Metabolismo dos farmácos

Metabolismo dos farmácos

(Parte 1 de 4)

Metabolismo dos Fármacos 4

Cullen Taniguchi e F. Peter Guengerich

Introdução Caso Locais de Metabolismo dos Fármacos Vias de Metabolismo dos Fármacos

Reações de Oxidação/Redução Reações de Conjugação/Hidrólise Transporte dos Fármacos Indução e Inibição Metabólitos Ativos e Tóxicos

Fatores Individuais que Afetam o Metabolismo dos Fármacos

Farmacogenômica Etnicidade e Polimorfismos Genéticos Idade e Sexo Dieta e Ambiente Interações Medicamentosas Metabólicas Doenças que Afetam o Metabolismo dos Fármacos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos — substâncias estranhas que não são encontradas naturalmente no corpo. Os fármacos são, em sua maioria, xenobióticos que são utilizados para modular funções corporais com fins terapêuticos. Os fármacos e outras substâncias químicas ambientais que penetram no organismo são modificados por uma enorme variedade de enzimas. As transformações biológicas efetuadas por essas enzimas podem alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficiente. Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são designados, em seu conjunto, como metabolismo ou biotransformação dos fármacos.

O capítulo anterior introduziu a importância da depuração renal na farmacocinética dos fármacos. Embora as reações bioquímicas que modificam as drogas, convertendo-as em formas passíveis de excreção renal, constituam uma parte essencial do metabolismo dos fármacos, esse metabolismo abrange mais do que essa simples função. A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de quatro maneiras importantes:

• Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo. • Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico.

• Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.

• Um fármaco não-excretável pode ser convertido em metabólito passível de excreção (por exemplo, aumentando a depuração renal ou biliar).

Este capítulo descreve os principais processos de metabolismo dos fármacos. Após a apresentação do caso, o capítulo for- nece uma visão geral dos locais de metabolismo dos fármacos, enfocando principalmente o fígado. A seguir, são discutidos os dois tipos principais de biotransformação, freqüentemente denominados reações de fase I e de fase I, embora a terminologia seja imprecisa e implique incorretamente uma ordem cronológica das reações. (Além disso, utiliza-se algumas vezes o termo “fase I” para descrever o processo de transporte dos fármacos, produzindo ainda mais confusão.) Neste capítulo, utilizaremos as expressões “oxidação/redução” e “conjugação/hidrólise” para descrever esses processos de modo mais acurado. Por fim, o capítulo termina com uma discussão dos fatores que podem resultar em diferenças no metabolismo dos fármacos entre diferentes indivíduos.

n Caso

A Srta. B é uma mulher caucasiana de 32 anos de idade que, nos últimos 5 dias, vem se queixando de faringite e dificuldade na deglutição. O exame físico revela lesões brancas e cremosas sobre a língua, que são identificadas como candidíase oral, uma infecção fúngica. Seu histórico inclui atividade sexual com diversos parceiros, uso inconstante de preservativo e uso contínuo de anticoncepcionais orais durante os últimos 14 anos. O quadro sugere um diagnóstico de infecção pelo HIV-1, que é confirmado pela análise com reação em cadeia da polimerase (PCR). A Srta. B apresenta baixa contagem de células T CD4, e inicia-se imediatamente um esquema padrão de fármacos anti- HIV, que inclui o inibidor da protease, o saquinavir. A candidíase oral regride com um agente antifúngico tópico. A despeito da terapia agressiva, as contagens de células CD4 continuam a diminuir, e, vários meses depois, a paciente procura o médico com fadiga e tosse persistente. Um exame mais detalhado leva ao diagnóstico de tuberculose.

Metabolismo dos Fármacos | 47

n 1. Quais os fatores que um médico deveria considerar no planejamento de um esquema farmacológico para tratar tanto a tuberculose aguda quanto a doença subjacente por HIV dessa paciente? n 2. Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuberculose é a rifampicina, que diminui a eficiência dos inibidores da protease do HIV. Qual o mecanismo envolvido nessa interação medicamentosa? n 3. A isoniazida é outro fármaco comumente utilizado no tratamento da tuberculose. Por que a origem étnica da Srta. B dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o uso desse fármaco?

O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos. Esse fator evidencia-se proeminentemente no fenômeno conhecido como efeito de primeira passagem. Com freqüência, os fármacos administrados por via oral são absorvidos em sua forma inalterada pelo trato gastrintestinal (GI) e transportados diretamente até o fígado através da circulação porta (Fig. 4.1). Dessa maneira, o fígado tem a oportunidade de metabolizar os fármacos antes de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto, antes de atingirem seus órgãos-alvo. É preciso considerar o efeito de primeira passagem quando se planejam esquemas posológicos, visto que, se o metabolismo hepático for extenso, a quantidade de fármaco que irá alcançar o tecido-alvo será muito menor do que a quantidade (dose) administrada por via oral (ver Cap. 3). Certos fármacos são inativados com tanta eficiência em sua primeira passagem pelo fígado que não podem ser administrados por via oral, devendo-se utilizar a via parenteral. Um desses fármacos é o agente antiarrítmico lidocaína, cuja biodisponibilidade é de apenas 3% quando administrada por via oral.

Embora o fígado seja, em termos quantitativos, o órgão mais importante no metabolismo dos fármacos, todos os tecidos do corpo são capazes de metabolizar, em certo grau, os fármacos. Os locais particularmente ativos incluem a pele, os pulmões, o trato gastrintestinal e os rins. O trato gastrintestinal merece uma menção especial, visto que esse órgão, à semelhança do fígado, pode contribuir para o efeito de primeira passagem através do metabolismo dos fármacos administrados por via oral antes que alcancem a circulação sistêmica.

Os fármacos e outros xenobióticos sofrem biotransformação antes de sua excreção pelo corpo. Muitos produtos farmacêuticos são lipofílicos, o que permite ao fármaco atravessar as membranas celulares, como aquelas encontradas na mucosa intestinal ou no tecido-alvo. Infelizmente, a mesma propriedade química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos também pode dificultar a sua excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige que esses fármacos se tornem mais hidrofílicos, de modo que possam ser dissolvidos na urina aquosa. Por conseguinte, as reações de biotransformação freqüentemente aumentam a hidrofilicidade dos compostos para torná-los mais passíveis de excreção renal.

As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos: as reações de oxidação/redução (fase I) e de conjugação/hidrólise (fase I). Tipicamente, as reações de oxidação transformam o fármaco em metabólitos mais hidrofílicos pela adição ou exposição de grupos funcionais polares, como grupos hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH2) (Quadro 4.1). Com freqüência, esses metabólitos são farmacologicamente inativos e podem ser secretados sem qualquer modificação adicional. Entretanto, alguns produtos de reações de oxidação e de redução necessitam de modificações adicionais antes de serem excretados. As reações de conjugação (fase I) modificam os

Circulação sistêmica

Fígado

Contém metabólitos de primeira passagem

Outros órgãos

Veia porta

Via transdérmica Via subcutânea

Fig. 4.1 Circulação porta e efeito de primeira passagem. Os fármacos administrados por via oral (VO) são absorvidos pelo trato GI e, a seguir, liberados no fígado através da veia porta. Essa via permite ao fígado metabolizar os fármacos antes de alcançarem a circulação sistêmica, um processo responsável pelo efeito de primeira passagem. Por outro lado, os fármacos administrados por via intravenosa (IV), transdérmica ou subcutânea penetram diretamente na circulação sistêmica e podem atingir seus órgãos-alvo antes de sofrer modificação hepática. O efeito de primeira passagem possui implicações importantes para a biodisponibilidade; a formulação oral de um fármaco que sofre extenso metabolismo de primeira passagem deve ser administrada numa dose muito maior do que a formulação IV equivalente do mesmo fármaco.

48 | Capítulo Quatro

QUADRO 4.1 Reações de Oxidação e Redução

I. Oxidações dependentes do citocromo P450 1. Hidroxilação Alifática

Barbitúricos Digitoxina Ciclosporina

2. Hidroxilação Aromática R R

HO Propranolol Fenitoína

3. N-Desalquilação

O Metanfetamina Lidocaína

4. O-Desalquilação

OCodeína

5. S-Oxidação

O Fenotiazina Cimetidina

6. N-Oxidação

R NH2 R

Quinidina

7. Dessulfuração

OTiopental

8. Formação de Epóxido

I. Oxidações Independentes do Citocromo P450

1. Desidrogenação dos Álcoois/ Desidrogenação dos Aldeídos

O Etanol Piridoxina

2. Desaminação Oxidativa +R NH2 R H

(Parte 1 de 4)

Comentários