Farmacocinética

Farmacocinética

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Farmacocinética Prof. José de Paula Silva

FARMACOLOGIA

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ABSORÇÃO E BBIIOODDIISSPPOONNIIBBIILLIIDDAADDE DDE FÁRMACOS Os fármacos são compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como tais, eles não estão sendo continuamente formados e eliminados como as substâncias endógenas. Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos entretanto são de importância capital na determinação do início, duração e intensidade do efeito.

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS É o processo de movimentação do fármaco do local de administração em direção à circulação sistêmica.

Posologia – É a dosagem real de um fármaco, consistindo do fármaco em si mais outros ingredientes formulados para uso farmacêuticos; p. ex., um comprimido, cápsula ou solução. As formas farmacêuticas adaptam-se à administração através de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral, tópica e inalação. As propriedades físico-químicas dos medicamentos, suas formulações e as vias de administração são importantes na absorção. Um pré- requisito para a absorção de qualquer fármaco é que o mesmo se encontre apto a entrar em solução. O medicamento sólido (p. ex.,comprimido) deve sofrer desintegração e desagregação, e o princípio ativo deve sofrer dissolução antes que o fármaco possa ser absorvido. Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar várias membranas celulares semipermeáveis antes de alcançar a circulação geral. Essas membranas atuam como barreiras biológicas que inibem seletivamente a passagem de moléculas de fármacos. As membranas celulares são compostas primariamente de uma matriz lipídica bimolecular, contendo principalmente colesterol e fosfolipídios, os quais estão embebidos em proteínas globulares macromoleculares de tamanho e composição randômicos. As proteínas das membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem também funcionar como receptores para mecanismos de regulação celular. A membrana lipídica provê estabilidade da membrana e determina as características de permeabilidade. Os processos pelos quais os princípios ativos se movem através

Farmacocinética 2 da barreira biológica incluem a difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo e pinocitose.

Transporte e difusão

Difusão passiva – É o transporte através da membrana da célula na qual a força diretiva dos movimentos está no gradiente de concentração do soluto. A maioria das moléculas dos fármacos é transportada através da membrana por simples difusão de uma área de alta concentração (p. ex., fluidos GI) a uma área e concentração baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa líquida de difusão é diretamente proporcional a esse gradiente líquido e depende da solubilidade em lipídios, grau de ionização, tamanho da molécula e área de superfície de absorção. Uma vez que o fármaco é rapidamente removido da circulação sistêmica e distribuído em um grande volume, inicialmente a concentração sangüínea do fármaco é baixa quando comparada com a do local de administração.

Os gradientes altos de concentração resultantes atuam como a força diretiva para a absorção. Entretanto, uma vez que a membrana celular é de natureza lipídica, fármacos lipossolúveis se difundem mais rapidamente do que aqueles que são relativamente insolúveis. Suplementarmente, pequenas moléculas tendem a penetrar mais rapidamente na membrana que as grandes. As maiorias dos princípios ativas são ácidas ou bases orgânicas fraca na forma ionizadas e não ionizadas no meio aquoso. A fração não ionizada usualmente é lipossolúvel e se difunde prontamente através da membrana celular. A forma ionizada não pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua baixa lipossolubilidade.

Os grupamentos carregados na superfície da membrana celular também podem impedir a passagem da forma ionizada. Assim, a combinação de baixa lipossolubilidade e alta resistência elétrica podem tornar tão lenta a penetração da forma ionizada que o que penetra pode ser atribuído principalmente à forma não ionizada.

Conseqüentemente, o equilíbrio na distribuição de um eletrólito fraco através da membrana é determinado pelo pK a da substância e o gradiente de pH quando existir este gradiente. A extensão da ionização de um eletrólito fraco nos

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2 lados de uma membrana difere – para um ácido fraco, quanto maior o pH, menor a taxa de frações não ionizadas para ionizadas. Considerar o coeficiente de partição de um ácido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gástrico. No plasma (pH 7,4) a relação entre as formas não ionizadas para ionizadas é

1:1.0; no suco gástrico (pH1,4) a relação é invertida, isto é, 1.0:1. Quando o ácido fraco é administrado por via oral, um alto gradiente de concentração é estabelecido entre o estômago e o plasma, uma condição favorável para difusão através da mucosa gástrica. No equilíbrio, as concentrações do fármaco não ionizado no estômago e no plasma são iguais porque é a única espécie química que pode penetrar as membranas. Ao contrário, a concentração do fármaco ionizado no plasma o equilíbrio será aproximadamente 1.0 vezes maior do que no lume gástrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, a situação é invertida. Assim, ácidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais rapidamente absorvidos de um meio ácido (lume gástrico) que bases fracas (p.

ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absorção do fármaco ocorre no intestino delgado conforme discutido sob o título Administração Oral, adiante. Difusão facilitada – Para certas moléculas (p. ex., glicose), as taxas de penetração são muito maiores que as esperadas para a sua baixa lipossolubilidade e gradientes de concentração observados. É postulado que um “componente transportador” se liga reversivelmente com substratos moleculares na membrana externa da célula e que o complexo transportador-substrato se difunde rapidamente através da membrana com o substrato sendo liberado na superfície interna. Esse processo de difusão mediado pelo transportador é caracterizado por seletividade e saturação. O mecanismo de transportador aceita para transporte apenas àqueles substratos que possuem uma configuração molecular relativamente específica e o processo é limitado pela disponibilidade do transportador. Não é requerido gasto de energia para esse processo; o substrato não é transportado contra um gradiente de concentração. Transporte ativo – Além da seletividade e da saturação, o transporte ativo requer gasto de energia pela célula e os substratos podem sofrer acúmulo intracelular contra um gradiente de concentração. O processo de transporte ativo parece ser limitado a agentes com similaridades estruturais aos constituintes normais do organismo. Estes agentes usualmente são absorvidos de locais específicos do

Farmacocinética 4 intestino delgado. Os processos de transporte ativo foram identificados para vários íons, vitaminas, açúcares e aminoácidos. Pinocitose - se refere ao processo de absorção de partículas ou fluidos por uma célula. A membrana celular sofre uma invaginação, englobando a partícula ou soluto e então se funde novamente, formando uma vesícula que posteriormente é lançada no interior da célula. Este mecanismo também requer o gasto de energia. Provavelmente a pinocitose desempenhe um papel menor no mecanismo de transporte.

Como a via oral de administração é a mais comum, a absorção usualmente se refere ao transporte de fármacos através da membrana de células epiteliais dentro do trato GI. A absorção após a administração oral é confundida por diferenças entre o canal alimentar no pH luminal; a área de superfície por volume luminal; perfusão do tecido, bile e fluxo mucoso; e membranas epiteliais. A absorção mais rápida de ácidos no intestino comparada com a estomacal parece contradizer a hipótese de que a forma não ionizada do fármaco atravessa mais prontamente a membrana. A discrepância pode ser reconciliada pelo grande aumento de área de superfície e maior permeabilidade das membranas no intestino delgado.

Esvaziamento gástrico e tempo de trânsito intestinal – Como a absorção de virtualmente todos os componentes é mais rápida no intestino delgado que no estômago, a velocidade do esvaziamento gástrico é um passo-controle.

Os alimentos, especialmente os alimentos gordurosos, possuem um esvaziamento gástrico mais lento, o que explica porque alguns medicamentos são recomendados para que sejam ingeridos com o estômago vazio quando se deseja um início rápido de ação. A absorção pode ser aumentada pelo alimento se o medicamento for pouco solúvel (p. ex., griseofulvina) ou reduzida se degradado no estômago (p. ex., penicilina G). Medicamentos que afetam o esvaziamento gástrico (p. ex., agentes parassimpatolíticos) também afetam a taxa de absorção de outros fármacos.A queda da velocidade no trânsito nos intestinos também pode influenciar na absorção de medicamentos. Isto é particularmente verdadeiro para fármacos que são absorvidos através de processos facilitados de transporte

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(p. ex., vitamina B), que são dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou são muito polares para cruzar as membranas rapidamente (p. ex., muitos antibióticos).

Absorção da solução – O princípio ativo administrado oralmente na solução pode ser absorvido ao longo de todo o canal alimentar, mas para isso deve passar através de vários fluidos e tecidos e resistir a ligações com vários sistemas enzimáticos. A mucosa oral possui um epitélio fino e uma rica vascularidade que favorece a absorção de fármacos, mas as soluções permanecem em contato por um tempo muito curto para que ocorra uma absorção apreciável. O estômago apresenta uma superfície epitelial relativamente grande, mas devido à camada de mucosa e o tempo relativamente curto que o fármaco permanece ali, a extensão e a taxa de absorção dependem do tempo que o fármaco permanece no estômago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos fisiológicos que atrasam o esvaziamento gástrico aumentam a degradação do medicamento no estômago e diminuem profundamente a absorção sistêmica. O ambiente ácido do estômago favorece a absorção de ácidos fracos que são altamente lipossolúveis e não ionizados. O intestino delgado apresenta a maior área de superfície GI para absorção; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH é de 4 a 5, mas o pH intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar (p. ex., o pH do íleo inferior é cerca de 8). A flora GI pode inativar certos medicamentos, reduzindo sua absorção e biodisponibilidade. O decréscimo do fluxo sangüíneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentração através da mucosa intestinal e diminuir a absorção por difusão passiva.

(Decréscimo no fluxo sangüíneo periférico também altera o metabolismo e distribuição do fármaco.) Ao contrário do intestino delgado, o intestino grosso não apresenta vilos.

Entretanto, as moléculas que fogem à absorção no intestino delgado serão absorvidas aqui, ainda que menos eficientemente. Absorção de formas sólidas – A maioria dos medicamentos são administrados por via oral na forma de comprimidos ou cápsulas primariamente por conveniência, economia, estabilidade e aceitação do paciente. Estes devem desintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absorção. A desintegração aumenta muita a área de superfície do fármaco em contato com os fluidos GI,

Farmacocinética 6 promovendo dessa maneira a dissolução. Os desintegrantes e outros excipientes (p. ex., lubrificantes, diluentes, surfactantes, ligantes e dispersantes) são freqüentemente adicionados durante a produção para facilitar esses processos. Os fatores capazes de variar ou retardar a desintegração de formas farmacêuticas sólidas incluem a aplicação de excesso de pressão durante a produção do comprimido e os revestimentos especiais aplicados para proteger o fármaco dos processos digestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofóbicos (p. ex., estearato de magnésio) podem se ligar ao fármaco ativo e reduzir a sua biodisponibilidade.

Os surfactantes aumentam a umidade, solubilidade e dispersibilidade da droga ativa e assim aumentam as suas taxas de dissolução. A taxa de dissolução determina a disponibilidade do fármaco para absorção. Quando mais lenta que o processo de absorção em si, a dissolução se torna um passo limitante da absorção e a absorção total pode ser alterada pela manipulação do fármaco ou da dosagem da formulação. Os fatores que afetam a taxa de dissolução incluem forma do sal, o tamanho da partícula, a forma do cristal e estado de hidratação; p. ex., sais de Na de ácidos fracos (p. ex., barbitúricos e salicilatos) se dissolvem mais rápido que seus correspondentes ácidos livres independente do pH do meio.

A redução do tamanho da partícula é freqüentemente utilizada para aumentar a área de superfície do fármaco e sua eficiência no aumento da taxa e extensão de absorção GI de um fármaco para o qual a absorção normalmente é autolimitada pela dissolução lenta. Certos fármacos exibem polimorfismo, existindo em formas cristalinas variadas ou amorfas. O palmitato de cloranfenicol encontra-se em 2 polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissolução e absorção suficientes para ser de utilidade clínica. O hidrato é formado quando uma ou mais moléculas de água se combinam com uma molécula de fármaco na formação do cristal. A solubilidade desse solvato pode ser criticamente diferente da forma não solvatada; . ex., ampicilina anidra apresenta uma taxa de dissolução superior e a absorção in vivo que a sua correspondente triidrato. Os alimentos podem atrasar o esvaziamento gástrico e a entrada de partículas medicamentosas para o intestino. A administração do medicamento com o alimento pode reduzir (p. ex., aumentar a degradação da penicilina por ácidos estomacais), aumentar (p. ex., griseofulvina é pouco solúvel se administrada após uma refeição com um conteúdo alto de lipídios) ou apresentar pequeno ou nenhum efeito na extensão da absorção.

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A colocação de um fármaco diretamente na corrente sangüínea (usualmente EV) assegura uma liberação completa da dose para a circulação geral. Entretanto, a administração por uma via que requeira a transferência do fármaco através de uma ou mais membranas biológicas para alcançar a corrente sangüínea impede a garantia de que todo o fármaco eventualmente será absorvido. A administração IM ou s.c. de fármacos atravessa a barreira cutânea, mas o fármaco deve atravessar a parede de capilares. Como os capilares tendem a ser muito porosos, a perfusão (fluxo sangüíneo/grama de tecido) é o fator principal na taxa de absorção. Assim, o local da injeção pode influenciar criticamente a taxa de absorção de um fármaco; p. ex., a taxa de absorção do diazepam administrado IM num local com pouco fluxo sangüíneo pode ser muito menor do que uma dose oral do mesmo fármaco. A absorção pode se tornar tardia ou errática quando sais de ácidos e bases pouco solúveis são administrados IM; p. ex., a forma parenteral da fenitoína é uma solução em 40% de propileno glicol do sal de Na com pH em torno de 12. Quando a solução é administrada IM, o propileno glicol é absorvido e os fluidos teciduais atuando como tampão, diminuem o pH produzindo um desvio no equilíbrio entre as formas ionizadas e ácido livre do fármaco. O ácido livre pouco solúvel então precipita. Subseqüentemente, a absorção e a dissolução ocorrem muito lentamente (em cerca de 1 ou 2 semanas). A absorção através do sistema linfático contribui muito pouco para a absorção total de moléculas do fármaco porque o fluxo linfático é relativamente lento. Entretanto, a absorção linfática pode ser significante no caso de moléculas grandes (p. ex., insulina) ou fármacos altamente lipossolúveis (p. ex., griseofulvina).

Formas de liberação controlada - Formas de liberação controlada são utilizadas para reduzir a freqüência das doses e para manter as concentrações plasmáticas mais uniformes, provendo um efeito farmacológico mais uniforme.

Adicionalmente, melhora a conveniência para o paciente (administração menos freqüente) podendo melhorar a complacência com o regime prescrito. De maneira

Farmacocinética 8 ideal, os fármacos disponíveis para essas formas de dosagens são aqueles que requerem administração freqüente devido a uma meia-vida biológica curta e a uma duração curta do efeito. As formas de liberação controlada via oral freqüentemente são designadas para manter a concentração terapêutica do fármaco por 12h ou mais. Geralmente atuam liberando uma dose terapêutica normal do princípio ativo e subseqüentemente liberam quantidades constantes mais lentamente. A redução da taxa de absorção pode ser alcançada de várias formas; p. ex., através do revestimento das partículas com cera ou substâncias insolúveis em água, embebendo o fármaco numa matriz da qual o princípio ativo é lentamente liberado durante o trânsito através do trato GI ou por complexar suas moléculas com resinas trocadoras de íons. As formas tópicas de liberação controlada são indicadas para uma liberação do fármaco por períodos extensos; p. ex., difusão de clonidina através da membrana provê uma liberação controlada do fármaco por um período de 1 semana e um polímero impregnado com nitroglicerina ligado a uma bandagem adesiva provê uma liberação controlada do fármaco por um período de 24h. Os medicamentos para liberação transdérmica devem ter características que permitam a penetração pela pele e alta potência. Têm sido formulados muitos preparados parenterais não endovenosos para prover níveis sangüíneos mantidos. Em alguns casos, sais insolúveis (p. ex., penicilina G benzatina) injetados IM podem prover atividade por várias semanas ou um mês. Para outros medicamentos, são formuladas suspensões ou soluções em veículos não aquosos; p. ex., insulina pode ser injetada em suspensões cristalinas para ação prolongada. A insulina amorfa, com uma grande área de superfície para dissolução, tem início e duração de ações intermediárias. O sal procaína da penicilina é pouco solúvel e lentamente absorvido quando injetado

É a taxa na qual e a extensão pela qual o princípio ativo (fármaco ou metabólito) entra na circulação geral, adquirindo assim acesso ao local de ação.

Enquanto as propriedades físico-químicos de um fármaco orientam o seu potencial para absorção, as propriedades da forma de dosagem também podem ser o principal determinante de sua biodisponibilidade. Assim, o conceito de

Farmacocinética 9 equivalência entre produtos é importante em decisões clínicas. A equivalência química (farmacêutica) se refere a formas farmacêuticas que contêm os mesmos componentes nas mesmas posologias e que satisfazem os padrões oficiais vigentes; contudo, ingredientes inativos possam diferir. A bioequivalência se refere a equivalentes químicos que, quando administrados ao mesmo indivíduo no mesmo regime de dosagens, resulta em concentrações equivalentes do fármaco no sangue e tecidos. A equivalência terapêutica se refere a 2 produtos que, quando administrados para o mesmo indivíduo no mesmo regime de dosagens, provê essencialmente o mesmo efeito terapêutico ou toxicidade; eles podem ser ou não bioequivalentes.

O conceito de biodisponibilidade se relaciona com a eficiência da formulação como um sistema de liberação extravascular e permite a comparação entre produtos para relativa disponibilidade ou bioequivalência. Isto inclui a consideração das quantidades e da taxa de absorção para a circulação sistêmica após administração extravascular, embora o termo geralmente se refira apenas à extensão da absorção. A biodisponibilidade depende de um número de fatores, incluindo como o fármaco é produzido e qual sua indicação, suas propriedades fisicoquímicas e fatores que se relacionam com a fisiologia e patologia do paciente.

Embora o fármaco possa ser completamente absorvido, sua taxa de absorção também pode ser importante. Também pode ser lenta para manter o nível sangüíneo terapêutico durante um período aceitável de tempo ou um período rápido, resultando em toxicidade devido a níveis altos do mesmo logo após cada dose.

Causas de valores baixos de biodisponibilidade

Quando um fármaco se dissolve rapidamente de um medicamento e atravessa rapidamente a membrana, a absorção da maioria dos locais de administração tende a ser completa. Isto nem sempre é o caso para medicamentos de administração oral. Antes de administrar a veia cava, o fármaco deve se mover em direção descendente pelo canal alimentar e passar através da parede do intestino e fígado, que são locais comuns de metabolismo de fármacos assim, o fármaco pode ser metabolizado antes que seja dosado na circulação

Farmacocinética 10 geral. Isso causa um decréscimo na absorção do medicamento chamado de efeito de primeira passagem. Um número grande de fármacos apresentam baixa biodisponibilidade devido a um extensivo metabolismo de primeira passagem. Em muitas circunstâncias, a extração é tão completa que a biodisponibilidade é virtualmente zero (p. ex., isoproterenol, noradrenalina, fenacetina e testosterona). As 2 outras causas mais freqüentes de biodisponibilidade baixa são o tempo insuficiente no trato GI e a presença de reações de competição. O fármaco ingerido é exposto ao trato GI inteiro por não mais que 1 a 2 dias e ao intestino delgado por apenas 2 a 4h, a menos que o esvaziamento gástrico seja consideravelmente tardio. Se o medicamento não se dissolver rapidamente ou se for incapaz de penetrar na membrana epitelial (polar e altamente ionizada), pode

haver um tempo insuficiente no local de absorção. Nesse caso não é apenas biodisponibilidade baixa, mas isto tende a ser altamente variável. Além disso, variações individuais na idade, sexo, atividade, fenótipo genético, estresse, doença (p. ex., acloridria, síndromes de malabsorção) e cirurgia GI anterior podem alterar e aumentar a variabilidade na biodisponibilidade do fármaco. As reações que competem com a absorção podem reduzir a biodisponibilidade. Estas incluem a formação de complexos (p. ex., complexos de tetraciclina com íons metálicos polivalentes), hidrólise pelo pH gástrico ou enzimas digestivas (p. ex., hidrólise da penicilina e palmitato de cloranfenicol), conjugação na parede intestinal (p. ex., sulfoconjugação do isoproterenol), adsorção a outras drogas (p. ex., digoxina e colestiramina) e o metabolismo pela microflora luminal.

Estimativa da biodisponibilidade

Considerações sobre a biodisponibilidade são mais comumente encontradas para medicamentos administrados por via oral.

O valor da biodisponibilidade é determinada através da medida da concentração

Farmacocinética 1 plasmática do fármaco ou da concentração excretada inalterada na urina. A diferença entre a biodisponibilidade das várias formulações farmacêuticas de um dado fármaco apresenta um significado clínico. As diferenças entre os indivíduos e inclusive no mesmo indivíduo em diferentes períodos da vida tornam difícil esta avaliação. Esta avaliação é suplementarmente complicada porque a biodisponibilidade de uma determinada forma farmacêutica no homem nem sempre está correlacionada com os testes laboratoriais (p. ex., a velocidade de dissolução de um comprimido) ou com estudos em animais. Uma pequena biodisponibilidade é mais comumente observada em formas para uso oral de fármacos lentamente absorvidos, pouco hidrossolúveis. A absorção incompleta ou lenta está freqüentemente associada com resultados excêntricos, uma vez que mais fatores afetam a biodisponibilidade nessa situação que quando os fármacos são rápida e completamente absorvidos. Os problemas terapêuticos são encontrados mais freqüentemente durante terapia prolongada quando o paciente que está estabilizado numa formulação farmacêutica recebe um substituto não equivalente. Exemplos clinicamente importantes de ineficácia terapêutica ou toxicidade resultante da substituição de dosagens não equivalentes têm sido observados previamente para vários medicamentos, p. ex., digoxina e fenitoína.

Algumas vezes a equivalência terapêutica pode ser alcançada a despeito de diferenças na biodisponibilidade; p. ex., a margem entre uma concentração eficaz de penicilina e seus níveis tóxicos é tão ampla que a dosagem prescrita usualmente alcança uma concentração sangüínea muito acima do nível eficaz mínimo. Diferenças moderadas de concentração sangüínea devido a diferenças na biodisponibilidade dos produtos da penicilina devem contudo não afetar o efeito ou a segurança terapêutica. Ao contrário, a diferença entre a biodisponibilidade devem ser importantes para um fármaco com uma variação relativamente estreita entre os níveis tóxicos e terapêuticos. A avaliação dos dados da biodisponibilidade do tempo decorrido para atingir concentração plasmática geralmente envolve 3 medidas: o máximo (ou pico) de concentração plasmática do fármaco, o tempo decorrido até a ocorrência da concentração plasmática máxima e a área sob a curva do tempo decorrido até a concentração plasmática. A concentração plasmática do fármaco aumenta com a taxa e a extensão da absorção; o pico é alcançado quando a taxa de remoção é

Farmacocinética 12 igual à taxa de absorção. Quanto mais lenta a absorção, maior o tempo gasto até que o pico seja atingido. As determinações da biodisponibilidade baseadas no pico de concentração plasmática podem ser malcompreendida, uma vez que a remoção do fármaco inicia imediatamente após a sua entrada na corrente sangüínea. O tempo decorrido para o pico de concentração plasmática está relacionado com a absorção e é o índice geral mais inteiramente utilizado da taxa. A área sob a curva da concentração é a medida de biodisponibilidade mais importante. É diretamente proporcional à quantidade total de fármaco inalterado no organismo. Para determinar com precisão a área sob a curva, deve-se colher amostra do sangue em intervalos freqüentes e por uma extensão suficiente de tempo para observar virtualmente a eliminação completa. Os fármacos podem ser considerados bioequivalentes tanto em extensão quanto em taxa de absorção quando as curvas de seus níveis plasmáticos estiverem essencialmente sobrepostas. Dois fármacos que apresentem áreas sob as curvas similares mas diferem na forma do tempo decorrido para concentração plasmática são equivalentes em extensão mas são absorvidos em taxas diferentes.

Doses múltiplas versus única

As múltiplas dosagens permitem a avaliação da biodisponibilidade. Esse procedimento possui vantagens; p. ex., representa mais intimamente a situação clínica usual; também, níveis plasmáticos maiores que aqueles usualmente alcançados após a dose única, facilitando a análise do fármaco. Após doses repetidas num intervalo de doses fixas para a eliminação de 4 ou 5 meias-vidas, as concentrações sangüíneas devem alcançar aproximadamente o estado de equilíbrio. A extensão da absorção pode então ser analisada medindo a área sob a curva durante um dos intervalos entre as dosagens, mas a área sob a curva por um período completo de 24h provavelmente será preferido devido às variações diurnas nas funções fisiológicas e porque os intervalos entre as doses e as taxas de absorção podem não ser os mesmos durante o dia. Para fármacos que são primariamente excretados inalterados na urina, a biodisponibilidade pode ser estimada pela medida da quantidade total do fármaco excretado. De maneira ideal, a urina deve ser coletada para um período de eliminação de 7 a 10 meiasvidas para a completa recuperação do fármaco e para avaliar a extensão da

Farmacocinética 13 absorção. Estudos compreensivos de biodisponibilidade utilizam dados de excreção urinária e plasmática.

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