Farmacodinâmica

Farmacodinâmica

(Parte 1 de 4)

Farmacodinâmica 2

Harris S. Rose e David E. Golan

Introdução Caso Ligação Fármaco–Receptor Relações de Dose–Resposta

Relações de Dose–Resposta Graduadas Relações de Dose–Resposta Quantais

Interações Fármaco–Receptor

Agonistas Antagonistas Antagonistas Competitivos dos Receptores

Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores Antagonistas Sem Receptores

Agonistas Parciais Agonistas Inversos Receptores de Reserva

Conceitos em Terapia

Índice Terapêutico e Janela Terapêutica

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever os efeitos de um fármaco no corpo. Tipicamente, esses efeitos são descritos em termos quantitativos. No capítulo anterior, foram consideradas as interações moleculares pelas quais os agentes farmacológicos exercem seus efeitos. Este capítulo trata da integração dessas ações moleculares em um efeito exercido sobre o organismo como um todo. É importante descrever os efeitos de um fármaco em termos quantitativos para estabelecer as faixas de doses apropriadas para os pacientes, bem como para comparar a potência, a eficácia e a segurança de um fármaco com outro.

n Caso

O Almirante X, de 6 anos de idade, é um comandante de submarino aposentado, com história de tabagismo de 70 maços de cigarros por ano (dois maços por dia durante 35 anos) e história familiar de coronariopatia. Embora normalmente ignore os conselhos de seus médicos, toma pravastatina prescrita para reduzir o nível de colesterol, bem como aspirina para diminuir o risco de oclusão da artéria coronária.

Um dia, enquanto estava trabalhando em sua carpintaria, o Almirante X começa a sentir um aperto no tórax. A sensação torna-se rapidamente dolorosa, e a dor começa a irradiar-se pelo braço esquerdo. Liga para o Serviço de Emergência, e uma ambulância o transporta até o pronto-socorro mais próximo. Uma vez concluída a avaliação, constata-se que o Almirante X está tendo um infarto do miocárdio anterior. Como o hospital não dispõe de laboratório para cateterismo cardíaco, e como o Almirante X não tem nenhuma contra-indicação específica para a terapia trombolítica (como hipertensão não-controlada, história de acidente vascular cerebral ou cirurgia recente), o médico inicia a terapia com o ativador do plasminogênio de tipo tecidual (tPA), um agente trombolítico, e com heparina, um anticoagulante. A administração de uma dose inadequada desses dois fármacos pode ter conseqüências terríveis (hemorragia e morte), em virtude de seus baixos índices terapêuticos; por esse motivo, o Almirante X é rigorosamente monitorado, e o efeito farmacológico da heparina é determinado periodicamente através do tempo de tromboplastina parcial (TTP). Os sintomas do Almirante X diminuem nas próximas horas, embora permaneça no hospital para monitorização. Recebe alta depois de 4 dias, e os medicamentos prescritos incluem pravastatina, aspirina, atenolol, lisinopril e clopidogrel para prevenção secundária de infarto do miocárdio.

n 1. Como a interação molecular de um fármaco com o seu receptor determina a sua potência e eficácia? n 2. Quais as propriedades de certos fármacos, como a aspirina, que permitem a sua administração sem monitoração dos níveis plasmáticos do fármaco, enquanto outros fármacos, como a heparina, exigem esse tipo de controle? n 3. Por que o fato de um fármaco ter baixo índice terapêutico significa que o médico deve ter maior cuidado na sua administração?

O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármaco–receptor. Quando um fármaco ou um ligante endógeno (por exemplo, um hormônio ou um neurotransmissor) liga-se

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a seu receptor, pode ocorrer uma resposta como conseqüência dessa interação de ligação. Quando já existir um número suficiente de receptores ligados (ou “ocupados”) sobre uma célula ou no seu interior, o efeito cumulativo dessa “ocupação” dos receptores pode tornar-se aparente nessa célula. Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, e pode-se observar então uma resposta máxima (uma exceção é representada pelos receptores de reserva; ver adiante). Quando a resposta é desencadeada em muitas células, o efeito pode ser observado em nível do órgão ou até mesmo no paciente. Entretanto, todo esse processo começa com a ligação do fármaco ou do ligante a um receptor (para o propósito dessa discussão, os termos “fármaco” e “ligante” serão utilizados como sinônimos neste capítulo). Por conseguinte, seria útil dispor de um modelo que pudesse descrever de modo acurado a ligação de um fármaco a um receptor para prever o efeito do fármaco nos níveis molecular, celular, tecidual (órgão) e do organismo como um todo (paciente). Essa sessão descreve este modelo.

Consideremos o caso mais simples, em que o receptor encontra-se livre (desocupado) ou reversivelmente ligado a um fármaco (ocupado). Podemos descrever este caso da seguinte maneira:

LR LR k

onde L é o ligante (fármaco), R é o receptor livre, e LR, o complexo fármaco ligado–receptor. Em equilíbrio, a fração de receptores em cada um desses estados depende da constante de dissociação, Kd, onde Kd = klivre/kligado. Kd é uma propriedade intrínseca de qualquer par fármaco–receptor. Apesar de a Kd variar com a temperatura, a temperatura do corpo humano é relativamente constante, e, portanto, pode-se estabelecer que a Kd é uma constante para cada combinação de fármaco–receptor .

De acordo com a lei de ação da massa, a relação entre receptor livre e receptor ligado pode ser descrita da seguinte maneira:

K LRLR LR Kd d onde [L] é a concentração de ligante livre, [R] é a concentração de receptor livre, e [LR], a concentração de complexo ligante–receptor. Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importantes relativas à interação fár- maco–receptor a partir dessa equação. Em primeiro lugar, à medida que aumenta a concentração de ligante, a concentração de receptores ligados também aumenta. Em segundo lugar, e de uma forma não tão evidente, à medida que a concentração de receptores livres aumenta (como pode ocorrer, por exemplo, em caso de doença ou com exposição repetida a determinado fármaco), a concentração de receptores ligados também aumenta. Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um fármaco em conseqüência de um aumento na concentração do ligante ou do receptor.

Entretanto, a discussão que se segue ao longo deste capítulo irá assumir que a concentração do total de receptores é uma constante, de modo que [LR] + [R] = [Ro]. Isso permite ordenar a Equação 2.2 da seguinte maneira:

o d

Resolvendo [R] e fazendo as devidas substituições na Equação 2.2 a partir da Equação 2.3, obtemos:

LR RL LK d

Ro L LK d

,reorganizada para

Equação 2.4

Observe que o lado direito dessa equação [LR]/[Ro] representa a fração de todos os receptores disponíveis que estão ligados ao ligante.

A Fig. 2.1 mostra duas representações gráficas da Equação 2.4 para a ligação de dois fármacos hipotéticos ao mesmo receptor. Esses gráficos são conhecidos como curvas de ligação fármaco–receptor. A Fig. 2.1A mostra um gráfico linear, enquanto a Fig. 2.1B mostra o mesmo gráfico em uma escala

Fármaco A Fármaco B

Fármaco A Fármaco B

KdA KdB

KdA KdB

[L] [R0]

[LR] [R0]

A Linear B Semilogarítmico

Fig. 2.1 Curvas de ligação ligante–receptor. A. Gráfico linear de ligação fármaco–receptor para dois fármacos com valores distintos de K. B. Gráfico semilogarítmico da mesma ligação fármaco–receptor. A K é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação fármaco–receptor — um valor mais baixo de K indica uma interação fármaco–receptor mais firme (de maior afinidade). Em virtude dessa relação, o Fármaco A, que apresenta uma K mais baixa, irá se ligar a uma maior proporção de receptores totais do que o Fármaco B em qualquer concentração de fármaco. Observe que a K corresponde à concentração do ligante [L] em que 50% dos receptores estão ligados (ocupados) pelo ligante. [L] é a concentração de ligante (fármaco) livre (não-ligado), [LR] é a concentração de complexos ligante–receptor, e R é a concentração total de receptores ocupados e desocupados. Por conseguinte, é a ocupação fracionária de receptores, ou a fração de receptores totais ocupados (ligados) pelo ligante.

20 | Capítulo Dois semilogarítmica. Como as respostas aos fármacos ocorrem ao longo de uma ampla faixa de doses (concentrações), o gráfico semilog é freqüentemente utilizado para apresentar dados de ligação fármaco–receptor. As duas interações fármaco–receptor caracterizam-se por diferentes valores de Kd; neste caso, KdA

< KdB. Na Fig. 2.1, podemos observar que a ligação fármaco–recep- tor máxima ocorre quando [LR] é igual a [Ro], ou [LR]/[Ro] = 1. Constatamos também que, de acordo com a Equação 2.4, quan- do [L] = Kd, então [LR]/[Ro] = Kd/2Kd = 1/2. Por conseguinte, a Kd pode ser definida como a concentração de ligante em que 50% dos receptores disponíveis estão ocupados.

A farmacodinâmica de um fármaco pode ser quantificada pela relação entre a dose (concentração) do fármaco e a resposta do organismo (do paciente) a este fármaco. Intuitivamente, o esperado é que a relação de dose–resposta esteja estreitamente relacionada com a relação de ligação fármaco–receptor, e verificamos que isso realmente ocorre para muitas combinações de fármaco–receptor. Por conseguinte, nesse estágio de nossa discussão, convém partir do princípio de que a resposta a um fármaco é proporcional à concentração de receptores que estão ligados (ocupados) pelo fármaco. Essa pressuposição pode ser quantificada através da seguinte relação:

resposta

Ro D DK d

Equação 2.5 onde [D] é a concentração do fármaco livre, [DR] a concentra- ção do complexo fármaco–receptor, [Ro] a concentração total de receptores e Kd a constante de dissociação de equilíbrio para a interação fármaco–receptor. (Observe que o lado direito da

Equação 2.5 equivale à Equação 2.4, sendo o [L] substituído pelo [D].) A generalização dessa pressuposição é examinada adiante.

Existem dois tipos principais de relações dose–resposta — graduada e quantal. A diferença entre os dois métodos é que as relações de dose–resposta graduadas descrevem o efeito de várias doses de um fármaco sobre o indivíduo, enquanto as relações quantais mostram o efeito de várias doses de um fármaco sobre uma população de indivíduos.

A Fig. 2.2 mostra curvas graduadas de dose–resposta para dois fármacos hipotéticos que produzem a mesma resposta biológica. As curvas são apresentadas em escalas linear e semilog. As curvas assemelham-se, quanto à sua forma, àquelas da Fig. 2.1, em concordância com a pressuposição de que a resposta é proporcional à ocupação dos receptores.

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