Baixe Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso Joshua M. Galanter e Daniel H. Lowenstein Introdução Caso Neuroanatomia Anatomia do Sistema Nervoso Periférico Sistema Nervoso Autônomo Nervos Motores e Sensitivos Periféricos Anatomia do Sistema Nervoso Central Cérebro Diencéfalo Cerebelo Tronco Encefálico Medula Espinal Organização Celular do Sistema Nervoso Organização Neuronal de Trato Longo Organização Neuronal de Circuito Local Organização Neuronal Divergente de Fonte Única Neurofisiologia Neurotransmissores Neurotransmissores de Aminoácidos Aminas Biogênicas Outros Neurotransmissores de Pequenas Moléculas Neuropeptídios A Barreira Hematoencefálica Conclusão e Perspectivas Futuras Leitura Sugerida INTRODUÇÃO O sistema nervoso contém mais de 10 bilhões de neurônios. Os neurônios formam, em sua maioria, milhares de conexões sinápticas, conferindo ao sistema nervoso uma complexidade diferente daquela observada em qualquer outro sistema orgâni co. As interações entre os circuitos neuronais medeiam funções que incluem desde reflexos primitivos até a linguagem, o humor e a memória. Para desempenhar essas funções, os neurônios individuais que compõem o sistema nervoso precisam estar organizados em redes funcionais, as quais são, por sua vez, organizadas em unidades anatômicas maiores. O capítulo anterior procedeu a uma revisão da fisiologia dos neurônios, descrevendo a transmissão elétrica dentro de um neurônio e a transmissão química de um nentônio para ontro. Este capítulo trata dos sistemas neuronais e examina dois níveis de organização. Em primeiro lugar, a organização anatômica macroscópica do sistema nervoso é apresentada para ressaltar os locais de ação dos agentes farmacológicos que atuam sobre esse sistema. Em segundo lugar, são descritos os principais padrões de conectividade neuronal (os denominados tratos neu- ronais), visto que o conhecimento das maneiras pelas quais as células nenronais estão organizadas para transmitir, processar e modular sinais facilita uma compreensão mais profunda das ações dos fármacos nesses tratos. Este capítulo também discute os principais tipos de neurotransmissores, bem como a barrei- ra hematoencefálica. Esses conceitos funcionais e metabólicos possuem consegiiências farmacológicas importantes para os fármacos que atuam sobre o sistema nervoso. Martha P é uma mulher de 66 anos de idade com história de 4 anos de doença de Parkinson, que vem agravando-se. A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico que resulta da degeneração progressiva dos neurônios nigroestriatais que utilizam a dopamina como neurotransmissor. A doença provoca tremor em repouso, rigidez, dificuldade em iniciar o movimento e instabilidade postural. Durante a consulta com seu médico, a Sra. P registra uma queixa incomum: “Parece que o Sinemet não funciona muito bem quan- do tomo o remédio durante as refeições” A Sra. P explica que, recentemente, começou uma nova dieta “pobre em carboidratos”, aumentando a ingestão de proteínas em lugar dos alimentos ricos em carboidratos. Preocupada, a Sra. P pergunta: "Essa dieta poderia estar relacionada com isso?” O médico explica que a levodopa, um componente do Sinemet, ajuda a repor uma substância química no cérebro que é produzida em quantidades insuficientes, devido à perda de certos neurônios nessa doença. Embora muitos fatores possam levar a uma diminuição da eficiência de sua medicação, o médico da Sra. P confirma a sua suspeita de que a dieta rica em proteínas pode, com efeito, interferir na capacidade do fármaco de alcançar o cérebro. Ele recomenda que ela reduza a ingestão de proteínas e, se necessário, tome uma dose mais alta de Sinemet após uma refeição rica em proteína. Em sua visita de retorno ao médico, a Sra. P está feliz ao anunciar que a sua medicação agora está mais efetiva, pois está ingerindo menos prot QUESTÕES E 1. Onde está localizado o trato nigroestriatal? Como a dege- neração de um grupo específico de neurônios resulta em íficos como aqueles observados na doença inson? Por que a levodopa é utili zada no tratamento da doença de desse composto com a dopa- son, e qual a relaç a? a Por que o consumo de proteina interfere na ação da levo- dopa? NEUROANATOMIA O sistema nervoso pode ser dividido, em nível estrutural e funcional, em componentes periférico e central. O sistema nervoso periférico inclui todos os nervos que seguem o seu percurso entre o sistema nervoso central e os locais somáti- cos e viscerais. Funcionalmente, é dividido em sistema ner- voso autônomo (involuntário) e sistema nervoso sensitivo e somático (voluntário). O sistema nervoso central (SNC) inclui o cérebro, o dien- cefálico, o cerebelo, o tronco encefálico e a medula espinal. O SNC transmite e processa sinais recebidos do sistema ner- voso periférico; o processamento resulta em respostas que são formuladas e retransmitidas à periferia. O SNC é responsável Gânglio da raiz dorsal Raiz dorsal Substância cinzenta Substância branca Medula espinal Raiz ventral Gânglio pré-vertebral — Neurônio sensitivo — Neurônio motor somático -- Neurônio pré-ganglionar - Neurônio pós-ganglionar 1. 83 Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso por funções importantes, como percepção — incluindo pro- cessamento sensitivo, auditivo e visual —, estado de vigília, linguagem e consciência. ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO O sistema nervoso autônomo regula as respostas involuntárias do músculo liso e do tecido glandular. Por exemplo, controla o tônus vascular, a fregiiência e a contratilidade card facas, a cons- trição das pupilas, a sudorese, a salivação, a piloereção (“pele de galinha”), a contração do útero, a motilidade gastrintestinal (GD ea função da bexiga. O sistema nervoso autônomo é divi- dido em sistema nervoso simpático, responsável pelas respos- tas de “luta ou fuga”, e em sistema nervoso parassimpático, responsável pelas respostas de “repouso e digestão”. O sistema nervoso periférico sensitivo e somático transporta sinais sensi- tivos da periferia para o SNC e sinais motores do SNC para o músculo estriado; esses sinais regulam o movimento voluntário (Fig. 7.1). Sistema Nervoso Autônomo As fibras nervosas autônomas interagem com seus órgãos-alvo através de uma via de dois neurônios. O primeiro neurônio origina-se no tronco encefálico ou na medula espinal e é denominado neurônio pré-ganglionar. O neurônio pré-gan- glionar faz sinapse fora da medula espinal com um neurônio pós-ganglionar, que inerva o órgão-alvo. Conforme discutido adiante, a localização anatômica dessas conexões difere para os nentônios das divisões simpática e parassimpática do sistema nervoso autônomo. Pele “* Músculo liso Músculo esquelético N Gânglio da cadeia paravertebral Medula supra-renal Fig. 7.1 Organização do sistema nervoso periférico. O sistema nervoso periférico possui componentes sensitivos, motores somáticos e autônomos. Os neurônios sensitivos (linha azul sólida) surgem principalmente na pele ou nas articulações, possuem corpos celulares e núcleos nos gânglios da raiz dorsal e projetam-se em neurônios localizados no corno dorsal da medula espinal. Os neurônios motores somáticos (linha preta sólida) surgem no corno ventral da medula espinal, saem através das raízes ventrais e unem-se a fibras de neurônios sensitivos para formar nervos espinais que, a seguir, inervam a musculatura esquelética. O componente autônomo do sistema nenvoso periférico consiste em um sistema de dois nervos: os dois nervos são denominados neurônios pré- ganglionar e pós-ganglionar, respectivamente. Os neurônios pré-ganglionares simpáticos (linha cinzenta tracejada) surgem no corno ventral dos segmentos torácico e lombar da medula espinal e projetam-se em neurônios pós-ganglionares nos gânglios paravertebrais é pré-vertebrais. Os neurônios pós-ganglionares simpáticos (linha azul tracejada) inervam muitos órgãos, incluindo o músculo iso. A medula supra-renal também é inervada por neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpático (ver Fig. 7.2). Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos (não ilustrados) surgem em núcleos do tronco encefálico e segmentos sacrais da medula espinal e projetam-se em neurônios pós-ganglionares, em gânglios localizados próximo aos órgãos inervados. 86 | Capítulo sete Hemisfério cerebral: Córtex cerebral Núcleos da base Diencéfalo Tronco Mesencéfalo encefálico — Ponte Medula Cerebelo oblonga - Cervical Medula espinal — - Torácica H Lombar H Sacral ) y Fig. 73 Organização anatômica do sistema nervoso central. O sistema nervoso central é dividido em sete regiões principais: os hemisférios cerebrais, o diencéfalo (tálamo), o cerebelo, omesencéfalo, a ponte, a medula oblonga e à medula espinal. Os hemisférios cerebrais incluem o córtex cerebral, a substância branca subjacente (não ilustrada) e os núcleos da base. O mesencéfalo, a ponte e a medula oblonga, juntos, formam o tronco encefálico. A medula espinal é ainda dividida em partes cervical, torácica, lombar e sacral. Cérebro Os hemisférios cerebrais constituem a maior divisão do cére- bro humano. Essas estruturas contêm diversas subdivisões, incluindo o córtex cerebral, sua substância branca subja- cente e núcleos da base (Fig. 7.4). Os hemisférios cerebrais são divididos em lados esquerdo e direito, conectados pelo corpo caloso. O córtex cerebral é responsável pelas fun- ções de alto nível, incluindo percepção sensorial, planeja- mento e ordenação das funções motoras, funções cognitivas, como raciocínio abstrato, e linguagem. O córtex é dividido, anatômica e funcionalmente, nos lobos frontal, temporal, parietal e occipital (Fig. 7.44). O córtex possui sub-regiões o Lobo frontal Lobo parietal Lobo temporal Lobo occipital o Giro do cíngulo Corpo caloso o Gapsula interna Núcleo caudado Tálamo Putâmen . À. Nesta vista lateral, os hemisférios cerebrais são divididos em quatro lobos — frontal, parietal, occipital e temporal — que são tanto estrutural quanto funcionalmente distintos uns dos outros. B. Um corte sagital dos hemisférios cerebrais mostra o corpo caloso e o giro do angulo. O corpo caloso conecta os hemisférios esquerdo e direito e coordena as suas ações. O giro do cíngulo faz parte do sistema límbico e possui uma localização imediatamente superior 30 corpo caloso. €. Os núcleos da base incluem o núcleo caudado e o putâmen, que em seu conjunto são conhecidos como estriado, e o globo pálido (medialmente ao putâmen, não ilustrado). O tálamo situa-se medialmente aos núcleos da base. As setas indicam a trajetória dos neurônios na cápsula interna, um feixe de substância branca que transporta comandos motores do córtex para a medula espinal. com funções específicas. Por exemplo, a estimulação de parte do giro pré-central, situado no lobo frontal, induz a função motora periférica (movimento), e a ablação dessa estrutura inibe o movimento. Do ponto de vista farmacológico, o córtex cerebral constitui um local de ação de numerosos fármacos, algumas vezes como parte de seu mecanismo de ação inten- cional e, ontras vezes, como efeito colateral. Os barbitári- cos e os benzodiazepínicos (ver Cap. 11) são hipnóticos e sedativos comumente prescritos que potencializam a ação dos neurotransmissores inibitórios no córtex. Acredita-se também que os anestésicos gerais (ver Cap. 15) possuem efeitos sobre o córtex cerebral. A substância branca cerebral, que inclui o corpo caloso (Fig. 7.4B), transmite sinais entre o córtex e outras áreas do sistema nervoso central e de uma área do córtex para outra. A subs- tância branca consiste basicamente em axônios mielinizados que, a exemplo de outras áreas do cérebro, possuem uma rede vascular associada de pequenas artérias, veias e capilares. É ao redor desses pequenos vasos que as células inflamatórias acumulam-se em doenças como a esclerose múltipla, e são as pequenas arteríolas que são particularmente acometidas pela hipertensão sistêmica. Os núcleos da base consistem em três núcleos profundos de substância cinzenta (Fig. 7.40), incluindo o núcleo cau- dado e putâmen — juntos conhecidos como estriado — e o globo pálido. De modo geral, esses núcleos ajudam a iniciar e a controlar ações costicais. Essas ações incluem não ape- nas o movimento voluntário, como também o comportamento e certos aspectos rudimentares da coguição. As regiões dos núcleos da base responsáveis pelo movimento asseguram a execução das ações voluntárias, enquanto os movimentos irre- levantes são inibidos. Conforme observado no caso da Sra. P, a doença de Parkinson é causada pela degeneração de uma via dopaminérgica que surge ua substância negra no mesencéfalo (ver adiante) e que termina no estriado (daí o seu nome: via ou trato nigroestriatal). Essa degeneração impede que os núcleos da base iniciem adequadamente a atividade motora — resultando em diminuição do movimento voluntário e tremor não -intencio- nal — e leva ao afeto diminuído (“embotado”) característico da doença de Paskinson. A levodopa, um componente do medica- mento Sinemet tomado pela Sra. P, atua sobre o estriado para melhorar essas manifestações clínicas da doença (ver Cap. 12). Uma borda ou “limbo” ao redor do córtex, que possui funções “mais antigas” e mais básicas, é, em sentido amplo, denominado sistema límbico. Esse sistema consiste no giro do cíngulo (Fig. 7.4B), na formação hipocampal (incluindo o hipocampo e estruturas circundantes) e nas amígdalas. Essas estruturas são responsáveis pelas emoções, pelo comportamen- to social, controle autônomo, percepção da dor e memória. Por exemplo, a perda de memória associada à doença de Alzheimer é causada pela degeneração da formação hipocampal. Na atua- lidade, dispõe-se apenas de alguns fármacos que atuam especi- ficamente sobre o sistema límbico, embora muitos agentes que afetam essa região do cérebro estejam em fase de desenvolvi- mento. Deve-se assinalar que muitas dro gas de uso abusivo (ver Cap. 17) estimulam a via de recompensa do cérebro, que inclui o nucleus accumbens e suas projeções no sistema límbico. Diencéfalo O diencéfalo é dividido em tálamo e hipotálamo. O tálamo, que possui vários núcleos distintos, tem uma localização medial no cérebro e situa-se inferiormente ao córtex cerebral. Alguns núcleos do tálamo ligam vias sensitivas da periferia para o córtex cerebral. Outros núcleos atuam como conexões entre os núcleos da base e o córtex. O tálamo não é um simples transmissor de sinais; com efeito, filtra e modula a informação sensorial, determinando, em parte, que sinais irão alcançar a percepção consciente. O hipotálamo localiza-se ventralmente ao tálamo. Contro- la o sistema nervoso autônomo, a hipófise e comportamentos essenciais, como a fome e a termorregulação. As vias descen- dentes do hipotálamo medial regulam neurônios pré-ganglio- nares autônomos na medula oblonga e medula espinal. Em geral, acredita-se que o efeito anti-hipertensivo da clonidina seja mediado pela sua ação sobre os receptores presentes em Princípios de Fisiologia e Farmacologiado Sistema Nervoso | 87 nenrônios do tronco encefálico controlados pelo hipotálamo (ver Cap. 9). Outros neurônios que se originam no hipotálamo medial secretam hormônios diretamente na circulação sistê- mica (por exemplo, a vasopressina das terminações axônicas na nenro-hipófise) ou em um sistema porta que, por sua vez, controla a secreção de hormônios pela adeno-hipófise (ver Cap. 25). O hipotálamo também inicia comportamentos complexos em resposta à fome, a extremos de temperatura, à sede e ao momento do dia. Cerebelo O cerebelo possui uma localização inferior à extremidade posterior do cérebro e dorsal ao tronco encefálico. Possui três regiões funcionalmente distintas: o verme do cerebelo central, os hemisférios do cerebelo laterais e o pequeno lóbulo flóculo- nodular (Fig. 7.5). O cerebelo possui um padrão relativamente bem definido de conexões neurais, recebendo influxos de uma ampla variedade de fontes e enviando respostas primariamente para as áreas motoras do córtex cerebral, através do tálamo. O cerebelo coordena o movimento voluntário no espaço e no tempo, mantém o equilíbrio, controla os movimentos oculares e desempenha um papel na aprendizagem motora (por exem- plo, na coordenação mão-olho) e em certas funções cognitivas, como o controle temporal de eventos repetitivos e a linguagem. Foram planejados poucos fármacos capazes de afetar primari- amente o cerebelo. Entretanto, diversos agentes, notavelmente o álcool e certos fármacos antiepilépticos, são tóxicos para o cerebelo. Esses agentes afetam particularmente o verme do cere- belo, que controla o equilíbrio. Tronco Encefálico O mesencéfalo, a ponte e a medula oblonga são coletivamente conhecidos como tronco encefálico. O tronco encefálico conecta a medula espinal ao tálamo e córtex cerebral. É orga- nizado com o mesencéfalo superiormente, a medula oblonga inferiormente e a ponte entre o mesencéfalo e a medula oblonga (Fig. 7.3). As vias de substância branca que interconectam a medula espinal, o cerebelo, o tálamo, os núcleos da base e o córtex cerebral seguem o seu trajeto através dessa pequena região do cérebro. Além disso, o tronco encefálico dá origem à Lóbulo flóculo-nodular Verme do cerebelo Hemisférios cerebelares Fig. 75 Anatomia do cerebelo. O cerebelo é dividido nos hemisférios do cerebelo (lateralmente), verme (medialmente) e pequeno lóbulo flóculo- nodular. A área imediatamente acima do lóbulo flóculo-nodular neste desenho é um corte transversal dos pedúnculos cerebelares. 88 | capítulo sete maioria dos nervos cranianos. Alguns desses nervos são con- dutos para a sensação da cabeça e da face, incluindo audição, equilíbrio e paladar. Os nervos cranianos também controlam a resposta motora aos músculos esqueléticos da mastigação, expressão facial, deglutição e movimento ocular. O tronco encefálico também regula a descarga parassimpática para as glândulas salivares e a íris. A medula contém vários centros de controle que são essen- ciais à vida, incluindo centros que dirigem a descarga dos núcleos autônomos, marca-passos que regulam a freqiiência cardíaca e a respiração e centros que controlam ações teflexas, como tosse e vômito. Diversas estruturas de transmissão na ponte também desempenham um papel (em associação com o mesencéfalo) na regulação de funções vitais, como a res- piração. A base da ponte contém tratos de substância branca que conectam o córtex cerebral e o cerebelo. Os neurônios na substância cinzenta central, particularmente no mesencéfa- lo, emitem projeções descendentes para a medula espinal, que modulam a percepção da dor (ver Cap. 16). Existem grupos de neurônios de projeção difusa situados em todo o tronco encefálico, hipotálamo e base circundante do cérebro. Esses núcleos, que incluem o locus ceruleus, núcleos da rafe e vários outros, formam o sistema de ativação reticu- lar, responsável pela ativação da atividade cortical, controle do ciclo vigília/sono e manutenção da consciência. Muitas drogas amplamente prescritas e ilícitas influenciam um ou mais desses núcleos. Medula Espinal A medula espinal é a divisão mais caudal do sistema nervo- so central. Estende-se da base do tronco encefálico (medula oblonga) no nível da primeira vértebra cervical até a primeira vértebra lombar. A exemplo do cérebro, a medula espinal é organizada em tratos de substância branca e regiões de subs- tância cinzenta. Os tratos de substância branca conectam a peri- feria e a medula espinal com as divisões mais rostrais do SNC, enquanto a substância cinzenta forma as colunas nucleares que se localizam no centro da medula espinal, em um padrão em H (Fig. 7.6). Os nenrônios na medula espinal podem ser definidos pela sua localização espacial em relação à substância cinzenta em padrão H. Esses nentônios incluem neurônios sensitivos locali zados nos cornos dorsais da substância cinzenta (HI), neurônios motores situados nos cornos ventrais e interneurônios espinais. Os neurônios sensitivos transmitem a informação da periferia para as divisões mais rostrais do SNC, enquanto os neurônios motores transmitem comandos provenientes das áreas moto- as centrais do córtex e tronco encefálico para os músculos periféricos. Os internentônios conectam os neurônios sensiti- vos e motores e são responsáveis pela mediação de reflexos, como os reflexos tendíneos profundos, coordenando a ação de grupos musculares opostos. Como a medula espinal transporta sinais sensitivos — incluindo sensação da dor — para o sistema nervoso central, trata-se de um importante alvo para fármacos analgésicos, como os opióides (ver Cap. 16). ORGANIZAÇÃO CELULAR DO SISTEMA NERVOSO A organização celular do sistema nervoso autônomo e periférico envolve um número limitado de neurônios que estabelecem pou- cas conexões. Por exemplo, a informação somática e sensitiva é transmitida diretamente entre a medula espinal e a periferia. Os nervos autônomos são ligeiramente mais complexos, visto Substância cinzenta Como ventral Substância branca N Como dorsal Raiz dorsal Gângiio da raiz dorsal = pura-máter 16 Anatomia da medula espinal. A medula espinal possui substância cinzenta em forma de H, que inclui os cornos dorsais e ventrais. O corno dorsal é responsável pela transmissão sensitiva para o cérebro, enquanto o como ventral é responsável pela transmissão motora para o músculo esquelético. A substância branca transporta sinais para as divisões mais rostrais do SNC e a partir delas. que o sinal deve sofrer transmissão sináptica entre um neurônio pré-ganglionar e um neurônio pós-ganglionar. Entretanto, em ambos os casos existem poucas conexões neuronais auxiliares, e ocorre pouca ou nenhuma modificação da informação. Em contrapartida, a organização celular do sistema nervoso central é muito mais complexa. A informação não é apenas transmitida de uma área para outra; com efeito, os neurônios centrais recebem sinais de numerosas fontes e apresentam uma ampla distribuição de seus próprios axônios. Alguns neurônios fazem sinapse com centenas de milhares de outros neurônios. Além disso, nem toda conexão simpática é excitatória (isto é, destinada a despolarizar o neurônio pós-sináptico). Algumas conexões são inibitórias (isto é, destinadas a hiperpolarizar o neurônio pós-sináptico). Outros neurônios que se projetam em um neurônio -alvo podem modular a excitabilidade relativa da célula, afetando a resposta do neurônio pós-sináptico a outros sinais. A complexidade gerada por essa variabilidade é neces- sária para a execução dos numerosos processos complexos realizados pelo cérebro. Embora o SNC possua uma imensa complexidade em nível de conectividade neuronal, são utilizados três modelos princi- pais para organizar os neurônios em unidades funcionais no sistema nervoso: os sistemas neuronais de trato longo, os circuitos locais e os sistemas divergentes de fonte única (Fig. 7.7). Osistema nervoso periférico é organizado exclusivamente como sistema de tratos longos, enquanto o sistema nervoso central utiliza os três modelos. Organização Neuronal de Trato Longo A organização neuronal de trato longo envolve vias neurais que conectam áreas distantes do sistema nervoso (Fig. 7.74). Trata-se da organização utilizada pelo sistema nervoso peri- férico, que, no sistema nervoso central, é importante para a transmissão de sinais de uma região para ontra. Três outros núcleos importantes que inervam amplamente o córtex são o núcleo basal de Meynert, o núcleo tegmental pedunculopontino e o núcleo túbero-mamilar. O núcleo basal eo núcleo tegmental pedunculopontino utilizam a acetilcolina como neurotransmissor (Fig. 7.84). O primeiro núcleo projeta- se no córtex e regula o estado de alerta, enquanto o segundo núcleo controla os ciclos de sono-vigília e a reatividade. As células no prosencéfalo basal que recebem influxos do núcleo tegmental pedunculopontino sofrem degeneração em várias doenças, incluindo a doença de Alzheimer. O núcleo túbero- mamilar utiliza o neurotransmissor histamina (ver adiante) e pode ajudar a manter a reatividade através de suas ações sobre o prosencéfalo. A sonolência induzida pelos anti-histamínicos de primeira geração — antagonistas dos receptores HI de histami- na utilizados no tratamento de alergias (ver Cap. 42) — pode ser cansada pela inibição da transmissão envolvendo os neurônios do núcleo túbero-mamilar. O simpáticos Neurônio pré-ganglionar Acetilcolina Receptores nicotínicos Neurônio < pós-ganglionar Norepinefrina ou Acetilcolina Adrenérgico Muscarínico (glândulas sudoríparas) Receptor tecidual 91 Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso 1 NEUROFISIOLOGIA NEUROTRANSMISSORES O sistema nervoso periférico utiliza apenas dois neurotrans- missores: a acetilcolina e a norepinefrina (Fig. 7.9). Em con- trapartida, o SNC utiliza não apenas uma ampla variedade de pequenas moléculas nenrotransmissoras, incluindo a acetilco- lina e a norepinefrina (Quadro 7.2), como também numerosos peptídios neuroativos. Esses peptídios podem ser transmitidos concomitantemente com os pequenos neurotransmissores e, em geral, desempenham um papel neuromodulador. As pequenas moléculas de nenrotransmissores podem ser organizadas em várias categorias amplas, com base na sua estrutura e função (Fig. 7.10). A primeira categoria, constituída pelos neurotransmissores de aminoácidos, inclui o glutamato, €2 Parassimpáticos | O somático Acetilcolina Receptores: nicotínicos : Acetilcolina | cetilcolina Muscarínico i Nicotínico Fig. 79 Neurotransmissores no sistema nervoso periférico. São necessários apenas dois neurotransmissores para mediar a neurotransmissão do sistema nervoso periférico. A acetilcolina é liberada por neurônios pré-ganglionares simpáticos e parassimpáticos, neurônios pós-ganglionares parassimpáticos, neurônios motores somáticos e neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas. Todos os outros neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam norepineffina. A acetilcolina estimula os receptores nicotínicos de acetilcolina nos neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos e na junção neuromuscular. A acetilcolina estimula os receptores muscarínicos de acetilcolina nas glândulas sudoríparas e tecidos inervados por neurônios pós-ganglionares parassimpáticos. A norepineftina estimula os receptores a e p-adrenérgicos nos tecidos (à exceção das glândulas sudoríparas) inervados por neurônios pós- ganglionares simpáticos. 92 | capítulo sete QUADRO 72 Neurotransmissores de Pequenas Moléculas no Sistema Nervoso Central GABA GABA, Ionotrópico | cAMP GABA, Metabotrópico f Condutância do CI- 1 Condutância do Kº, CI- Glicina Subunidades a, B Ionotrópico 1 Condutância do CI- Glutamato, Aspartato AMPA Ionotrópico 1 Condutância do Na”, K“ Cainato Ionotrópico 1 Condutância do Na”, K“ NMDA Ionotrópico 1 Condutância do Na”, K', Ca” mGlu (1-7) Metabotrópico | cAMP fIP/DAG/Ca? Dopamina DI, DS Metabotrópico f cAMP D2, D3, D4 Metabotrópico | cAMP; 1 K', | condutância do Ca? Norepinefrina a, Metabotrópico IP/DAG/Ca? a Metabotrópico | CAMP; 1K*, | condutância do Ca? Br By Bs Metabotrópico fcAMP Serotonina sHT, Metabotrópico | cAMP; 1 condutância do K“ sHT, Metabotrópico IP/DAG/Ca? s-HT, Ionotrópico 1 Condutância do Na”, K“ SHT Metabotrópico f cAMP Histamina H, Metabotrópico IP/DAG/Ca? H, Metabotrópico f cAMP H, Desconhecido Desconhecido Acetilcolina Nicotínico Ionotrópico 1 Condutância do Na”, K', Ca” Muscarínico Metabotrópico HP/DAGICa? | cAMP; 1 condutância do K* Adenosina P, Metabotrópico | CAMP; | Ca”, 4 condutância do K* Pw Ionotrópico 1 Condutância do Ca”, K”, Na* Py Metabotrópico fIP/DAG/Ca? Os neurotransmissores podem ser organizados em várias categorias, incluindo aminoácidos, aminas biogênicas, acetilcolina, adenosina e óxido nítrico. Cada nenrotransmissor pode ligar-se a um ou mais receptores. À exceção do receptor de NO, que é intracelular (não mostrado), todos os outros receptores de moléculas pequenas localizam-se na superfície celular. Esses receptores de superfície celular podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos. O mecanismo de ação de cada receptor está indicado. Além dos neurotransmissores de pequenas moléculas, foram identificados mais de 50 peptídios neuroativos. Os receptores AMPA, cainato e NMDA foram designados com base nos agonistas que os ativam seletivamente. AMPA, ácido a-amino 3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico; NMDA, N-metil-D-aspartato; cAME, 3',5'-mono fosfato de adenosina cíclico; DAG, diacilglicerol; IP,, inositol-1,4, o aspartato, o GABA ca glicina. Os neurotransmissores de aminas bio gênicas, que derivam de aminoácidos descarboxi- lados, incluem a norepinefrina, a dopamina, a epinefrina, a serotonina e a histamina. A acetilcolina, que não é um aminoácido nem uma amina biogênica, é utilizada como neuro- transmissor tanto no SNC quanto no sistema nervoso periférico. As purinas adenosina e trifosfato de adenosina (ATP) também são utilizadas na neurotransmissão central, embora suas fun- ções não tenham sido estudadas com tanto detalhe quanto as de outros neurotransmissores. Recentemente, foi constatado que o gás lipossolúvel óxido nítrico (NO), que possui muitos efeitos nos tecidos periféricos, atua como neurotransmissor passível de difusão no SNC. Neurotransmissores de Aminoácidos Os aminoácidos nenrotransmissores constituem os nenrotrans- missores excitatórios e inibitórios primários do SNC. São utilizados dois tipos de aminoácidos neurotransmissores: os aminoácidos ácidos, o glutamato e o aspartato, que são pri- mariamente excitatórios, e os aminoácidos neutros, o GABA ea glicina, que são primariamente inibitórios. O glutamato, o aspartato e a glicina são alfa-aminoácidos, que também cons- -trifosfato. tituem as unidades de construção na síntese de proteínas. O glutamato é o principal nenrotransmissor excitatório, que atua sobre receptores tanto ionotrópicos (canais iônicos regulados por ligantes) quanto metabotrópicos (acoplados à proteína G) (ver Cap. 11). A excitação excessiva de certos receptores de glutamato constitui um dos mecanismos pelos quais a lesão isquêmica provoca morte neuronal. Por esse motivo, os recep- tores de glutamato representam um importante alvo para pes- quisa farmacêntica. Entretanto, até o momento, dispõe-se de poncos agentes terapênticos de uso clínico que se ligam sele- tivamente a receptores de glutamato. O GABA, que também é discutido no Cap. 11, constitui o principal nenrotransmissor inibitório no SNC. Várias classes de agentes terapêuticos, mais notavelmente os barbitúricos e os benzodiazepínicos, ligam-se a receptores de GABA e, através de mecanismos alostéricos, potencializam o efeito do GABA endógeno. Aminas Biogênicas As aminas biogênicas (juntamente com a acetilcolina) são uti- lizadas pelos sistemas neuronais difusos para modular funções complexas do sistema nervoso central, como estado de alerta e consciência. No sistema nervoso periférico, a norepinefrina Aminoácidos Neurotransmissores o o HN,, HoN,,, 'm OH ” OH Ho. 0 Ho” So Ácido aspártico Ácido glutâmico o H A NANA Í OH né OH Glicina Ácido y-aminobutírico (GABA) Aminas Biogênicas Neurotransmissoras 0H Ho. NHz HO q XI . HO Ho Dopamina Epinefrina 0H Ho. NH, Ho Norepinefrina mn NHp N NH, é y HN OH Histamina Serotonina Outros Neurotransmissores NAN NZ N NX Nº mn AN o Acetilcolina o N, OH HO OH No Adenosina Óxido nítrico Z.O Estruturas dos neurotransmissores de pequenas moléculas. Os principais neurotransmissores de pequenas moléculas podem ser divididos em duas amplas categorias. Os aminoácidos constituem os. principais neurotransmissores excitatórios (glutamato e aspartato) e inibitórios (glicina e ácido y-aminobutírico) no SNC. Seus grupos amino e ácido carboxílico são mostrados em azul, As aminas biogênicas são os principais neurotransmissores moduladores do SNC. A amina é mostrada em azul. A dopamina, a norepinefrina e a epinefrina compartilham um grupo catecol comum; a histamina possui um grupo imidazol; e a serotonina, um grupo indol. A acetilcolina (um neurotransmissor nos sistemas moduladores difusos do SNC), a adenosina e o óxido nítrico (NO) não se enquadram em nenhuma categoria estrutural. A ordem de ligação é 2,5 para a ligação nitrogênio-oxigênio no NO, de força intermediária entre uma ligação dupla e ligação tripla. Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso | 93 é liberada por neurônios pós-ganglionares simpáticos, produ- zindo a resposta simpática. A medula supra-renal é um tecido nenroendócrino que libera a amina bio gênica epinefrina na cir- culação, em resposta ao estresse. Todas as aminas biogênicas são sintetizadas a partir de precursores de aminoácidos. Com base nesses precursores, as aminas bio gênicas podem ser divididas em três categorias. As catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) são derivadas da tirosina. A indolamina serotonina é sintetizada a partir do triptofano. A histamina é formada a partir da his- tidina. Essas três categorias são descritas de modo sucinto, adiante. Todas as catecolaminas derivam da tirosina, numa série de reações bioquímicas (Fig. 7.11). Em primeiro lugar, a tirosi- na é oxidada a L-diidroxifenilalanina (L-DOPA). A seguir, a L-DOPA é descarboxilada a dopamina. No caso da Sra. P, a L-DOPA (levodopa) é um dos componentes da medicação utilizada para compensar a perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. (A dopamina não constitui um agente tera- pêutico efetivo na doença de Parkinson, visto que não atravessa a barreira hematoencefálica; ver adiante. ) Os receptores dopa- minérgicos centrais têm sido o alvo de uma ampla variedade de agentes terapêuticos. Por exemplo, tanto os precursores da dopamina quanto os agonistas diretos do receptor de dopami- na são utilizados no tratamento da doença de Parkinson, con- forme disentido no Cap. 12. Os antagonistas dos receptores de dopamina têm sido utilizados com sucesso no tratamento dos sintomas psicóticos da esquizofrenia; esse assunto também é discutido no Cap. 12. Certas drogas de abuso, como a cocaína eas anfetaminas, podem ativar vias de recompensa do cérebro, que dependem da neurotransmissão dopaminérgica, conforme discutido no Cap. 17. A dopamina é sintetizada a partir da tirosina e da L-DOPA no citoplasma; a seguir, é transportada em vesículas sinápticas. Nos neurônios dopaminérgicos, a dopamina contida nas vesícu - las sinápticas é liberada como neurotransmissor. Nos neurônios adrenérgicos e noradrenérgicos, a dopamina é convertida em norepinefrina no interior das vesículas sinápticas pela enzima dopamina-f-hidroxilase. Em um pequeno número de neurô- nios e na medula supra-renal, a norepinefrina é então trans- portada de volta ao citoplasma, onde é metilada a epinefrina. O Cap. 9 trata da farmacologia dos fármacos cujos alvos con- sistem nos receptores adrenérgicos periféricos, incluindo tan- to agonistas, como broncodilatadores e vasopressores, quanto antagonistas, como agentes anti-hipertensivos. Várias classes de agentes terapênticos atuam sobre os receptores adrenérgi- cos centrais. A clonidina é um agonista parcial que atua sobre receptores aypré-sinápticos. Alguns antidepressivos aumen- tam a concentração sináptica de norepinefrina através de blo- queio de sua recaptação (antidepressivos tricíclicos [ATC]), enquanto outros aumentam o reservatório intracelular de nore- pinefrina disponível para liberação sináptica através da inibi- ção de sua degradação química (inibidores da monoamina oxidase [IMAO). A 5-hidroxitriptamina (5-HT, também conhecida como serotonina) é formada a partir do aminoácido triptofano por oxidação enzimática na posição 5, seguida de descarboxilação enzimática. Essa segjiência de reações assemelha-se aquela uti- lizada na síntese de dopamina, embora as enzimas envolvidas nas reações sejam diferentes (Fig. 7.12). A neurotransmissão serotoninérgica serve de alvo para diversas classes de fármacos. Os antidepressivos tricíclicos, que bloqueiam a recaptação de norepinefrina, também bloqueiam a recaptação de serotonina. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), que atuam de modo mais seletivo sobre os transportadores de 96 | capítulo sete A base estrutural da barreira hematoencefálica resulta na estrutura singular da microcirculação cerebral. Na maioria dos tecidos, existem pequenas lacunas, denominadas fenestrações, entre as células endoteliais que revestem a microvasculatu- ra. Essas lacunas permitem a difusão de moléculas de água e pequenas moléculas através do revestimento sem qualquer resistência, enquanto impedem a filtração de grandes molécu- las e células. No SNC, as células endoteliais formam junções firmes, que impedem a difusão de pequenas moléculas através da parede vascular. Além disso, ao contrário das células endo- teliais periféricas, as células endoteliais do SNC geralmente não apresentam vesículas pinocitóticas para transporte do líquido da luz do vaso sangiiíneo para o espaço extracelular. Além disso, os vasos sangiiíncos no SNC são recobertos por processos celu- lares derivados da astróglia. Esses processos desempenham um importante papel no transporte seletivo de certos nutrientes do sangue para os neurônios centrais. Na ausência de um mecanismo de transporte seletivo, a bar- eira hematoencefálica geralmente exclui as substâncias hidros- solúveis. Em contrapartida, as substâncias lipofílicas, incluindo gases lipossolíveis importantes, como o oxigênio e o dióxido de carbono, geralmente podem difundir-se através das membra- nas endoteliais. O coeficiente de partição óleo-á gua fornece um bom indicador da facilidade com que uma pequena molécula pode penetrar no SNC. As substâncias lipofílicas com altos coe- ficientes de partição óleo-água geralmente podem difundir-se através da barreira hematoencefálica, enquanto as substâncias hidrofílicas com baixos coeficientes de partição óleo-á gua são tipicamente excluídas (Fig. 7.14). Muitos nutrientes hidrofílicos importantes, como a glicose e vários dos aminoácidos, não seriam capazes de atravessar a barreira hematoencefálica sem a existência de transportado- res específicos. Por exemplo, a glicose é transportada através da barreira por um transportador de hexose, que permite ao nutriente deslocar-se ao longo de sen gradiente de concentra- ção, em um processo denominado difusão facilitada. Os ami- too Nicotina » o a jazepam 5 L õ 8 o e E Glicose g ES BLDOPA g 010 o 2 Fenobarbital O Fenitoina 9 Ss Dopamina E É õ Metotrexato Ss . Manitol Morfina ê a 3" Fenicina 0,01 Cedo 0,01 001 01 10 10º 100 Coeficiente de partição óleo-água Fig. 7.14 Capacidade relativa de compostos do sangue de penetrar no cérebro. Em geral, existe uma correlação entre o coeficiente de partição óleo-água de um composto e a sua capacidade de penetrar no cérebro a partir da circulação sistêmica. Transportadores específicos facilitam a entrada de certos compostos (quadrados) no cérebro, como a glicose (transportador de glicose) e a L-DOPA (transportador de 1-minoácidos neutros grandes). Os transportadores também bombeiam certos compostos para fora do SNC (losangos), como o fenobarbital e a fenitoína. A barreira hematoencefálica metabólica, que consiste em várias das enzimas envolvidas no metabolismo de drogas, também limita a concentração de certas drogas no SNC. noácidos são transportados por três transportadores diferentes: um tipo de transportador para grandes aminoácidos neutros, como a valina ea fenilalanina; um transportador para aminoáci- dos nentros menores e aminoácidos polares, como a glicina e o glutamato, respectivamente; e um terceiro para a alanina, serina e cisteína. AL-DOPA é transportada pelo transportador dos ami- noácidos neutros grandes, porém a própria dopamina é excluída pela barreira hematoencefálica. Por esse motivo, administra-se L-DOPA em lugar de dopamina em pacientes com doença de Parkinson. Entretanto, após refeição com alto teor de proteína, o transportador pode ser sobrepujado, e, em conseqiiência, o transporte de L-DOPA pode tornar-se ineficaz. Isso explica a queixa da Sra. P de que o seu medicamento tornou-se menos efetivo quando começou a seguir uma dieta rica em proteínas. A barreira hematoencefálica também contém diversos canais iônicos, que asseguram a manutenção das concentrações de íons no cérebro em níveis homeostáticos. Assim como determinados nutrientes hidro fílicos vitais têm acesso ao tecido cerebralatravés de transportadores específicos, muitos compostos lipofílicos potencialmente tóxicos podem ser excluídos do cérebro por uma classe de proteínas, conhecidas como transportadores de resistência a múltiplos fármacos (MDR, mudtiple drug resistance). Esses transportadores bom- beiam compostos hidrofóbicos para fora do cérebro, de volta à luz dos vasos sangiiíneos. (Observe que são encontrados trans- portadores de MDR em muitos tipos de células, onde desem- penham um importante papel em processos como resistência das células tumorais a agentes quimioterápicos.) Uma barreira hematoencefálica metabólica contribui com uma camada de proteção contra compostos tóxicos; essa barreira é mantida por enzimas que metabolizam compostos transportados nas célu- las endoteliais do SNC. Uma dessas enzimas, a L-aminoácido aromático descarboxilase (algumas vezes denominada DOPA descarboxilase), metaboliza a L-DOPA periférica a dopami- na, que é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica. Por esse motivo, o medicamento da Sra. P inclui um segun- do componente, a carbidopa, que é um inibidor da DOPA descasboxilase. A carbidopa assegura que a L-DOPA não seja metabolizada perifericamente a dopamina antes de atravessar a barreira hematoencefálica. É importante assinalar que a própria carbidopa é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica, de modo que ela não interfere na conversão da L-DOPA em dopamina no SNC. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Este capítulo trata da organização anatômica dos sistemas ner- vosos periférico e central, da transmissão e processamento de sinais elétricos e químicos pelos neurônios, dos principais nen- rotransmissores utilizados por neurônios do SNC e da estrutura e função da barreira hematoencefálica. Embora ele introduza alguns fármacos específicos como exemplos, a discussão con- centra-se nos princípios gerais de anatomia e nenrotransmissão que são importantes para compreender a ação de todos os agen- tes farmacológicos que afetam o sistema nervoso. Os capítulos remanescentes desta seção irão discutir sistemas neurotransmis- sores e agentes específicos que atuam sobre o sistema nervoso periférico e sistema nervoso central. Assim, os Caps. 8 e 9 descrevem os sistemas colinérgicos e adrenérgicos periféricos, enquanto o Cap. 10 discute a produção de anestesia local pela inibição da transmissão elétrica através dos neurônios periféri- cos e espinais. O Cap. 11 descreve a neurotransmissão exci- tatória e inibitória central. Embora poucos agentes terapêuticos atualmente disponíveis utilizem a neurotransmissão glutamatér- gica, duas classes principais de fármacos, os benzodiazepínicos e os barbitúricos, afetam a neurotransmissão GABAérgica ao potencializar o efeito do GABA no receptor GABA,. O Cap. 12 discute os sistemas dopaminérgicos e descreve de modo mais detalhado o conceito — introduzido neste capítulo — de que alguns dos sintomas que caracterizam a doença de Parkinson podem ser aliviados por fármacos que aumentam a transmissão dopaminérgica. O Cap. 12 também explica como a inibição da transmissão dopaminérgica pode aliviar alguns dos sintomas da esquizofrenia, implicando que a dopamina pode desempenhar algum papel nessa doença. O Cap. 13 trata dos fármacos que modificam o afeto, isto é, as manifestações externas do humor. Esses agentes incluem os antidepressivos, que bloqueiam a recaptação ou que inibem o metabolismo das aminas bio gêni- cas, a norepinefrina e a serotonina, bem como o “estabilizador do humor”, o lítio, que se acredita afete uma via de transdução de sinais. O Cap. 14 explora a farmacologia da nenrotrans- Princípios de Fisiologia e Farmacologiado Sistema Nervoso | 97 missão elétrica anormal, incluindo a ação dos bloqueadores de canais, como a fenitoína, que bloqueiam a propagação de potenciais de ação, inibindo, portanto, muitos tipos de con- vulsões. O Cap. 15 descreve a farmacologia dos anestésicos gerais, cujo mecanismo de ação continua sendo uma área de investigação ativa. O Cap. 16 discute a farmacologia da anal- gesia, incluindo agonistas dos receptores opióides e analgésicos não-opióides. Para concluir, o Cap. 17 trata dos mecanismos de dependência e abuso de drogas, as principais drogas de uso abusivo e os tratamentos para a adicção. E Leitura Sugerida Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM, eds. Principles ofneural scien- ce. Sth ed. New York: McGraw-Hill; 2006. (Livro que contém informações detalhadas sobre neuroanatomia e neurofisiologia humanas.)