Farmacodinâmica

Farmacodinâmica

(Parte 2 de 4)

Dois parâmetros importantes — potência e eficácia — podem ser deduzidos a partir da curva de dose–resposta graduada. A potência (EC50) de um fármaco refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima. A eficácia

(Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco. De acordo com a pressuposição anterior, a eficácia pode ser considerada como o estado em que a sinalização mediada pelo receptor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade adicional do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. Esse estado é habitualmente alcançado quando todos os receptores estão ocupados pelo fármaco. Entretanto, alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando menos de 100% de seus receptores estão ocupados; os receptores remanescentes podem ser denominados receptores de reserva. Esse conceito é discutido de modo mais detalhado adiante. Observe mais uma vez que a curva de dose–resposta graduada da Fig. 2.2 exibe uma estreita semelhança com a curva de ligação fármaco–receptor da Fig. 2.1, em que a Kd é substituída pela EC50 e Ro é substituído por Emáx..

A relação de dose–resposta quantal representa graficamente a fração da população que responde a determinada dose de um fármaco como função da dose deste fármaco. As relações de dose–resposta quantais descrevem as concentrações de um fármaco que produzem determinado efeito numa população.

Fármaco A Fármaco B

Fármaco A Fármaco B

EC50(A) EC50(B)

EC50(A) EC50(B)

[L] Emáx

A Linear B Semilogarítmico

Fig. 2.2 Curvas de dose–resposta graduadas. As curvas de dose–resposta graduadas demonstram o efeito de um fármaco como função de sua concentração. A. Gráfico linear de curvas de dose–resposta graduadas para dois fármacos. B. Gráfico semilogarítmico das mesmas curvas de dose–resposta. Observe a estreita semelhança com a Fig. 2.1: a fração de receptores ocupados [LR]/[R] foi substituída pelo efeito fracionário E/E, onde E é uma resposta quantificável a determinado fármaco (por exemplo, elevação da pressão arterial). EC é a potência do fármaco ou a concentração em que o fármaco produz 50% de seu efeito máximo. Nesta figura, o Fármaco A é mais potente do que o Fármaco B, visto que produz metade do efeito máximo numa concentração mais baixa do que o Fármaco B. Os Fármacos A e B exibem a mesma eficácia (resposta máxima ao fármaco). Observe que a potência e a eficácia não estão intrinsecamente relacionadas — um fármaco pode ser extremamente potente, porém pode ter pouca eficácia, e vice-versa. [L] é a concentração do fármaco, E é o efeito, Eé a sua eficácia, e EC, a potência.

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A Fig. 2.3 fornece um exemplo de curvas de dose–resposta quantais. Devido a diferenças nas respostas biológicas entre indivíduos, os efeitos de um fármaco são observados ao longo de uma faixa de doses. As respostas são definidas em termos de presentes ou ausentes (isto é, quantais, e não graduadas). Parâmetros finais, como “sono/sem sono” ou “estar vivo dentro de 12 meses/não estar vivo dentro de 12 meses” são exemplos de respostas quantais; em contrapartida, as relações de dose–resposta graduadas são geradas utilizando respostas de grandeza escalar, como mudança na pressão arterial ou na freqüência cardíaca. O objetivo é generalizar um resultado para uma população, mais do que examinar o efeito graduado de diferentes doses do fármaco sobre um indivíduo. Os tipos de respostas que podem ser examinados com a relação de dose–resposta quantal incluem a efetividade (efeito terapêutico), a toxicidade (efeito adverso) e a letalidade (efeito letal). As doses que produzem essas respostas em 50% de uma população são conheci-

Muitos receptores de fármacos podem ser categorizados dentro de dois estados de conformação, que estão em equilíbrio reversível entre si. Esses dois estados são denominados estado ativo e estado inativo. Muitos fármacos atuam como ligantes desses receptores e afetam a probabilidade de o receptor encontrar-se preferencialmente em uma dessas duas conformações. As propriedades farmacológicas dos fármacos baseiam-se, com freqüência, em seus efeitos sobre o estado de seus receptores cognatos. Um fármaco que, através de sua ligação a seu receptor, favorece a conformação ativa deste receptor é denominado agonista; por outro lado, um fármaco que impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como antagonista. Alguns fármacos não se enquadram exatamente dentro dessa definição simples de agonista e antagonista; esses fármacos incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos. As seções que se seguem descrevem essas classificações farmacológicas de maneira mais detalhada.

Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformação (habitualmente na conformação ativa). Quando ligado por um agonista, um receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na sua conformação ativa do que na sua conformação inativa. Dependendo do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou ligantes endógenos. A Equação 2.6 fornece um modelo conveniente para compreender a relação entre ligação do agonista e ativação do receptor:

* Equação 2.6 onde D e R são as concentrações do fármaco e do receptor não-ligados (livres), respectivamente, DR é a concentração do complexo agonista–receptor, e R* indica a conformação ativa do receptor. Para a maioria dos pacientes e dos agonistas, R* e DR são espécies instáveis que têm apenas uma existência breve, sendo quantitativamente insignificantes em comparação com R e DR*. Por conseguinte, na maioria dos casos, a Equação 2.6 é simplificada para

D + RDR* Equação 2.7

Observe que a Equação 2.7 é idêntica à Equação 2.1, que foi utilizada para análise da ligação fármaco–receptor. Isso sugere que, para a maioria dos receptores, a ligação do agonista é proporcional à ativação do receptor. Todavia, alguns receptores apresentam estabilidade limitada nas conformações R* e/ou DR; nesses casos, é preciso reexaminar a Equação 2.6 (ver adiante).

A Equação 2.6 também pode ser utilizada para ilustrar quantitativamente os conceitos de potência e eficácia. Conforme assinalado anteriormente, a potência é a concentração de agonista necessária para produzir metade do efeito máximo, enquanto a eficácia é o efeito máximo do agonista. Admitindo que um receptor não esteja ativo, a não ser que esteja ligado a um fármaco (isto é, R* é insignificante em comparação com DR*), a Equação 2.8 fornece uma descrição quantitativa da potência e da eficácia:

D R k

DR k

DR+ livre ligado

Potência Eficácia β α * Equação 2.8

Nesta equação, k é a constante de velocidade de ativação do receptor, e k é a constante de velocidade de desativação do receptor. Essa equação demonstra a relação entre a potência (Kd = klivre/kligado) e a ligação do agonista (D + R D DR), bem como a relação entre a eficácia (k /k ) e a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor (DR D DR*). Essas relações são intuitivas se considerarmos que os fármacos mais potentes são aqueles que possuem maior afinidade pelos seus

Efeito tóxico 0

% Cumulativa exibindo

% da dose necessária para obter

Efeitoterapêutico Efeito letal

Efeito tóxicoEfeito terapêuticoEfeito letal 100

ED50 % de indivíduos que respondem

Dose TD50 LD50

Fig. 2.3 Curvas de dose–resposta quantais. As curvas de dose–resposta quantais demonstram o efeito médio de um fármaco, como função de sua concentração, em determinada população de indivíduos. Tipicamente, os indivíduos são observados quanto à presença ou ausência de uma resposta (por exemplo, sono ou ausência de sono) e, a seguir, o resultado obtido é utilizado para representar graficamente a percentagem de indivíduos que respondem a cada dose do fármaco. As relações de dose–resposta quantais são úteis para prever os efeitos de um fármaco quando administrado a uma população de indivíduos, bem como para determinar as doses tóxicas e as doses letais dentro de uma população. Essas doses são denominadas ED (dose em que 50% dos indivíduos apresentam uma resposta terapêutica a um fármaco), TD(dose em que 50% dos indivíduos exibem uma resposta tóxica) e LD (dose em que 50% dos indivíduos morrem). Observe que a ED é a dose em que 50% dos indivíduos respondem a um fármaco, enquanto a EC (conforme descrito na figura anterior) é a dose em que um fármaco produz metade do efeito máximo em um indivíduo.

2 | Capítulo Dois receptores (Kd mais baixa), enquanto os fármacos mais eficazes são aqueles que produzem ativação de uma maior proporção de receptores.

Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. A Fig. 2.4 fornece uma abordagem para a classificação dos vários tipos de antagonistas. Os antagonistas podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonistas sem receptores. O antagonista de receptor liga-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio alostérico altera a Kd para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor. Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em antagonistas reversíveis e irreversíveis, isto é, antagonistas que se ligam a seus receptores de modo reversível e antagonistas que se ligam irreversivelmente. A Fig. 2.5 ilustra os efeitos gerais desses tipos de antagonistas sobre a ligação dos agonistas; as seções que se seguem apresentam uma descrição mais detalhada desse tópico.

O antagonista sem receptores não se liga ao receptor do agonista; entretanto, inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa inibição pode ocorrer através da inibição direta do agonista (por exemplo, utilizando anticorpos), através da inibição de uma molécula localizada distalmente na via de ativação, ou através da ativação de uma via que se opõe à ação do agonista. Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonistas fisiológicos. Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar (por exemplo, através de neutralização química); os antagonistas fisiológicos produzem um efeito fisiológico oposto àquele induzido pelo agonista.

A seção que se segue trata dos antagonistas competitivos dos receptores e dos antagonistas não-competitivos. Os anta- gonistas sem receptores também são examinados de modo sucinto.

Antagonistas Competitivos dos Receptores

Um antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor. Ao contrário do agonista, que também se liga ao sítio ativo do receptor, o antagonista competitivo não estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor. Por conseguinte, o antagonista bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, enquanto mantém o receptor em sua conformação inativa. A Equação 2.9 é uma modificação da Equação 2.7, que incorpora o efeito de um antagonista competitivo (A).

AR A + D + R DR* Equação 2.9

Nesta equação, uma fração das moléculas livres do receptor (R) é incapaz de formar um complexo fármaco (agonista)–receptor (DR*), visto que a ligação do receptor ao antagonista resulta na formação de um complexo antagonista–receptor (AR). Com efeito, a formação do complexo AR estabelece uma segunda reação de equilíbrio, que compete com o equilíbrio da ligação agonista–receptor. Observe que o complexo AR é incapaz de sofrer uma mudança de conformação para o estado ativo (R*) do receptor.

A análise quantitativa leva à seguinte equação para a ligação de um agonista (D) ao receptor, na presença de um antagonista competitivo (A):

Ko d

A Equação 2.10 assemelha-se à Equação 2.4, exceto que a

Kd efetiva foi aumentada por um fator de (1 + [A]/KA), onde KA é a constante de dissociação para a ligação do antagonista ao receptor (isto é, KA = [A][R]/[AR]). Como o aumento da

Kd equivale a uma diminuição de potência, a presença de um antagonista competitivo (A) diminui a potência de um agonista

Antagonistas

Antagonistas dos receptores

Ligação ao sítio ativo

Reversível

Antagonistacompetitivo Antagonista não-competitivo no sítio ativo

Antagonista alostérico não-competitivo

Antagonistaquímico Antagonista fisiológico

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