Baixe Farmacodinâmica e outras Notas de estudo em PDF para Farmacodinâmica, somente na Docsity! Farmacodinâmica Harris S. Rose e David E. Golan Introdução Caso Ligação Fármaco-Receptor Relações de Dose-Resposta Relações de Dose-Resposta Graduadas Relações de Dose-Resposta Quantais Interações Fármaco-Receptor Agonistas Antagonistas Antagonistas Competitivos dos Receptores Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores Antagonistas Sem Receptores Agonistas Parciais Agonistas Inversos Receptores de Reserva Conceitos em Terapia Índice Terapêutico e Janela Terapêutica Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever os efei- tos de um fármaco no corpo. Tipicamente, esses efeitos são descritos em termos quantitativos. No capítulo anterior, foram consideradas as interações moleculares pelas quais os agentes farmacológicos exercem seus efeitos. Este capítulo trata da inte- gração dessas ações moleculares em um efeito exercido sobre o organismo como um todo. É importante descrever os efeitos de um fármaco em termos quantitativos para estabelecer as faixas de doses apropriadas para os pacientes, bem como para comparar a potência, a eficácia e a segurança de um fármaco com outro. O Almirante X, de 66 anos de idade, é um comandante de sub- marino aposentado, com história de tabagismo de 70 maços de cigarros por ano (dois maços por dia durante 35 anos) e história familiar de coronariopatia. Embora normalmente ignore os conselhos de seus médicos, toma pravastatina prescrita para reduzir o nível de colesterol, bem como aspirina para diminuir o risco de oclusão da artéria coronária. Um dia, enquanto estava trabalhando em sua carpintaria, o Almi- rante X começa a sentir um aperto no tórax. A sensação torna-se rapidamente dolorosa, e a dor começa a irradiar-se pelo braço esquerdo. Liga para o Serviço de Emergência, e uma ambulância o transporta até o pronto-socorro mais próximo. Uma vez concluída a avaliação, constata-se que o Almirante X está tendo um infarto do miocárdio anterior. Como o hospital não dispõe de laboratório para cateterismo cardíaco, e como o Almirante X não tem nenhu- ma contra-indicação específica para a terapia trombolítica (como hipertensão não-controlada, história de acidente vascular cerebral ou cirurgia recente), o médico inicia a terapia com o ativador do plasminogênio de tipo tecidual (tPA), um agente trombolítico, e com heparina, um anticoagulante. A administração de uma dose inadequada desses dois fármacos pode ter consegiências terríveis (hemorragia e morte), em virtude de seus baixos índices terapêuti- cos; por esse motivo, o Almirante X é rigorosamente monitorado, e o efeito farmacológico da heparina é determinado periodicamente através do tempo de tromboplastina parcial (TTP). Os sintomas do Almirante X diminuem nas próximas horas, embora permaneça no hospital para monitorização. Recebe alta depois de 4 dias, e os medicamentos prescritos incluem pravastatina, aspirina, atenolol, lisinopril e clopidogrel para prevenção secundária de infarto do miocárdio. QUESTÕES E 1. Como a interação molecular de um fármaco com o seu receptor determina a sua potência e eficácia? Quais as propriedades de certos fármacos, como a aspirina, que permitem a sua administração sem monitoração dos níveis plasmáticos do fármaco, enquanto outros fármacos, como a heparina, exigem esse tipo de controle? » Por que o fato de um fármaco ter baixo índice terapêutico significa que o médico deve ter maior cuidado na sua admi- nistração? E2. LIGAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármaco-receptor. Quando um fármaco ou um ligante endógeno (por exemplo, um hormônio ou um nenrotransmissor) liga-se a seu receptor, pode ocorrer uma resposta como consegiiên- cia dessa interação de ligação. Quando já existir um número suficiente de receptores ligados (on “ocupados”) sobre uma célula ou no seu interior, o efeito cumulativo dessa “ocupação” dos receptores pode tornar-se aparente nessa célula. Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, e pode-se observar então uma resposta máxima (uma exceção é represen- tada pelos receptores de reserva; ver adiante). Quando a resposta é desencadeada em muitas células, o efeito pode ser observado em nível do órgão ou até mesmo no paciente. Entretanto, todo esse processo começa com a ligação do fármaco ou do ligante a um receptor (para o propósito dessa discussão, os termos “fármaco” e “ligante” serão utilizados como sinônimos neste capítulo). Por conseguinte, seria útil dispor de um modelo que pudesse descrever de modo acurado a ligação de um fármaco a um receptor para prever o efeito do fármaco nos níveis molecu- lar, celular, tecidual (órgão) e do organismo como um todo (paciente). Essa sessão descreve este modelo. Consideremos o caso mais simples, em que o receptor encontra-se livre (desocupado) on reversivelmente ligado a um fármaco (ocupado). Podemos descrever este caso da seguinte maneira: L+R2 LR Equação 2.1 onde L é o ligante (fármaco), R é o receptor livre, e LR, o complexo fármaco ligado-receptor. Em equilíbrio, a fração de receptores em cada um desses estados depende da constante de dissociação, K, onde K, = Ky/hysas: Ky é UMA propriedade intrínseca de qualquer par fármaco-receptor. Apesar de a K, variar com a temperatura, a temperatura do corpo humano é relativamente constante, e, portanto, pode-se estabelecer que a K, é uma constante para cada combinação de fár- maco-receptor. De acordo com a lei de ação da massa, a relação entre receptor livre e receptor ligado pode ser descrita da seguinte maneira: “ALHR] 4 = » reorganizada para [LR] = LLMRI ão 22 [LRI K,— Pavação onde [Z] é a concentração de ligante livre, [R] é a concentra- ção de receptor livre, e [LR], a concentração de complexo ligante-receptor. Como K, é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importantes relativas à interação fár- maco-receptor a partir dessa equação. Em primeiro lugar, à medida que aumenta a concentração de ligante, a concentração de receptores ligados também aumenta. Em segundo lugar, e de uma forma não tão evidente, à medida que a concentração de receptores livres aumenta (como pode ocorrer, por exemplo, em caso de doença ou com exposição repetida a determinado fár- maco), a concentração de receptores ligados também aumenta. Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um fármaco em consegiiência de um aumento na concentração do ligante ou do receptor. Entretanto, a discussão que se segue ao longo deste capítulo irá assumir que a concentração do total de receptores é uma constante, de modo que [LR] + [R] = [Rj]. Isso permite ordenar a Equação 2.2 da seguinte maneira: [R,] = [RJ + [LRI = [RI + [LR] a =LR] (' + =) Equação 2.3 K, Farmacodnâmica | 19 Resolvendo [RJ e fazendo as devidas substituições na Equação 2.2 a partir da Equação 2.3, obtemos: ILRI = MAUA organizada para UI] + K, [LR] LJ CAD+K ão 2.4 [RJ ILI+K, Equação Observe que o lado direito dessa equação [LRIMR,] representa a fração de todos os receptores disponíveis que estão ligados ao ligante. A Fig. 2.1 mostra duas representações gráficas da Equa- ção 2.4 para a ligação de dois fármacos hipotéticos ao mesmo receptor. Esses gráficos são conhecidos como curvas de liga- ção fármaco-receptor. A Fig. 2.1A mostra um gráfico linear, enquanto a Fig. 2.1B mostra o mesmo gráfico em uma escala Fármaco B Ka Kag IL) (O Semilogarítmico 1,0 AR Bol 08 Kan Ka 1 Fig. 2.1 Curvas de ligação ligante-receptor. A. Gráfico linear de ligação fármaco-receptor para dois fármacos com valores distintos de K,, B. Gráfico semilogarítmico da mesma ligação fármaco-receptor. A K, é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação fármaco-receptor — um valor mais baixo de K, indica uma interação fármaco-receptor mais firme (de maior afinidade). Em virtude dessa relação, o Fármaco A, que apresenta uma Ky mais baixa, irá se ligar a uma maior proporção de receptores totais do que o Fármaco B em qualquer concentração de fármaco. Observe que a Ky corresponde à concentração do ligante [L] em que 50% dos receptores estão ligados (ocupados) pelo ligante. [1] é a concentração de ligante (fármaco) liwe (não-ligado), [LR] é a concentração de complexos ligante-receptor, e R, é a concentração total de receptores ocupados e desocupados. Por conseguinte, [LR] [Ro] é à ocupação fracionária de receptores, ou a fração de receptores totais ocupados (ligados) pelo ligante. 22 | capítulo Dois receptores (K, mais baixa), enquanto os fármacos mais eficazes são aqueles que produzem ativação de uma maior proporção de receptores. ANTAGONISTAS Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um ago- nista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do ago- nista. A Fig. 2.4 fornece uma abordagem para a classificação dos vários tipos de antagonistas. Os antagonistas podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonistas sem receptores. O antagonista de receptor liga-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a liga- ção do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio alostérico altera a K, para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do teceptor. Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em antagonistas reversíveis e irreversíveis, isto é, antagonistas que se ligam a seus receptores de modo reversível e antagonistas que se ligam irreversivelmente. A Fig. 2.5 ilustra os efeitos gerais desses tipos de antagonistas sobre a ligação dos agonistas; as seções que se seguem apresentam uma descrição mais detalhada desse tópico. O antagonista sem receptores não se liga ao receptor do agonista; entretanto, inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa inibição pode ocorrer através da inibição direta do agonista (por exemplo, utilizando anticorpos), através da inibição de uma molécula localizada dis- talmente na via de ativação, ou através da ativação de uma via que se opõe à ação do agonista. Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonis- tas fisiológicos. Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar (por exemplo, através de neutralização química); os antagonistas fisiológicos produzem um efeito fisiológico oposto àquele induzido pelo agonista. A seção que se segue trata dos antagonistas competitivos dos receptores e dos antagonistas não-competitivos. Os anta- gonistas sem receptores também são examinados de modo sucinto. Antagonistas Competitivos dos Receptores Um antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor. Ao contrário do agonista, que também se liga ao sítio ativo do receptor, o antagonista competitivo não esta- biliza a conformação necessária para a ativação do receptor. Por conseguinte, o antagonista bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, enquanto mantém o receptor em sua conformação inativa. À Equação 2.9 é uma modificação da Equação 2.7, que incorpora o efeito de um antagonista competitivo (A). AREA + D+ RE DR* Equação 2.9 Nesta equação, uma fração das moléculas livres do receptor (R) é incapaz de formar um complexo fármaco (agonista)-receptor (DRº), visto que a ligação do receptor ao antagonista resulta na formação de um complexo antagonista-receptor (AR). Com efeito, a formação do complexo AR estabelece uma segunda reação de equilíbrio, que compete com o equilíbrio da ligação agonista-receptor. Observe que o complexo AR é incapaz de sofrer uma mudança de conformação para o estado ativo (R*) do receptor. A análise quantitativa leva à seguinte equação para a ligação de um agonista (D) ao receptor, na presença de um antagonista competitivo (A): [DRI [R,] tai [D] + ai + K ) A Equação 2.10 A Equação 2.10 assemelha-se à Equação 2.4, exceto que a K, efetiva foi aumentada por um fator de (1 + [AJK,), onde K, é a constante de dissociação para a ligação do antagonista ao receptor (isto é, K, = [AJLRV[AR]. Como o aumento da K, equivale a uma diminuição de potência, a presença de um antagonista competitivo (A) diminui a potência de um agonista Antagonistas Antagonistas. Antagonistas dos receptores sem receptores Ligação ao Ligação sítio ativo alostérica Reversível || Irreversível Reversível Irreversível Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista — Antagonista competitivo não-competitivo alostérico químico fisiológico no sítio ativo não-competitivo Fig. 24 Classificação dos antagonistas. Os antagonistas podem ser categorizados com base na sua ligação a um sítio do receptor para o agonista (antagonistas dos receptores) ou interrupção da sinalização do complexo agonista-receptor por outros meios (antagonistas sem receptores). Os antagonistas dos receptores podem ligar-se ao sítio do agonista (ativo) ou a um sítio alostérico no receptor; em ambos os casos, eles não afetam a atividade basal do receptor (isto é, a atividade do receptor na ausência do agonista). Os antagonistas dos receptores no sítio do agonista (ativo) impedem a ligação do agonista ao receptor. Quando o agonista compete com o ligante pela sua ligação o sítio agonista, é denominado antagonista competitivo; a presença de altas concentrações do agonista pode superar o antagonismo competitivo. Os antagonistas não-competitivos no sítio do agonista ligam-se de modo covalente ou com afinidade muito alta ao sítio agonista, de modo que até mesmo concentrações elevadas do agonista são incapazes de ativar o receptor. Os antagonistas dos receptores em sítio alostérico ligam-se ao receptor em um local distinto do sítio agonista. Não competem diretamente com o agonista pela ligação ao receptor, porém alteram a Ky para a ligação do agonista ou inibem a resposta do receptor à ligação do agonista. Em geral, a presença de concentrações elevadas do agonista não é capaz de reverter o efeito de um antagonista alostérico. Os antagonistas sem receptores são divididos em duas categorias. Os antagonistas químicos sequestram o agonista e, por conseguinte, impedem a interação do agonista com o receptor. Os antagonistas fisiológicos induzem uma resposta fisiológica oposta âquela do agonista, porém através de um mecanismo molecular que não envolve o receptor do agonista. Sítio de ligação do agonista Sítio de ligação alostérico do [3-— agonista í Y Agonista Antagonista competitivo q o M Farmacodinâmica | [E Agonista Antagonista 23 O N rena Receptor não-ligado Ligação do agonista Ligação do antagonista competitivo não-competitivo Ligação do antagonista não-competitivo Fig. 2.5 Tipos de antagonistas dos receptores. Ilustração esquemática das diferenças entre antagonistas nos sítios agonista (ativo) e alostérico. A. O receptor inativo não-ligado. B. O receptor ativado pelo agonista. Observe a mudança de conformação induzida no receptor pela ligação do agonista, por exemplo, a abertura de um canal iônico transmembrana. €. Os antagonistas no sítio agonista ligam-se ao sítio agonista do receptor, porém não ativam o receptor; esses agentes bloqueiam a ligação do agonista ao receptor. D. Os antagonistas alostéricos ligam-se a um sítio alostérico (distinto do sítio agonista) e, por conseguinte, impedem a ativação do receptor, mesmo se o agonista estiver ligado 30 receptor. (D) por um fator de (1 + [AVK,). Apesar de a potência de um agonista diminuir à medida que aumenta a concentração do antagonista competitivo, a eficácia do agonista não é afetada. Isso se deve ao fato de quea concentração do agonista [D] pode ser aumentada para contrapor-se ao antagonista (“superá-lo”), “eliminando” ou revertendo, assim, o efeito do antagonista. A Fig. 2.64 mostra o efeito de um antagonista competitivo (3 Antagonista competitivo 1007 Agonista isolado s % 8 2 Agonista + Antagonista. 8 2 sou 2 8 = Antagonista isolado od 1007 Agonista isolado g Agonista + Antagonista a 50) $ 2 8 = o Antagonista isolado T r T T Concentração de agonista ou de antagonista Fig. 2.6 Efeitos dos antagonistas sobre a relação de dose agonista- resposta. Os antagonistas competitivos e não-competitivos possuem diferentes efeitos sobre a potência (a concentração do agonista que produz metade da resposta máxima) e a eficácia (a resposta máxima a um agonista). A. Um antagonista competitivo diminui a potência de um agonista, sem afetar a sua eficácia. B. Um antagonista não-competitivo reduz a eficácia de um agonista. Conforme ilustrado aqui, a maioria das antagonistas não-competitivos alostéricos não afeta a potência do agonista. sobre a relação dose de antagonista-resposta. Observe que o antagonista competitivo tem o efeito de desviar a curva de dose de agonista-resposta para a direita, causando uma redução de potência do agonista, porém mantendo a sua eficácia. A pravastatina, o fármaco utilizado no caso descrito no início do capítulo para reduzir o nível de colesterol do Almi- rante, fornece um exemplo de um antagonista competitivo. A pravastatina é um membro da classe de inibidores da HMG CoA redutase (estatinas) de fármacos hipolipêmicos. A HMG CoA redutase é uma enzima que catalisa a redução da HMG CoA, que constitui a etapa que limita a velocidade na biossíntese do colesterol. A semelhança entre as estruturas químicas das estati- nas e a HMG CoA permite a ligação da molécula de estatina ao sítio ativo da HMG CoA redutase, impedindo, assim, a ligação da HMG CoA. A inibição da HMG CoA redutase diminui a síntese endógena de colesterol e, portanto, diminui os níveis de colesterol do paciente. Essa inibição é reversível, visto que não há formação de ligações covalentes entre a estatina e a enzima. Para uma discussão mais detalhada da pravastatina e de outros inibidores da HMG CoA redutase, ver o Cap. 23. Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores Os antagonistas não-competitivos podem ligar-se ao sítio ati- vo oua um sítio alostérico de um receptor (Fig. 2.4). O antago- nista não-competitivo que se liga ao sítio ativo de um receptor pode fazê-lo de modo covalente ou com afinidade muito alta; em ambos os casos, a ligação é efetivamente irreversível. Como um antagonista irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode ser “superado”, mesmo com altas concentrações do agonista, esse antagonista exibe antagonismo não-competitivo. Um antagonista alostérico não-competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está liga- do ao sítio ativo. O antagonista alostérico exibe antagonismo não-competitivo, independentemente da reversibilidade de sua ligação, visto que esse tipo de antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas ao impedir a ativação do receptor. Entretanto, a reversibilidade da ligação do antagonista é importante, visto que o efeito de um antago- nista irreversível não diminui, mesmo quando o fármaco livre (não-ligado) é eliminado do organismo, enquanto o efeito de um antagonista reversível pode ser “eliminado” com o decorrer do tempo, à medida que se dissocia do receptor (ver Equação 29). Um receptor ao qual está ligado um antagonista não-com- petitivo não pode mais responder à ligação de um agonista. 24 | capítulo Dois Por conseguinte, a resposta máxima (eficácia) do agonista é reduzida. Uma diferença característica entre anta gonistas com- petitivos e não-competitivos reside no fato de que os antago- nistas competitivos reduzem a potência do agonista, enquanto os antagonistas não-competitivos diminuem a eficácia do ago- nista. Essa diferença pode ser explicada com base no fato de que um antagonista competitivo compete continuamente pela sua ligação ao receptor, diminuindo efetivamente a afinidade do receptor pelo seu agonista, sem limitar o número de receptores disponíveis. Em contrapartida, um antagonista não competitivo remove receptores funcionais do sistema, limitando, assim, o número de receptores disponíveis. As Figs. 2.64 e 2.6B compa- ram os efeitos de anta gonistas competitivos e não competitivos sobre a relação dose de agonista-tesposta. A aspirina é um exemplo de antagonista não-competitivo. Esse agente acetila irreversivelmente a ciclo -oxigenase, a enzi- ma responsável pela produção de tromboxano À, nas plaque- tas. Na ausência de geração de tromboxano A, ocorre inibição da agregação plaquetária. Como a inibição é irreversível, e as plaquetas são incapazes de sintetizar novas moléculas de ciclo- oxigenase, os efeitos de uma dose única de aspirina persistem por 7 a 10 dias (o tempo necessário para a produção de novas plaquetas pela medula óssea), embora o fármaco livre seja depurado muito mais rapidamente do organismo. Antagonistas Sem Receptores Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonistas fisiológicos. Um antago- nista químico inativa o agonista específico ao modificá-lo ou segiiestrá-lo, de modo que o agonista não é mais capaz de ligar- se ao receptor e de ativá-lo. A protamina é um exemplo de antagonista químico; essa proteína básica liga-se estequiomet- ricamente à classe de anticoagulantes da heparina, inativando esses agentes (ver Cap. 22). Devido a esse antagonismo quími- co, a protamina pode ser utilizada para interromper rapidamente os efeitos da heparina. Um antagonista fisiológico ativa ou bloqueia mais comu- mente um receptor que medeia uma resposta fisiolo gicamente oposta àquela do receptor do agonista. Assim, por exemplo, no tratamento do hipertircoidismo, os antagonistas B-adre- nérgicos são utilizados como antagonistas fisiológicos para reverter o efeito de taquicardia do hormônio tireoidiano endó- geno. Embora o hormônio tircoidiano não produza seu efeito de taquicardia através de estimulação -adrenérgica, o bloqueio da estimulação f3-adrenérgica pode, entretanto, aliviar a taqui- cardia causada pelo hipertireoidismo (ver Caps. 9 e 26). AGONISTAS PARCIAIS Um agonista parcial é una molécula que se liga a um receptor em seu sítio ativo, mas que só produz una resposta parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista. A Fig. 2.7 mostra uma série de curvas de dose- resposta para vários agonistas integrais e parciais. Cada ago- nista atua através de sua ligação ao mesmo sítio no receptor muscarínico de acetilcolina (ACh). Observe que o butil trimeti- lamônio (TMA) não é apenas mais potente do que os derivados de cadeia mais longa na estimulação da contração muscular, como também mais eficaz do que alguns dos derivados (por exemplo, as formas heptila e octila) na produção de uma maior resposta máxima. Por esse motivo, o butil TMA é um agonista integral no receptor muscarínico de ACh, enquanto o derivado octila é um agonista parcial nesse receptor. % de contração 8 105 [D] (Molar) 104 103 Fig. 2.7 Curvas de dose-resposta de agonistas integrais e parciais. Existem muitos casos em que fármacos que atuam no sítio agonista do mesmo receptor produzem diferentes efeitos máximos. Por exemplo, vários derivados alquila do trimetilamônio estimulam, todos eles, os receptores muscarínicos de acetilcolina (ACh), causando contração muscular no intestino, porém produzem respostas máximas diferentes, mesmo quando todos os receptores estão ocupados. Nessa figura, os derivados butil e hexiltrimetilamônio são agonistas integrais — apesar de terem potências diferentes, ambos são capazes de produzir uma resposta máxima. Os agonistas que produzem apenas uma resposta parcial, como os derivados heptila e octila, são denominados agonistas pa Observe que as curvas de dose-resposta dos agonistas parciais formam um platô em valores abaixo daqueles dos agonistas integrais. A ACh atua como agonista integral nesse sistema (não ilustrada). Como os agonistas parciais e os agonistas integrais ligam-se ao mesmo sítio no receptor, o agonista parcial pode reduzir a resposta produzida por um agonista integral. Dessa maneira, o agonista parcial pode atuar como antagonista competitivo. Por essa razão, os agonistas parciais são algumas vezes denomina- dos “antagonistas parciais” ou até mesmo “agonistas-antago- nistas mistos”. É interessante indagar como um agonista poderia produzir uma resposta abaixo da máxima se um receptor só pode existir no estado ativo ou inativo. Esta é uma área de pesquisa atu- al, para a qual foram aventadas diversas hipóteses. Podemos lembrar que a Equação 2.6 foi simplificada na Equação 2.7 com base na pressuposição de que a R e a DR* são muito mais estáveis do que a Ré ea DR. Mas o que poderia ocorrer se um fármaco (vamos chamá-lo de agonista parcial) pudesse estabilizar a DR, bem como a DR*? Nesse caso, a adição do agonista parcial resultaria na estabilização de alguns receptores na forma DR e de alguns receptores na forma DR*. Com a ocupação integral dos receptores, alguns receptores estariam no estado ativo e outros no estado inativo, e a eficácia do fármaco estaria reduzida em comparação com a de um agonista integral (que estabiliza apenas DR*). Nessa formulação, um antagonista puro liga-se preferencialmente ao estado inativo do receptor; um agonista integral liga-se de preferência ao estado ativo do receptor, e um agonista parcial liga-se com afinidade compará- vel aos estados tanto ativo quanto inativo do receptor. Uma segunda hipótese formulada para a ação dos agonistas parciais é a de que um receptor pode exibir múltiplas conforma- ções DR*, cada uma com atividade intrínseca diferente. Depen- dendo das conformações particulares do receptor ligadas pelo agonista, pode-se observar uma fração do efeito máximo possí-