Latenciação de fármacos

Latenciação de fármacos

(Parte 1 de 9)

Química Farmacêutica 84

Prof. Antonio Távora

Latenciação de Fármacos

1. INTRODUÇÃO.

Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com características físico-químicas, organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica (HAN & AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).

Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis, mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).

O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).

A latenciação de fármacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste na transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Entretanto, somente em meados da década de 70, quando pesquisadores começaram a localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos mesmos é que o processo de latenciação tomou uma direção mais definida (CHUNG & FERREIRA, 1999; HAN & AMIDON, 2000).

O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajuda-lo.

Tanto o fármaco latente quanto o análogo, possuem estruturas químicas similares, mas as propriedades biológicas desses compostos diferem à do fármaco matriz quanto

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Prof. Antonio Távora a(o): atividade, potência, biodisponibilidade, síntese, espectro de ação, índice terapêutico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988).

Um análogo muitas vezes difere do fármaco protótipo em um só átomo ou em um grupo de átomos que geralmente sustentam o fármaco matriz. Todavia, estruturalmente, o fármaco protótipo e o análogo possuem características farmacológicas próprias, oriundas de sua estrutura química (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

FIGURA 1. Diferenças entre Fármaco, Pró-fármaco e Análogo.

Nos últimos anos a latenciação tornou-se uma das principais ferramentas no desenvolvimento de novos quimioterápicos para o combate às maiores enfermidades na atualidade como o câncer e a SIDA (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Muitas razões relacionadas ao fármaco matriz justificam a busca por novos fármacos latentes. São elas:

1. Inconvenientes farmacocinéticos; 2. Elevada toxicidade; 3. Baixa estabilidade química; 4. Solubilidade inapropriada; 5. Odor e paladar inconvenientes; 6. Dor no local da administração; 7. Formulação farmacêutica de difícil preparo.

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Os principais inconvenientes farmacocinéticos incluem: 1. A deficiência de biodisponibilidade oral (devido à polaridade e/ou solubilidade); 2. Insignificante distribuição específica no local de ação; 3. Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biológicas (mucosa gástrica, pele, córnea e barreira hematoencefálica) que separam o fármaco de seu local de ação (BUNDGAARD, 1981).

As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos alvo.

Em 1958 Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.

Uma definição expandida, considera um pró-fármaco como um fármaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual é convertido no fármaco matriz dentro do organismo antes ou após alcançar seu local de ação por um ataque químico ou enzimático ou de ambos; (FIGURA 2).

FIGURA 2. Diagrama esquemático do conceito de pró-fármaco.

Os pró-fármacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento, para permitir o aprimoramento das propriedades do fármaco matriz, tais como: 1. Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz;

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2. Sua síntese não deve ser significativamente mais expansiva do que a do fármaco matriz; 3. A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita “in vivo”, por via química ou enzimática; 4. O transportador não deve ser tóxico; 5. Possuir cinética adequada, assegurando níveis eficazes do fármaco no local de ação; 6. Possuir cinética adequada, minimizando tanto a biotransformação direta do fármaco matriz quanto sua inativação.

O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos fármacos atuais, tais como: 1. Alterar a farmacocinética do fármaco in vivo, para melhorar sua absorção, distribuição, biotransformação e excreção; 2. Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos; 3. Aumentar sua especificidade; 4. Melhorar sua duração de ação; 5. Melhorar sua solubilidade e estabilidade.

A vantagem do desenvolvimento de pró-fármacos é a facilidade de obtenção de novos compostos, não considerados “me tôo” e portanto, passível de patentes.

Os principais grupos reversíveis utilizados no desenvolvimento de prófármacos estão listados em KOROLKOVAS, 1988.

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2. MACROMOLÉCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS.

O uso de macromoléculas como transportadores é um dos sistemas baseados no princípio da latenciação para diminuir toxicidade de um fármaco (STELLA, 1991; TAKAKURA & HASHIDA, 1994).

A quimioterapia para tratamento do câncer é um bom exemplo desta aplicação devido à alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, são na sua maioria, desprovidos de seletividade (TAKAKURA & HASHIDA, 1994).

Várias macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido empregadas como transportadores de agentes quimioterápicos, partindo-se do conhecimento de que as características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos tecidos normais.

A estrutura anatômica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuição do fármaco no espaço intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade microvascular em relação ao vaso normal, permitindo, assim, a penetração de macromoléculas, (2) alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromoléculas e, (3) a falta de sistema linfático para drenagem, resultando em acúmulo de macromoléculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987; O’CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al, 1987, 1990).

Os transportadores poliméricos (macromoléculas) devem apresentar as seguintes características (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser, de preferência, biodegradável; (2) não apresentar toxicidade ou antigenicidade intrínseca; (3) não acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para ligação química; e (5) manter a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o local de ação.

A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO 1 e FIGURA 3).

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QUADRO 1. Classificação de macromoléculas utilizadas como transportadores não específicos.

Macromoléculas naturais

• Proteínas (albumina, globulina);

• Polissacarídios (dextrano, quitina, quitosano, inulina);

• Ácidos nucléicos (DNA). Macromoléculas sintéticas

• Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poliaspártico, ácido poliglutâmico).

Macromoléculas mistas

• Copolímero de anidrido estireno de ácido maléico (SMA)

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