Farmacologia do pâncreas endócrino

Farmacologia do pâncreas endócrino

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Farmacologia do Pâncreas Endócrino 29

Aimee D. Shu, Martin G. Myers, Jr., e Steven E. Shoelson

Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia

Anatomia do Pâncreas Homeostasia Energética

Estado Pós-Prandial Jejum

Insulina

Bioquímica Secreção Ação nos Tecidos-Alvo

Glucagon Somatostatina Peptídio Glucagon-Símile-1 (GLP-1)

Fisiopatologia

Diabetes Melito Diabetes Tipo I

Diabetes Tipo I Morbidade e Mortalidade

Hiperinsulinemia

Classes e Agentes Farmacológicos

Terapia do Diabetes

Estratégias da Terapia Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose:

Inibidores da -Glicosidase

Reposição de Insulina: Insulina Exógena Secretagogos da Insulina: Sufoniluréias e Meglitinidas Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas Agonistas do GLP-1 e Compostos Miméticos Terapia de Combinação

Terapia de Hiperinsulinemia Glucagon como Agente Terapêutico

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Este capítulo trata da fisiologia e da farmacologia dos hormônios pancreáticos insulina, glucagon e somatostatina. Como o diabetes melito — causado pela ausência ou insuficiência funcional de insulina — constitui, clinicamente, a doença mais comum desses eixos endócrinos, a maior parte deste capítulo está dedicada à fisiologia e à farmacologia da insulina. Os estudantes de medicina poderão ter interesse em observar que Charles Best, um estudante de quarto ano de medicina no Canadá, desempenhou um papel significativo na identificação da insulina. Juntamente com seu mentor, Frederick Banting, Best isolou um extrato pancreático de cães capaz de reduzir o nível de glicemia em cães e seres humanos diabéticos. Embora o Prêmio Nobel de medicina ou fisiologia de 1923 tenha sido conjuntamente outorgado ao cirurgião Frederick Banting e ao fisiologista J. J. R. MacLeod, Banting compartilhou o seu prêmio com Best.

n Caso

Em seu checkup anual, a Sra. S, de 5 anos de idade, queixa-se de fadiga e micção freqüente (poliúria), mesmo à noite. Relata também que está ingerindo grandes quantidades de água (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas já estejam ocorrendo há algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com precisão o momento exato de seu início. Nega outros sintomas urinários, como dor durante a micção, presença de sangue na urina, gotejamento e incontinência. A história clínica pregressa é notável pela hiperlipidemia de 10 anos de duração. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no início da sexta década de vida.

Ao exame físico, a Sra. S está moderadamente obesa, porém com aparência normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presença de glicose na urina, porém as proteínas e cetonas estão ausentes. O exame de sangue revela níveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nível de HbA1c, uma medida da glicose ligada de modo covalente à hemoglobina, de 9,2%. O médico explica à Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo I. Nessa doença, o corpo não consegue responder normalmente à insulina (resistência à insulina) e é incapaz de produzir uma quantidade de insulina suficiente para superar essa resistência.

O médico discute com a Sra. S a importância de diminuir a ingestão de calorias e aumentar os exercícios físicos para melhorar o estado metabólico. O médico também prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.

n 1. Quais as ações celulares e moleculares da insulina? n 2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo I?

494 | Capítulo Vinte e Nove n 3. O que os níveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstâncias nas quais um dos parâmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar normal? n 4. Além de aliviar a poliúria e a polidipsia, por que é importante controlar o diabetes da Sra. S (isto é, quais as complicações agudas e crônicas que podem surgir)? n 5. Quais os mecanismos de ação dos vários agentes farmacológicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da -glicosidase, sulfoniluréias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas e compostos miméticos do GLP-1? A metformina constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?

O pâncreas é um órgão glandular que contém tecido tanto exócrino quanto endócrino. A porção exócrina — que constitui 9% da massa pancreática — secreta bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido exócrino, encontram-se pequenas ilhas de tecido endócrino que secretam hormônios diretamente no sangue e cujo número atinge quase um milhão. Essas minúsculas glândulas endócrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langerhans, incluem vários tipos celulares diferentes, que secretam hormônios diferentes. As células liberam glucagon; as células liberam insulina; as células liberam somatostatina e gastrina; e as células P liberam polipeptídio pancreático.

O armazenamento de nutrientes para posterior liberação na circulação permite que a vida prossiga na ausência de ingestão contínua de alimentos. A insulina e o glucagon constituem os principais hormônios envolvidos no controle da captação, utilização, armazenamento e liberação desses nutrientes. A insulina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia. Os hormônios “contra-reguladores” — glucagon, catecolaminas (isto é, norepinefrina e epinefrina do sistema nervoso simpático e da medula supra-renal), glicocorticóides (isto é, cortisol do córtex da supra-renal) e hormônio do crescimento (da hipófise) — antagonizam a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes (ver Quadro 29.1). O nível de glicemia é facilmente medido e proporciona uma orientação acurada sobre o equilíbrio da insulina e dos hormônios contra-reguladores. Esse equilíbrio normalmente mantém os níveis de glicose dentro de uma faixa estreita (70–120 mg/dL), independentemente da ingestão recente de alimentos. A hipoglicemia é perigosa, visto que os órgãos do corpo — particularmente o cérebro — dependem de um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crônica é tóxica para numerosas células e tecidos.

O hormônio leptina recém-identificado regula o balanço energético a longo prazo e a resposta neuroendócrina ao armazenamento de energia. A leptina é secretada pelos adipócitos, e a sua concentração no plasma é proporcional à massa total de gordura. Por conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso central a quantidade de energia — na forma de tecido adiposo — que é armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia

QUADRO 29.1 Efeitos de Hormônios Selecionados sobre a Homeostasia Energética HORMÔNIO FONTE TECIDOS-ALVO AÇÃO

GlucagonCélula (pâncreas)Fígado (tecido adiposo, músculo esquelético) Promove a glicogenólise e a gliconeogênese no fígado

InsulinaCélula (pâncreas)Fígado (tecido adiposo, músculo esquelético)Promove a captação de glicose, de aminoácidos e de ácidos graxos do sangue para o interior das células, onde são armazenados na forma de glicogênio, proteínas e triglicerídios

SomatostatinaCélula (pâncreas)

Trato GI Hipotálamo

Outras células das ilhotas, trato GI, cérebro e hipófiseDiminui a liberação de insulina e de glucagon Diminui a motilidade do trato GI e a liberação de hormônios Diminui a secreção de hormônio do crescimento

EpinefrinaMedula da supra-renalNumerosos Promove a glicogenólise no fígado Lipolítica através da ativação da lipase sensível a hormônio

CortisolCórtex da supra-renalNumerososAntagoniza a ação da insulina nos tecidos-alvo

Promove a gliconeogênese no fígado e a degradação da proteína no músculo

GLP-1Íleo Pâncreas endócrino, estômago, cérebro, coração

Aumenta a massa de células e a secreção de insulina Retarda o esvaziamento gástrico Diminui a ingestão de alimento e a secreção de glucagon

Leptina Adipócitos SNC (hipotálamo basomedial)

Sinaliza a suficiência das reservas de energia do corpo, diminui a ingestão de alimentos, permite funções neuroendócrinas que consomem energia

Do ponto de vista fisiológico, a insulina e o glucagon constituem os dois hormônios mais importantes que controlam a homeostasia da glicose. A insulina promove o armazenamento de energia nos tecidos-alvo. O glucagon, a epinefrina, o cortisol e o hormônio do crescimento—os hormônios “contra-reguladores”—atuam no sentido de elevar o nível de glicemia e, portanto, reverter os efeitos da insulina. Ao atuar como “sensor de gordura”, a leptina sinaliza as reservas corporais totais de energia e regula o balanço energético a longo prazo. GI, gastrintestinal; GLP-1, peptídio glucagon-símile-1.

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(diminuição do apetite) e permite ao sistema endócrino desempenhar funções que consomem energia, como crescimento, reprodução e manutenção de uma alta intensidade de metabolismo. Alternativamente, a ausência de leptina nos estados de inanição resulta em aumento do apetite e comprometimento das funções que consomem energia.

Estado Pós-Prandial

Depois de uma refeição, os carboidratos complexos são decompostos a monossacarídios (por exemplo, glicose, galactose e frutose) na luz do trato GI e transportados nas células epiteliais GI por uma combinação de transportadores ativos e passivos da membrana apical. A seguir, os açúcares são transferidos por transportadores da membrana basal do citosol das células epiteliais para os espaços intercelulares, a partir dos quais os açúcares prosseguem nos capilares. Quando a glicose no sangue é captada pelas células do pâncreas, as células liberam insulina nos ca pilares, que acabam drenando na veia porta. Por conseguinte, o fígado recebe as maiores concentrações de insulina, juntamente com os nutrientes que foram absorvidos do trato digestório. O fígado e os outros tecidos de armazenamento de energia, como o músculo esquelético e o tecido adiposo, constituem os principais alvos teciduais da insulina (Fig. 29.1). As ações locais da insulina nas ilhotas de Langerhans também suprimem a secreção de glucagon pelas células pancreáticas.

Carboidratos complexos da dieta

GlicosidasesInibidores da α-glicosidase

Trato GI

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