Aspectos teóricos na ação dos fármacos

Aspectos teóricos na ação dos fármacos

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Química Farmacêutica 16 Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos

1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos.

1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.

São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas.

Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um processo físico-químico pelas seguintes razões:

• Atuam em doses relativamente elevadas;

• Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante;

• Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em alterações acentuadas na ação biológica.

1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos.

São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química tridimensional, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles. A prova de sua existência é que:

• São eficientes em concentrações menores do que os fármacos estruturalmente inespecíficos;

• Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica análoga que produzem;

• Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz.

Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 17 2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

2.1. Parâmetros utilizados

A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga.

Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era função da estrutura química (C). Isto é, RB=f(C).

Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relações entre estrutura química e atividade biológica, por considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento.

Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas, principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos e mais potentes.

Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos.

2.1.1. Parâmetros de Solubilidade.

Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do receptor.

A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade.

A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.

Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e, mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua

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Química Farmacêutica 18 ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente às células do sistema nervoso, ricas em lipídios.

Correlação melhor foi encontrada com o coeficiente de partição óleo/gás.

Medindo a concentração alveolar mínima de vários anestésicos gerais necessária para produzir um efeito anestésico padrão. Eger e colaboradores verificaram que os anestésicos com alta lipossolubilidade são eficientes em concentrações alveolares baixas.

Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de eficiência, os seguintes:

• -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.

Menos eficientes são os grupos:

Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: - CH=CH- e -C≡C-, coadjuva na hidrofilicidade.

Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:

• Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de hidrocarbonetos policíclicos.

Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrandose e orientando-se numa disposição definida na interface ou na superfície de uma solução, e a isso devem a sua ação biológica. Tais compostos, chamados tensoativos.

Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica. Por esta razão recebem o nome de anfifílicos, do grego (ambos amigos).

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Tensoativos Não-iônicos Ö Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e lipofílicos, o que os torna dispersáveis em água. bastante empregados em preparações farmacêuticas para uso oral (até parenteral, às vezes) como solubilizantes de fármacos insolúveis ou pouco solúveis em água.

Tensoativos Catiônicos Ö O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio quaternário e sulfônio.

Ö Desorganizam as membranas celulares e produzirem hemólise, tendo somente uso tópico como desinfetantes da pele ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aniônicos Ö O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sulfonato e fosfato.

Tensoativos Anfóteros Ö Contêm 2 grupos hidrofílicos: um catiônico (sal de amina, nitrogênio quaternário) e outro aniônico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos

Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas, a passagem dos fármacos através das mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta.

Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco.

Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. É um valor calculado a partir das equações de Henderson-Hasselbalch.

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