Biotransformação

Biotransformação

BIOTRANSFORMAÇÕES

A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o convertem em um composto diferente do originalmente administrado. Os fármacos mais lipossolúveis necessitam ser transformados antes da excreção. A biotransformação se processa principalmente no fígado e consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido.

Esse processo geralmente inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chege aos tecidos suscetíveis. A biotransformação é, para esses fármacos, sinômimo de eliminação. Algumas vezes, entretanto, originam-se metabólitos ativos ou até mais ativos que o fármaco administrado, então denominado pró-fármaco.

Os mecanismos de biotransformação envolvem uma série de reações químicas dependentes das enzimas hepáticas. Um fármaco pode sofrer uma ou mais transformações até que se produza um derivado com real possibilidade de excreção. Nessa segunda circunstância, a primeira reação é preparatória, produzindo um composto intermediário que ainda deverá sofrer nova reação, gerando-se ao final um metabólitos ativos ou inativos.

Após a fase I podem originar metabólitos ativos ou inativos. Após a fase II, a grande maioria dos fármacos está inativada.

Alguns fármacos podem influenciar a biotransformação (propria e de outros fármacos lipossulúveis), diminuindo-a (inibidores metabólicos) ou aumentando-a (estimuladores metabólicos). No primeiro caso haverá maior permanência do fármaco ativo, com eventual aumento de toxidade, principalmente durante administração crônica.

Com a indução enzimática, acelera-se a biotransformação, acarretando redução em intensidade e duração da resposta farmacológica.

A duração do efeito terapéutico pode exceder a meia-vida de fármacos que gera metabólitos ativos. No caso de pró-fármacos, precursores sem atividade farmacológica ou que atingem o plasma em quantidades muitos pequenas, os metabólitos ativos são os responsáveis pela atividade farmacológica.

O fígado ainda é capaz de excretar ativamente fármacos por meio da bile para o lúmen intestinal, onde podem ser reabsorvidos pelo circuito êntero-hepático ou excretados pelas fezes. A reintrodução de composto ativo na circulação sistêmica pode prolongar os efeitos farmacológicos. Por essa via se excretam fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em micelas se de sais biliares, colesterol e fosfolipídios.

Se a biotransformação não ocorresse, o organismo seria um depósito de substâncias químicas estranhas por tempo indeterminado. Nesse sentido, as enzimas exercem um papel biológico de extrema importância, sobretudo as enzimas do citocromo P450, presentes nas membranas do retículo endoplasmático liso.

CITROCOMO P450

Citocromo P450 (abreviado CYP, P450, com menos freqüência CYP450) é uma superfamília muito ampla e diversificada de hemoproteínas encontrada na bactéria, archaea e eukaryotas.Citocromos P450 usam uma pletora de compostos exógenos e endógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétron, chamado de sistemas contendo P450.

A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é uma reação monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico (RH) enquanto o outro átomo oxigênio é reduzido à água:

RH + O2 + 2H+ + 2e → ROH + H2O

As enzimas CYP têm sido identificadas em todas as linhagens vivas, incluindo mamíferos, aves, peixes, insetos, vermes, echinoideas, urochordatas, plantas, fungos, mycetozoas, bactérias e archaeas. Mais de 7.700 seqüências distintas de CYP são conhecidas.

Citocromo P450 metabolizam uma variedade de compostos lipofílico (com afinidade com os lipídeos) de origem endógena (do próprio corpo), como colesterol, hormônios esteróides e ácidos graxos, bem como compostos de origem exógena, como drogas, aditivos de alimentos, componentes de cigarros, pesticidas e produtos químicos que penetram no organismo pelas formas alimentares, inalação ou absorção pela pele.

As proteínas dos citocromos P450 são codificadas por uma superfamília gênica, que contém centenas de genes.

O nome citocromo P450 é derivado do fato que estas são proteínas celulares ('cyto') coloridas ('cromo'), com um "pigmento de 450 nm", assim chamada pela característica "pico Soret" formada pela absorção da luz de comprimento de ondas próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido (freqüentemente com ditionito de sódio) e complexado em monóxido de carbono.

A velocidade de biotransformação depende da concentração de citocromo P450, da proporção das isoformas, da afinidade pelo substrato, da redução do complexo droga-citocromo P450 e da competição entre substratos endógenos e exógenos. Estima-se que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 isoformas. Quatro delas (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram mais estudadas por estarem relacionadas com a biotransformação de drogas.

A velocidade da biotransformação também é afetada por outros fatores, como genéticos (polimorfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo) e ambientais (poluentes e substâncias químicas industriais) ou por uso concomitante de outras drogas. Esses fatores podem levar a duas conseqüências antagônicas: inibição ou indução na velocidade de biotransformação, de suma importância no estabelecimento dos regimes terapêuticos (posologia).

REFERENCIAS

  1. União Internacional de Química Pura e Aplicada. "{{{título}}}". Compêndio de Terminologia Química Edição da internet. Danielson P (2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Curr Drug Metab3 (6): pp.561-97. PMID 12369887.

  2. http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html

  3. http://www.us-pharmacist.com/

ISOFORMA CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP1A2

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