reduz a freqüência de eventos de abertura do canal, mas não afeta a condutância ou a duração de um canal isolado. GOODMAM apud MILEDI (2003) afirma que esse comportamento é precisamente o esperado para antagonistas competitivos.

a um ou aos dois sítios de ligação da acetilcolina do receptor – figura 1

Em concentrações maiores, o curare e outros antagonistas competitivos bloqueiam diretamente o canal de uma forma não competitiva dos antagonistas. Esses fármacos se ligam

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