Inflamação e Reparo Tecidual módulo 2

Inflamação e Reparo Tecidual módulo 2

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Curso de

Inflamação e Reparo Tecidual

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1. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

Os mediadores químicos podem ser definidos como substâncias endógenas ou exógenas que, uma vez ativadas, participam da resposta inflamatória, desencadeando, mantendo e amplificando seus processos.

Esses mediadores podem ser detectados no plasma, sob a forma de pré-enzimas, estocados no interior de células, ou sintetizados durante o processo inflamatório.

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A seguir, serão relacionados os principais grupos de mediadores químicos que atuam na inflamação. Eles são divididos em dois grupos, segundo o tempo de contato dos tecidos com o agente inflamatório: mediadores de ação rápida e mediadores de ação prolongada.

Mediadores de ação rápida: liberados imediatamente após a ação do estímulo agressor. Têm ação principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das aminas vasoativas. Incluem as aminas vasoativas.

Mediadores de ação prolongada: liberados mais tardiamente, diante da persistência do agente flogístico. Atuam nos vasos e, principalmente, nos mecanismos de quimiotaxia celular, contribuindo para a exsudação celular. Compreendem substâncias plasmáticas e lipídios ácidos.

Fig. 1. Gráfico mostrando a ação de alguns mediadores químicos e a sua influência, no decorrer do tempo, em relação à quantidade de líquido de edema (exsudação plasmática) que extravasa a parede vascular. Veja que a histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediação rápida. Já as cininas atuam mais tardiamente, mas não provocam tanto aumento da permeabilidade vascular (há diminuição da quantidade de edema). Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteintr.htm

1.1. Aminas vasoativas: histamina e serotonina Acredita-se que a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, que ocorre na fase imediata do processo inflamatório, são mediados pela histamina e serotonina. No ser humano, a histamina é armazenada nos

41 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores mastócitos, basófilos e plaquetas, e a serotonina, nas plaquetas. Em roedores (ratos e camundongos), a serotonina é estocada também nos mastócitos. Estes mediadores se encontram estocados no interior dos lisossomas, e são liberados em decorrência de estímulo apropriado.

A liberação de histamina no foco inflamatório pode ser desencadeada por injúria tecidual, complexo antígeno-anticorpo, sendo esse anticorpo da classe IgE, e pelos componentes C3a e C5a do sistema complemento. Esses fatores promovem a degranulação dos mastócitos e basófilos, com posterior liberação da histamina no meio extracelular.

A histamina exerce suas funções interagindo com receptores, que podem ser de três tipos: H1, H2 e H3. A interação com receptores do tipo H1 desencadeia aumento de permeabilidade vascular no nível de vênulas póscapilares. Além disso, o receptor H1 está envolvido com contração de músculo liso em brônquios, intestino e útero, aumento da secreção de muco nasal, produção de prostaglandinas pelo tecido pulmonar, aumento da quimiotaxia de leucócitos, etc. A ativação de receptores H2 inibe a quimiotaxia de leucócitos e estimula linfócitos T supressores, entre outras funções. A estimulação concomitante de receptores H1 e H2 promove vasodilatação máxima. Finalmente, a interação com receptores H3, a qual tem sido melhor estudada no sistema nervoso central, promove inibição da síntese e secreção de histamina.

•Vasodilatação

•Aumento da permeabilidade vascular

•Contração da musculatura lisa

•Estimulação da secreção gástrica

• Estimulação cardíaca

•D or

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A detecção das várias atividades biológicas da histamina, só foi possível através do emprego de anti-histamínicos específicos para cada tipo de receptor. As drogas anti-histamínicas empregadas nos processos inflamatórios, como por exemplo, nas alergias, bloqueiam especificamente os receptores do tipo H1.

A serotonina é quimicamente representada pela 5-hidroxitriptamina (5-HT), sendo também frequentemente designada por este nome. É encontrada nas plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC e tem uma provável ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade vascular.

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1.2. Sistemas plasmáticos A resposta inflamatória é parcialmente mediada pelos componentes de alguns dos maiores sistemas enzimáticos dos fluidos corpóreos. Quatro deles participam da reação inflamatória: sistema de coagulação, sistema fibrinolítico, sistema de cininas e sistema complemento.

Esses quatro sistemas são constituídos por vários componentes que se encontram presentes no sangue na forma inativa, e são ativados seqüencialmente em processo denominado ativação em cascata. Além disso, os quatro sistemas apresentam pontos de interação entre si. Talvez o ponto de interação mais importante seja o fator Hageman que, uma vez ativado, inicia a ativação seqüencial do sistema de coagulação, das cininas e do sistema fibrinolítico. Este último, por sua vez, estimula o sistema complemento.

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Sistemas Plasmáticos

FatorFator HagemanHageman

Sistema de coagulação

Sistema fibrinolítico

Sistema de cininas

Sistema complemento

O fator Hageman é uma proteína globular, uma betaglobulina, que é encontrado no plasma na forma inativa. Em sua forma inativa, conhecida como pré-fator Hageman, não apresenta atividade enzimática. Sua ativação é o resultado de contato com superfícies estranhas como, por exemplo, colágeno, complexos imunes, polissacarídeos da parede bacteriana e, talvez, a membrana basal da parede vascular. Essa ativação por contato não parece requerer clivagem, e provavelmente é resultante da exposição de sítios ativos através de modificação estrutural na molécula. Um segundo mecanismo de ativação envolve clivagem do fator Hageman através de enzimas proteolíticas como plasmina e calicreína.

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Fator Hageman (XII)

•Betaglobulina-forma inativa no plasma •Ativação: contato com superfícies estranhas •exposição de sítios ativos: colágeno, complexos imunes, LPS, membrana basal da parede vascular • clivagem: plasmina e calicreína a) Sistema da coagulação A função final do sistema de coagulação é a produção de fibrina, elemento essencial para a formação de trombo sangüíneo. Como ilustrado na Fig. 6.4, a ativação do sistema de coagulação pode ser desencadeada pelo fator Hageman ativado, o qual atua em um conjunto de enzimas plasmáticas, denominado tromboplastina. Esta, por sua vez, converte a protrombina em trombina, que transforma o fibrinogênio em monômeros de fibrina, os quais se organizam em filamentos, originando polímeros.

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Sistema de Coagulação

Superfície de contato

Fator deHageman ativado

Dano tecidual

Fator tecidual

Cascataenzimáticaque leva à ativação da tromboplastina

Protrombina Trombina Fibrinogênio Fibrina

Os produtos gerados na ativação do Sistema de Coagulação apresentam propriedades pró-inflamatórias. No processo de formação da fibrina, a molécula de fibrinogênio perde peptídeos, fibrinopeptídeos A e B, os quais são quimiotáticos e aumentam a permeabilidade vascular. Além disso, a trombina gerada neste sistema promove aumento na adesão de leucócitos e na proliferação de fibroblastos.

Fig. 2. Desenho esquemático mostrando a formação do coágulo Fonte: http://www.ameo.org.br/ interna2.php?id=4

47 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores b) Sistema fibrinolítico

Uma função óbvia deste sistema é dissolver os trombos formados por polímeros de fibrina, e deste modo manter o sangue em fluxo contínuo. Este sistema também é ativado pelo fator Hageman, o qual catalisa a conversão do pré-ativador de plasminogênio, dando origem à formação de plasmina. Esta é enzima proteolítica, que cliva a fibrina em produtos solúveis. Uma segunda via de formação de plasmina é decorrente de dano tecidual, a qual estimula a liberação do fator ativador de plasminogênio das paredes dos pequenos vasos sangüíneos. A participação da plasmina na resposta inflamatória envolve a ativação da via alternada do sistema complemento. Além disso, a degradação da fibrina e do fibrinogênio pela pIasmina, gera produtos com capacidade de aumentar a permeabilidade vascular.

A pIasmina promove ainda a ativação do fator Hageman, promovendo a amplificação na ativação dos sistemas enzimáticos envolvidos no processo inflamatório.

Sistema Fibrinolítico

Superfície de contato

Fator Hageman ativado

Ativador de plasminogênio

Pró-ativador de plasminogênio

Plasminogênio

Dano tecidual

Fator ativador de plasminogênio tecidual

Plasmina Fibrina Produto solúveis c) Sistema de cininas A geração de cininas no plasma é obtida pela seqüência de três reações enzimáticas: ativação do fator Hageman, ativação de pré-calicreína em calicreína, e clivagem do cininogênio em cininas, usualmente a

48 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores bradicinina.

A ativação deste sistema durante a reação inflamatória promove o aumento da permeabilidade vascular, uma vez que a bradicinina é potente agente vasoativo. A bradicinina induz também vasodilatação, contração de musculatura lisa e produz dor. Além disso, a calicreína apresenta atividade quimiotática para neutrófilos.

Sistema deCininas

Fator Hageman

Fator Hageman ativado

Cininases

Calicreína

Cininogênio Cininas Pré-calicreína

Produtos inativos d) Sistema complemento O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa.

Os componentes da via clássica, assim como da via terminal, são designados com o símbolo “C” seguidos com o número correspondente (C1, C3, etc.). Já os componentes da via alternativa, exceto C3, são designados com nomes convencionais ou símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). Os produtos da clivagem enzimática são designados por letras minúsculas, que seguem o símbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento é inativado, é adicionada a letra “i” (exemplo: C3bi, Bbi).

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Tabela 1. Componentes plasmáticos da cascata do sistema complemento. Adaptado de ITURRYYAMAMOTO & PORTINHO, 2001.

As proteínas do SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagos/monócitos, além de outros tecidos. As proteínas reguladoras ligadas à membrana celular são sintetizadas nas células sobre as quais estão expressas.

O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, opsonização, quimiotaxia de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos, e de espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação plaquetária e citólise.

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Para que o SC exerça as suas funções, deve ser ativado, originando assim uma série de fragmentos com diferentes características e funções especificas. Esta ativação ocorre por duas vias: a clássica e a alternativa. Cada uma delas é desencadeada por fatores diversos, sendo o início da ativação diferente para cada uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formação de C3b. Sua ativação, tanto pela via clássica como pela via alternativa, leva à formação do complexo lítico de membrana (CLM), que destrói as células.

Fig. 3. Funções do sistema complemento. Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt

A via clássica é ativada principalmente por complexos antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativação do complemento pela via clássica, pertencem às classes IgM e às subclasses IgG1, IgG2, IgG3. A ativação da via clássica inicia-se com a ativação de C1. A reação entre o antígeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um sítio na porção Fc da imunoglobulina acessível à ligação com C1q, iniciando-se assim a ativação de C1.

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C1: a primeira proteina da via clássica do Sistema complemento

C1: a primeira proteina da via clássica do Sistema complemento

Fig. 4. Ativação da via clássica do sistema complemento. Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt

Após a geração seqüencial de diferentes sítios enzimáticos em C1r, é exposto um novo sítio enzimático em C1s transformando-se em uma enzima proteolítica, a C1-esterase. A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que se adere à membrana celular através de sua ligação tioéster, e C2a que permanece ligado a C4b na presença de íons Mg, formando assim C4b2a, chamada também de C3-convertase da via clássica, a qual por sua vez cliva C3 em C3a e C3b.

Seqüencialmente, o C3b se liga à C3-convertase, formando o C4b2a3b; este novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5- convertase da via clássica, formando-se C5a e C5b. Este último inicia a formação do CLM.

As moléculas de C3b, formadas através da via clássica, podem servir de substrato para a ativação da via alternativa. Este mecanismo é chamado de alça de amplificação. A presença de certos agentes como determinados fungos e bactérias, alguns tipos de vírus, e helmintos com determinadas características, especialmente a ausência de ácido siálico na membrana, são suficientes para ativar a via

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